rémi rabasa-lhoret u449 et crnh lyon rôle du tissu adipeux dans le contrôle du métabolisme...

Rémi Rabasa-Lhoret U449 et CRNH Lyon

Rôle du Tissu adipeux dans le Rôle du Tissu adipeux dans le contrôle du métabolisme contrôle du métabolisme

énergétique et de l’action de énergétique et de l’action de l’insulinel’insuline

Rôles de la leptine, Rôles de la leptine, de l’adiponectine de l’adiponectine

et de la protéine ASPet de la protéine ASP


LE TISSU ADIPEUX LE TISSU ADIPEUX N’EST PAS UN SIMPLE N’EST PAS UN SIMPLE

SITE DE STOCKAGE DES SITE DE STOCKAGE DES TRIGLYCÉRIDESTRIGLYCÉRIDES


AdipocyteAdipocyte

Contrôle l’homéostasie de la dépense énergétiqueContrôle l’homéostasie de la dépense énergétiqueContrôle de l’action de l’insulineContrôle de l’action de l’insuline

• Leptine • TNF• IL-6• Adiponectine (ou ACP30 ou AdipoQ)• PAI-1• Angiotensine 2• Acylation stimulating protein (ASP)• Résistine• , …

Havel PJ Curr Op Lip 2001; 13 51-59


Des substances produites par le TA sont indispensables pour la Des substances produites par le TA sont indispensables pour la régulation:régulation:- Du poids- Du poids- De l’homéostasie glucidique- De l’homéostasie glucidique

Lipoatrophie---> Insulinorésistance

sévère

• Transplantation de TA • Traitement par la leptine

--->Réduction importante de l’insulinorésistance

Déficit en leptine (ob/ob)• Obésité• Diabète

Traitement substitutif• Perte de poids Glycémie Dépense énergétique

Rosenbaum M, N Engl J Med. 1999;341(12):913-5.

Mantzoros CS, JClin Endocrinol Metab. 2000;85(11):4000-2.


1994 : découverte de la Leptine Une 1994 : découverte de la Leptine Une révolutionrévolution

• L ’obésité de la souris ob/ob est due à une mutation du gène de la Leptine qui conduit à l ’absence de Leptine

• La Leptine est produite par le tissu adipeux et agit par son récepteur hypothalamique sur la satiété notamment sur le neuropeptide Y. Elle agit aussi

– Au niveau central en dépense énergétique sensibilité à l’insuline

– Et au niveau périphérique en particulier sur l’action de l’insuline

• Le traitement des souris ob/ob par la leptine permet une correction spectaculaire des anomalies


AGRP(Agouti Related Peptide)

HYPOTHALAMUS

Leptine

RécepteurObR

POMCProconvertases (Pc1)

MSH ACTH, …

MC4R

Prise alimentairePrise alimentaire

MC4R

Prise alimentairePrise alimentaire

++ --

NP-Y


Leptine et obésité chez l’hommeLeptine et obésité chez l’homme

• Chez l’homme le déficit en Leptine est exceptionnelChez l’homme le déficit en Leptine est exceptionnel– 2 familles porteuses de la mutation de la leptine, 1 sujet 2 familles porteuses de la mutation de la leptine, 1 sujet

traitétraité

– 1 famille porteuse d ’une mutation du récepteur de la leptine1 famille porteuse d ’une mutation du récepteur de la leptine

• Dans la plupart des obésités humaines la Leptine est Dans la plupart des obésités humaines la Leptine est augmentée : possible résistance à l’action de la Leptineaugmentée : possible résistance à l’action de la Leptine

• Les essais thérapeutiques avec la Leptine sont décevants. Les essais thérapeutiques avec la Leptine sont décevants. – Perte de poids modeste ou absente Perte de poids modeste ou absente

(Heymsfilds JAMA 1999, Hukshorn JCEM 2000)(Heymsfilds JAMA 1999, Hukshorn JCEM 2000)

– Elle permet une petite diminution de l’appétit Elle permet une petite diminution de l’appétit

(Westerterp-Plantega Am J Clin Nut 2001).(Westerterp-Plantega Am J Clin Nut 2001).


Leptine chez l’hommeLeptine chez l’homme

• Le niveau de la Leptine reflète l’importance de la masse Le niveau de la Leptine reflète l’importance de la masse

grassegrasse

• Le niveau est corrélé aux mesures anthropométriques Le niveau est corrélé aux mesures anthropométriques

simples : IMC, plis cutanés , rapport taille/hanches.simples : IMC, plis cutanés , rapport taille/hanches.

• Il existe des différences entre les sexes et les ethniesIl existe des différences entre les sexes et les ethnies

– Les femmes ont un taux environ 3 fois supérieur aux Les femmes ont un taux environ 3 fois supérieur aux

hommes. Cet excès n’est que partiellement expliqué par la hommes. Cet excès n’est que partiellement expliqué par la

différence de masse grasse.différence de masse grasse.

– Les africains ont des taux supérieurs à ceux des CaucasiensLes africains ont des taux supérieurs à ceux des Caucasiens

Ruhl E, Am J Clin Nut 2001;74:295Ruhl E, Am J Clin Nut 2001;74:295


Régulation des taux de leptineRégulation des taux de leptine

• Il existe une régulation « aiguë » du taux Il existe une régulation « aiguë » du taux plasmatique avec un rôle clef de l’insuline plasmatique avec un rôle clef de l’insuline via son effet sur le métabolisme du glucose.via son effet sur le métabolisme du glucose.– Cycle quotidien avec un pic en début de nuitCycle quotidien avec un pic en début de nuit

– Jeune --> Jeune --> [leptine] --> [leptine] --> sensation de faim sensation de faim

– Un repas riche en glucides provoque une sécrétion Un repas riche en glucides provoque une sécrétion plus importante de leptine qu’un repas riche en plus importante de leptine qu’un repas riche en lipideslipides

• Un déficit en leptine semble avoir plus de Un déficit en leptine semble avoir plus de conséquences physiologiques qu’un excès.conséquences physiologiques qu’un excès.



• Produite par les adipocytes• Mécanisme d’action paracrine/autocrine• Stimule la synthèse des triglycérides dans les

adipocytes– Augmente l’utilisation du glucose– Active le DGAT (diacylglycérol acyltransférase qui catalyse

l’étape finale de la synthèse des Tg )– Inhibe l’HSL (Hormone sensitive Lipase qui contrôle

l’hydrolyse des Tg en diacylglycérol et acides gras libres)• Rôle dans

– le métabolisme post-prandial des lipides– Le contrôle de l’homéostasie énergétique et l’action de

l’insuline

Protéine ASP Protéine ASP (Acylation Stimulating Protein)(Acylation Stimulating Protein)



Facteur B

Facteur C3Facteur D ou Adipsine

C3a-des-Arg= ASP

Triglycérides

Acides Gras

Glucose

++

++

Synthèse et principales actions Synthèse et principales actions de la protéine ASPde la protéine ASP

Favorise le stockage Favorise le stockage de l’énergie sousde l’énergie sousForme de lipidesForme de lipides

--


Souris ASP/C3 KO

• Hyperphagiques

• Faible masse grasse

• Résistantes à la prise de

poids induite par un régime

riche en gras

• Augmentation de la

dépense énergétique

• Augmentation de la

tolérance au glucose

Chez l’homme

• Corrélation inverse entre taux

plasmatiques d’ASP et

sensibilité à l’insuline

• Taux élevés chez l’obèse

• Augmentation post-prandiale

Protéine ASP : Protéine ASP : Obésité et action de l’insulineObésité et action de l’insuline



• Produite par les adipocytes

• Poids moléculaire élevé

• Parenté structurale TNF et collagène

• Expression réduite dans l’obésité

• Possible lien entre – L’obésité

– Le diabète de type 2

– Les maladies cardiovasculaires

• Mode d’action exact = ?– Action périphérique certaine

– Action centrale possible

Adiponectine/ACRP30/AdipoQAdiponectine/ACRP30/AdipoQ


• Souris insulinorésistantes– Expression réduite– Injection exogène d’adiponectine

• Réduit l’insulinorésistance via une réduction du contenu en Tg du muscle et du foie associé a une augmentation de l’expression de gènes impliqués dans l’oxydation des acides gras et la dépense énergétique

• Souris lipoatrophiques– Injection exogène d’adiponectine ou de leptine

• Insulinorésistance réduite partiellement

– Injection exogène d’adiponectine et de leptine• Insulinorésistance corrigée

AdiponectineAdiponectine

Yamauchi T, Nat Med. 2001;7(8):941-6.


• Souris hyperglycémiques (ob/ob, NOD)– Injection exogène d’adiponectine

• Réduit la glycémie• Augmente la capacité de l’insuline à supprimer la production

hépatique de glucose

• Singes rhésus obèses (modèle de diabète de type 2)– La réduction des taux d’adiponectine coïncide avec la

survenue de l’insulinorésistance ainsi que du diabète de type 2


Hotta K, Diabetes. 2001;50:1126-1133.Berg AH, Nature Med. 2001;7:947-953.


• Chez l’homme– Taux circulants et expression dans le TA

réduite chez les patients diabétiques de type 2

– Corrélation négative entre les taux circulants et l’insulinémie à jeun

– Corrélation positive avec la sensibilité à l’insuline

– Relation avec la sensibilité à l’insuline indépendante de l’adiposité


Weyer C, J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:1930-1935.


Actions de la leptine, l’ASP et Actions de la leptine, l’ASP et l’adiponectinel’adiponectine

Adipocyte

LEPTINELEPTINE• SNC SNC

Prise alimentairePrise alimentaire Dépense énergétiqueDépense énergétique sensibilité à l’insulinesensibilité à l’insuline

• SystémiqueSystémique•Multiples actionsMultiples actions

ADIPONECTINEADIPONECTINE• SNC ?SNC ?• SystémiqueSystémique

sensibilité à l’insulinesensibilité à l’insuline•Foie : Foie : la production hépatique de glucose la production hépatique de glucose•Muscle : Muscle : l’oxydation des lipides l’oxydation des lipides

ASPASP• Tissu adipeux (paracrine)Tissu adipeux (paracrine)

utilisation du glucoseutilisation du glucose DGATDGAT HSLHSL Synthèse des TgSynthèse des Tg

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