RRL 2007 1

Pancréas, Métabolisme Pancréas, Métabolisme

intermédiaire et diabètesintermédiaire et diabètes

partie IIpartie II

Rémi Rabasa-Lhoret M.D, Ph.D

Professeur PTG, Directeur unité métabolique, Département de Nutrition

Chercheur, Centre de recherche du CHUM

Endocrinologue, CHUM

Cours MMD 2233 Cours MMD 2233

RRL 2007 2

LE DIABÈTE LE DIABÈTE DE TYPE 1DE TYPE 1

DiagnosticDiagnosticÉpidémiologieÉpidémiologieHistoire naturelleHistoire naturelle

RRL 2007 3

Clinique au diagnosticClinique au diagnostic

• Syndrome polyuropolydipsique (89%)

• Altération de l’état général (54%)

• Amaigrissement (45%)

• Douleurs abdominales (35%)

• Coma (12%)

• Cétose (87%), Acidocétose (50%)

RRL 2007 4

GlycémieGlycémie

FoieFoie

Récepteur Récepteur à l’insulineà l’insuline

PancréasPancréas

MuscleMuscle

Tissu Tissu adipeuxadipeux

Perte de l’insulinosécértionPerte de l’insulinosécértion

GLUTGLUT

Lipolyse :Acides gras

Corps cétoniquesCorps cétoniques

Catabolisme :- Glycogène- Protéines

Néoglucogénèse +++Néoglucogénèse +++

RRL 2007 5

Physiopathologie des symptômes du diabète non traitéPhysiopathologie des symptômes du diabète non traité

Insulinopénie Anabolisme Catabolisme

Hyperglycémie + Glycosurie

Polyuro-polydipsieInfection

Deshydratation

Glycogénolyse NéoglucogénèseLipolyseProtéolyse

PoidsCorps cétoniquesAcidose

Hyperventilation, tachcardie,hypotension, hypothermie, … Décès

RRL 2007 6

L’insulinothérapie - 1922L’insulinothérapie - 1922

Décembre 1922 Février 1923

RRL 2007 7

Diabète type 1 : IncidenceDiabète type 1 : Incidence

0

5

10

15

20

25

30

35

Japon France Angleterre Danemark U.S.A Suède Finlande

Nombre de cas / an / 100.000 habitants

RRL 2007 8

Diabète type 1 : Diabète type 1 : risque de survenuerisque de survenue

Population générale ≤ 0,4 %

HLA de susceptibilité ≤ 10 %

jumeaux monozygotiques >35 %

Enfant

- de père diabétique

- de mère diabétique

4 à 8 %

2 à 4 %

RRL 2007 9

Mécanismes Mécanismes physiopathologiquesphysiopathologiques

Terrain génétique de susceptibilité

Rupture de la tolérance immunitaireActivation de lymphocytes T autoréactifs / cellules

Auto Anticorps Cytotoxicité

Destruction des cellules Destruction des cellules

Facteur déclenchantEnvironnement ?

RRL 2007 10

Histoire naturelle du diabète Histoire naturelle du diabète de type 1de type 1

100 %

30 %

15 %

Prédisposition génétique

InsuliteSilencieuse

Altération de la tolérance au glucose

Diagnostic

Diabète clinique

Temps

Capital cellules

Début de la pathologie

RRL 2007 11

LE DIABÈTE LE DIABÈTE DE TYPE 2DE TYPE 2

DiagnosticDiagnosticÉpidémiologieÉpidémiologieHistoire naturelleHistoire naturelle

RRL 2007 12

Années

Glycémie normale

Sécretion insuline

Insulinorésistance

HbA1C , Glyc à jeun

Glyc Postprandiale

Diagnostic

Complications macrovasculaires

Complications microvasculaires

Pathophysiologie du diabète de type 2

DiabèteIntolérance

Rabasa-Lhoret R et al. Enc Med Chir 2003;506–516.

Sd Métabol.

Interaction gènes et environnement

RRL 2007 13

Critères diagnostiquesCritères diagnostiques

Équilibre

Glycémie mmol/l

A jeûn 2h Post-HGPO

Normal < 6.1 (5.7)< 6.1 (5.7) < 7< 7

IFG 6.1 à 6.996.1 à 6.99

IGT 7.8 à 10.997.8 à 10.99

Diabète ≥ ≥ 7.07.0 ≥ 11.011.0

IFG : Impaired Fasting Glucose = anomalie de la tolérance au glucose à jeunIGT : Impaired Glucose Tolerance = intolérance au glucoseHGPO : Hyperglycémie provoquée par voie orale

RRL 2007 14

GlycémieGlycémie

FoieFoie

Récepteur Récepteur à l’insulineà l’insuline

PancréasPancréas

MuscleMuscle

Tissu Tissu adipeuxadipeux

GLUTGLUT

Lipolyse :Acides gras

RÉSISTANCE RÉSISTANCE À L’INSULINEÀ L’INSULINE

ANOMALIES DE ANOMALIES DE L’INSULINOSÉCRÉTIONL’INSULINOSÉCRÉTION

Néoglucogénèse +Néoglucogénèse +

RRL 2007 15

Diabète de type 2 : Facteurs de Diabète de type 2 : Facteurs de risquerisque

• Génétique : « antécédents familiaux »• Glycémie • Âge• Obésité*Obésité*• Sédentarité*Sédentarité*• Diététique*Diététique*• Diabète Gestationnel• Petit poids de naissance• Groupe ethnique

* modifiables

RRL 2007 16

Prévalence de l’obésité et du diabète diagnostiqué chez les adultes 1991-2001

JAMA 2003;289:76-79

OBÉSITÉ

DIABÈTE

RRL 2007 17

0

10

20

30

40

50

0 20-44 44-45 55-64 65-74

Kenny SJ, Diabetes in America 1995

Prévalence aux U.S.APrévalence aux U.S.A%

Âge

DiabèteDiabète

Diabète non Diabète non diagnostiquédiagnostiqué

IGTIGT

RRL 2007 18

Screen every 3 years starting at age 40Earlier and more frequently with risk factors

Fasting blood glucose

IFG and/or IGT

Strategies to prevent diabetes andmodify CVD risk factors.

Monitor for progression to diabetes.

FPG < 5.7

Re-screen as clinicallyindicated

FPG 5.7–6.9 (+ risk factors)*

2hrPG in a 75-g OGTT

Normal < 7.8

FPG ≥ 7.0

Diabetes > 11.1

Treatment

Comment dépister

CDA Clinical Practice Guidelines Expert Committee. Can J Diabetes 2003;27(Suppl 2):S1-S152.* Individuals with a FPG of 6.1-6.9 mmol/L have IGT.

RRL 2007 19

Progression from Prediabetes to Type 2 Diabetes

Control Population: Lifestyle Advice

1. DPP Research Group. N Engl J Med 2002;346:393-403. 2. Lindström J, et al. J Am Soc Nephrol 2003;14:S108-S113. 3. The DREAM Trial Investigators. Lancet 2006;368:1096-105.

29% patientsIGT → T2DM

At 3 years

DREAM Trial3

25% patientsIGT and/or IFG → T2DM

43% patientsIGT → T2DM

Finnish DPS2

At 6 years At 3 years

DPP: Diabetes Prevention Program; DPS: Diabetes Prevention StudyDREAM: Diabetes Reduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication

DPP1

RRL 2007 20

Intervention Studies for Diabetes Prevention: Risk Reduction and Number Needed To Treat

StudyStudy Intervention RRR (%) NNT for 3y

Da Qing1

(n = 577)DietDietPhysical exercisePhysical exerciseDiet and exerciseDiet and exercise

313146464242

8 8 8 8 1010

Finnish DPS2 (n = 522)

Diet and exerciseDiet and exercise 5858 1010

DPP3

(n = 3,234)Lifestyle interventionLifestyle interventionMetforminMetforminTroglitazoneTroglitazone

585831317575

7 14 7 14 5 5

TRIPOD4 (n = 236)

TroglitazoneTroglitazone 5555 55

STOP-NIDDM5 (n = 1,429)

AcarboseAcarbose 2525 1111

DREAM6,7 (n = 5,269)

RosiglitazoneRosiglitazoneRamiprilRamipril

62629 (NS)9 (NS)

77NSNS

1. Pan XR, et al. Diabetes Care 1997;20:537-44. 2. Tuomilehto J, et al. N Engl J Med 2001;344:1340-50. 3. Knowler WC, et al. N Engl J Med 2002;346:393-403. 4. Buchanan TA, et al. Diabetes 2002;51:2796-803. 5. Chiasson JL, et al. Lancet 2002;359:2072-7; 6. The DREAM Trial Investigators. Lancet 2006;368:1096-105. 7. The DREAM Trial Investigators. N Engl J Med 2006;355.

TRIPOD: Troglitazone in Prevention of Diabetes; STOP-NIDDM: Study to Prevent Non-insulin Dependent Diabetes Mellitus; RRR: relative risk reduction; NNT: number needed to treat

RRL 2007 21

DPP: Benefit of Diet + Exercise or Metformin on Diabetes Prevention in At-risk Patients

Diabetes Prevention Program (DPP) Research Group. N Engl J Med 2002;346:393-403.

Years

N = 3234 with IFG and IGT, without diabetes

0

0

10

20

30

40

1.0 2.0 3.0 4.0

Placebo

Metformin

Lifestyle

Cumulativeincidence of

diabetes(%)

31%

58%

P*

<0.001

<0.001

*vs placeboIFG = impaired fasting glucose

RRL 2007 22

Finnish DPSIncidence of Diabetes During Follow-up, According to the Success Score

Tuomilehto J, et al. N Engl J Med 2001;344:1343-50.

Control group

Intervention group

50

40

30

20

10

00 1 2 3 4 5

Inc

ide

nc

e o

f D

iab

ete

s (

%)

Success Score

Intervention groupControl group

5/1315/48

10/6625/107

9/6914/48

2/382/15

0/250/11

0/240/4

No. with Diabetes/Total No.