Cas cliniquesManifestations extra-hépatiques du VHC

Christine Silvain(Poitiers)

Manifestations extrahépatiques liées au VHC

ChristineSilvain

Conflitsd’intérêt:orateurpourAbbvie,BMS,Gilead,Janssen

Observation clinique:Homme ,43ans,vuenconsultationen2007pourunehépatitechroniqueviraleC:diagnosticen1994puispertedesuivi,contaminationàl’âgede25ans(UDIV)pasATCDpersonnel;neboitpasd’alcool,consommationtabagiqueà10paquets-anantécédentsfamiliaux:HTAavecinfarctusdumyocardechezsonpère.En1994,audiagnosticdel’hépatiteC,pasdesigneclinique;biologie,:NFSnormale,TP100%,augmentationisoléeALAT1,5N.SérologieVIHnégative ;AgHBs négatif,ac anti-HBc positif;sérologieVHCpositive,PCRARNVHCpositive:6,1log,G1a.Biopsiehépatique(Figure):pasdefibrosesignificative;traitementparinterféronalpha3millionsd’unités3foisparsemainependant6moissansRVSpuisperdudevu.En2004,débutsubstitutionparSubutex©(6mg/j)(1à2injectionsintra-veineuses/j)En2007,asthénie,fourmillementsépisodiquesdanslespieds,douleursarticulairesfluctuantesplutôtmécaniques.BMI:(74kg;1,71m),TT:90cm.TA:120/85mmHgExamenclinique:minimesoedèmes desmembresinférieurs,lésionspurpuriques etulcérationscutanéesauniveaudespointsd’injectionsdesbraset nondesjambes.Biopsiecutanéeétaiteffectuée(Figure).Absencehépatomégalie,splénomégalie,circulationcollatéraleoud’angiomestellaires.Examencardio-pulmonairenormalBiologie:137 000plaquettes,TP95%,ALAT1,5N,GGT2N,bilirubinetotalenormale,créatininémie121mmol/l,bandeletteurinaire:2+protéine.

Biopsiehépatique(1994)

PASx100 HESx200

Observation clinique:Homme ,43ans,vuenconsultationen2007pourunehépatitechroniqueviraleC:diagnosticen1994puispertedesuivi,contaminationàl’âgede25ans(UDIV)pasATCDpersonnel;neboitpasd’alcool,consommationtabagiqueà10paquets-anantécédentsfamiliaux:HTAavecinfarctusdumyocardechezsonpère.En1994,audiagnosticdel’hépatiteC,pasdesigneclinique;biologie,:NFSnormale,TP100%,augmentationisoléeALAT1,5N.SérologieVIHnégative ;AgHBs négatif,ac anti-HBc positif;sérologieVHCpositive,PCRARNVHCpositive:6,1log,G1a.Biopsiehépatique(Figure):pasdefibrosesignificative;traitementparinterféronalpha3millionsd’unités3foisparsemainependant6moissansRVSpuisperdudevu.En2004,débutsubstitutionparSubutex©(6mg/j)(1à2injectionsintra-veineuses/j)En2007,asthénie,fourmillementsépisodiquesdanslespieds,douleursarticulairesfluctuantesplutôtmécaniques.BMI:(74kg;1,71m),TT:90cm.TA:120/85mmHgExamenclinique:minimesoedèmes desmembresinférieurs,lésionspurpuriques etulcérationscutanéesauniveaudespointsd’injectionsdesbraset nondesjambes.Biopsiecutanéeétaiteffectuée(Figure).Absencehépatomégalie,splénomégalie,circulationcollatéraleoud’angiomestellaires.Examencardio-pulmonairenormalBiologie:137 000plaquettes,TP95%,ALAT1,5N,GGT2N,bilirubinetotalenormale,créatininémie121mmol/l, bandeletteurinaire:2+protéine.

Biopsiecutanée(2007)Vasculariteleucocytoclasique

A

B

B-HESx400A- HESx100

Observation clinique:Homme ,43ans,vuenconsultationen2007pourunehépatitechroniqueviraleC:diagnosticen1994puispertedesuivi,contaminationàl’âgede25ans(UDIV)pasATCDpersonnel;neboitpasd’alcool,consommationtabagiqueà10paquets-anantécédentsfamiliaux:HTAavecinfarctusdumyocardechezsonpère.En1994,audiagnosticdel’hépatiteC,pasdesigneclinique;biologie,:NFSnormale,TP100%,augmentationisoléeALAT1,5N.SérologieVIHnégative ;AgHBs négatif,ac anti-HBc positif;sérologieVHCpositive,PCRARNVHCpositive:6,1log,G1a.Biopsiehépatique(Figure):pasdefibrosesignificative;traitementparinterféronalpha3millionsd’unités3foisparsemainependant6moissansRVSpuisperdudevu.En2004,débutsubstitutionparSubutex©(6mg/j)(1à2injectionsintra-veineuses/j)En2007,asthénie,fourmillementsépisodiquesdanslespieds,douleursarticulairesfluctuantesplutôtmécaniques.BMI:25(74kg;1,71m),TT:90cm.TA:120/85mmHgExamenclinique:minimesoedèmes desmembresinférieurs,lésionspurpuriques etulcérationscutanéesauniveaudespointsd’injectionsdesbraset nondesjambes.Biopsiecutanéeétaiteffectuée(Figure).Absencehépatomégalie,splénomégalie,circulationcollatéraleoud’angiomestellaires.Examencardio-pulmonairenormalBiologie:137 000plaquettes,TP95%,ALAT1,5N,GGT2N,bilirubinetotalenormale,créatininémie121mmol/l, bandeletteurinaire:2+protéine.

Question 1

Les atteintes cutanée et rénale associées à cette infection chronique virale C doivent faire évoquer chez ce patient :

•a- Une évolution cirrhogène de l’hépatite C•b- Un syndrome des anti-phospholipides•c- Une cryoglobulinémie mixte•d- Une glomérulonéphrite membrano-proliférative•e- Une toxicité du Subutex®

Question 1

•Réponse:•c- Une cryoglobulinémie mixte•d- Une glomérulonéphrite membrano-proliférative

Question 2

Concernant la fréquence de la cryoglobulinémie mixte au cours de l’infection virale C, quelle(s) est (sont) la (les) réponse (s) juste(s)?

a- Moins de 5%b- 5 à 10%c- 30 à 50%d- 70%e- Elle augmente avec l’âge

Question 2

Réponse: c- 30 à 50%

Manifestations extrahépatiques: MEH

•Trois-quart des patients•Facteurs associés: durée infection VHC etfibrose sévère•La plus fréquente: asthénie•Deux grands types:

- liées à cryoglobulinémie mixte: CM- non liées à CM

VHC

Inflammation

CytokinesPro-inflammatoiresStressoxydantStéatose

NeurologieCognition

Lymphocyte BCryoglobuline

Cirrhose CarcinomeHépatocellulaire

AthéromeCoronaropathie

Néphropathie Insuffisance rénale

Suite de l’observation

Suspicion de CM

Examen des urines par une bandelette urinaire: 3 +de protéines sans hématurie.Protéïnurie des 24 heures: 3g

Albuminémie: 32g.

Question 3

Comment confirmez-vous le diagnostic de cryoglobulinémie?

a- Recherche d’une cryoglobuline dans le sérumb- Recherche d’une cryoglobuline dans les urinesc- Immunoélectrophorèse urinaired- Dosage pondéral des immoglobulines sériquese- Recherche des facteurs rhumatoïdes

Question 3

Réponse:

a- Recherche d’une cryoglobuline dans le sérum

Cryoglobulinémie mixte: CM• VHC: principale cause de CM avec prévalencede 30 à 50%•CM: immunoglobuline (Ig) précipitant in vitro sitempérature inférieure à 37°C• Surtout de type II: Ig G polyclonales et IgMmonoclonales avec activité facteur rhumatoïde• Manifestations cliniques liées à vascularite despetits et moyens vaisseaux•Triade clinique typique: asthénie, purpura,arthralgies

VHC

Stimulation« aiguë »

Productiond’anticorps

Anticorpsanti-VHC

Stimulationchronique

ExpansionlymphocytesBoligo-clonale

ExpansionlymphocytesB

clonale

IgM anti-IgG:FRIgG

IgM anti-IgG:FR

Complément

StimulationlymphocytesT

CIC

Vascularite

LymphomeBnonhodgkinien

5à10%

VHC et stimulation des lymphocytes B

MEH, CM et VHCManifestationsextra-hépatiques Fréquence%

Asthénie 90

Purpura 90

Arthralgies 80

Axonopathie sensitivo-motrice 65

HTA 45

SyndromedeRaynaud 35

Glomérulonéphrite 35

Altérationsneuro-cognitives 30

Ulcèresdesmembres inférieurs 20

Prurit 15

Myalgies 15

Syndromenéphrotique 15

Thrombopénie 10

Question 4

Concernant l’atteinte cutanée associée à la cryoglobulinémie mixte liée au VHC, quelle(s) est (sont) la (les) réponse (s) juste(s) ?

a- Le purpura cutané des extrémités est le plus fréquentb- Les ulcérations cutanées atteignent seulement la facec- Le syndrome de Raynaud n’est jamais associéd- La biopsie cutanée permet de confirmer le diagnostice- La porphyrie cutanée est aussi liée à la cryoglobulinémie mixte

Question 4

Réponses:

a- Le purpura cutané des extrémités est le plus fréquentd- La biopsie cutanée permet de confirmer le diagnostic

Atteintes cutanées• Associées à la CM:

– purpura vasculaire: 30% à 100% CM symptomatique– surtout purpura des extrémités +/- ulcères cutanésmalléolaires– pas d’atteinte de la face– évolution par poussées => dermite ocre– rares: syndrome de Raynaud, acrocyanose

Biopsie cutanée

Vascularite leucocytoclasique des petitsvaisseaux du derme avec infiltratinflammatoire de cellules mononuclées

Atteintes cutanées• Non associées à la CM:

–Porphyrie cutanée tardive:• lésions vésiculo-bulleuses• prédominent au niveau des zones découvertes• cicatrisation en macules +/- grains de millium• diagnostic: porphyrines selles et urines, déficitsanguin en urocarboxylase

–Prurit•Très fréquent•Quelles que soient les lésions cutanées

–Lichen plan• Association discutée

Question 5

Concernant l’atteinte neurologique associée à la cryoglobulinémie mixte liée au VHC, quelle(s) est (sont) la (les) réponse (s) juste(s) ?

a- Les neuropathies périphériques sont les plus fréquentesb- Les neuropathies centrales sont les plus fréquentesc- Les neuropathies périphériques sont toujours motricesd- L’électromyogramme trouve une atteinte axonalee- La biopsie neuromusculaire doit être systématique

Question 5

Réponsesa- Les neuropathies périphériques sont les plus fréquentesd- L’électromyogramme trouve une atteinte axonale

Atteintes neurologiques périphériques

• Associées à la CM:– Au moins un tiers des patients– A rechercher systématiquement– Soit minime: purement sensitive distale– Soit plus sévère: sensitivo-motrice– Absence de déficit moteur

EMG

Atteinte dégénérative axonale avecaltération des potentiels sensitifs sansanomalie des vitesses de conduction

Sectiontransversaledenerfmusculo-cutanéMEX100000.

Biopsie neuro-musculaire si atteinte sévère

Atteintes neurologiques centrales

• Associées à la CM:– Rares– Parfois inaugurales– Encéphalopathie, accident vasculaire ischémique,plus rarement hémorragique

IRM

URGENCE

Signes indirects de vascularite: lésionsischémiques, sténoses vasculaires,inflammation artérielle

Suite de l’observation

En raison de l’atteinte rénale avec protéïnurie , le patient était adressé en consultation de néphrologie et une biopsie rénale était effectuée (Figures ).

Biopsierénale:IFD

a)

b

anti- mx2000

anti-kappax2000anti- µ (1/20)x200

anti- C3x200

Question 6

Concernant l’atteinte rénale associée à la cryoglobulinémie mixte liée au VHC, quelle(s) est (sont) la (les) réponse (s) juste(s) ?

a- La glomérulonéphrite membrano-proliférative est la plus fréquenteb- L’évolution est toujours bénignec- Un syndrome néphrotique est présent dans un quart des casd- Le diagnostic doit être confirmé par la ponction biopsie rénalee- Le risque d’insuffisance rénale est de 50% à 5 ans

Question 6

Réponses:a- La glomérulonéphrite membrano-proliférative est la plus fréquentec- Un syndrome néphrotique est présent dans un quart des casd- Le diagnostic doit être confirmé par la ponction biopsie rénale

Atteintes rénales• Associées à la CM:

– 20 % à 30%– A rechercher systématiquement– HTA: 80% des cas symptomatiques prise TA!– Syndrome néphrotique: 25 % BU!– Evolution vers insuffisance rénale: 10 à 20% sur 10ans

PBR

Glomérulonéphrite aiguë ou chroniquemembrano-proliférative de type 1 avecdépots sous endothéliaux

Biopsierénale

Trichrome de Masson x 400ME x 6000

Atteintes rénales

• non associées à la CM:– Plus rares– Facteurs rhumatoïdes absents et Complémentnormal– PBR: glomérulonéphrite membranaire, glomérulo-sclérose segmentaire et focale, glomérulonéphriteproliférative, néphropathie à IgA, microangiopathiethrombotique, néphrite intersticielle– Evolution vers insuffisance rénale: 10 à 20% sur 10ans

Insuffisance rénale

VHC neg

VHC pos

VHC neg

VHC pos

Molnar MZ et al. Hepatology 2015

VHC = Risque insuffisance rénaleplus élevé=> Évaluation rénale au diagnostic etsurveillance: créatinémie, TA, BU

Question 7

Concernant l’atteinte articulaire associée à la cryoglobulinémie mixte liée au VHC, quelle(s) est (sont) la (les) réponse (s) juste(s) ?

a- Elle est rareb- Elle est érosivec- Elle est non déformanted- Elle s’accompagne presque toujours de facteurs rhumatoïdese- Elle s’accompagne souvent d’ac anti-CCP

Question 7

Réponses:

c- Elle est non déformanted- Elle s’accompagne presque toujours de facteurs rhumatoïdes

Atteintes articulaires• Associées à la CM:

– moitié à trois-quarts des cas– surtout athralgies– bilatérales, symétriques, non migratrices, nondéformantes– surtout mains, genoux– Facteurs rhumatoïdes positifs et ac anti-ccpnégatifs

Radio

Non érosives, non déformantes

Principaux diagnostics différentiels

Signes cliniques Diagnostic Auto-anticorps Histologie

Fatigue Thyroïdite auto-immune

Anti-thyroglobuline,anti-TPO

non

Polyathralgies Polyarthriterhumatoïde

Anti-CCP parfois

Ulcères dejambe Vascularitesytémique

ANCA Oui:peau

Glomérulonéphrite Lupus,vascularitesystémique

ANCA,ADN doublebrin

Oui:rein

Syndromesec Sjögren Anti SSA/SSB Oui:glandesalivaire

Cytopénie Lupus ADNdoublebrin Parfois:moëlle

Thrombose Syndrome anti-phospholipides

Anti-CLIgM/G Parfois:moëlle

Suite de l’observationNouvel hémogramme: thrombopénie à 140 000 sans anémie, ni leucopénie. Echographie abdominale était normale. Refus de la biopsie hépatique. Tests d’évaluation indirecte de la fibrose hépatique concordants: élasticité au Fibroscan à 5,2 kPA et fibromètre à 0,28 en faveur d’une fibrose hépatique peu sévère. En 2008, en raison de la glomérulonéphrite membrano-proliférative avec dépôts granulaires sous-endothéliaux et mésangiaux d’IgM polytiques , de C3 et d’IgA, traitement par Cozaar® et Interféron Pégylé et ribavirine(doses adaptées aux concentrations résiduelles), traitement par érythropoïétine cependant nécessaire pour maintenir l’hémoglobine à 9g/dl.PCR ARN VHC négative au 3ième mois de traitement et à la fin du traitement de 12 mois mais de nouveau positive, 6 mois après l’arrêt du traitement en mars 2010 (génotype viral identique1a): rechute VHC.Patient de nouveau fatigué mais n’avait pas d’autre MEH évocatrice de MC en dehors de douleurs abdominales non rythmées par les repas. Fonction rénale normale (créatininémie: 85 mmol/L), hyperuricémie:440mmol/L, protéïnurie: 100 mg/l. TDM abdomino-pelvienne: aorte sous rénale calcifiée sans anévrysme. Refus de traitement traitement anti-VHC

Asthénie• Asthénie

– Prévalence: 50 à 70%– Altération de la qualité de vie– Eliminer hypothyroïdie

• Dépression – Un quart des patients avant traitement

anti VHC

• VHC peut atteindre directement le SNC– Altérations des neurotransmetteurs

sérotoninergiques and dopaminergiques

Qualité de vieEOT:LDV/SOF

SVR 12 : LDV/SOF+RBV LDV/SOF

Qualité de vie en début de TTT

EOT: LDV/SOF+RBV

Younossi ZM et al. J Hepatol 2015

Question 8

Les douleurs abdominales peuvent être dues à une atteinte digestive liée à une vascularite associée à la cryoglobulinémie mixte liée au VHC, quelle(s) est (sont) la (les) réponse (s) juste(s) les concernant cette atteinte digestive?

a- Les douleurs sont rarement présentesb- Les douleurs sont toujours inauguralesc- Elle est souvent associée à une atteinte cardiaqued- Elle est rarement associée à une atteinte rénalee- Son pronostic est identique à celui d’un patient sans atteinte digestive

Question 8

Réponses:

b- Les douleurs sont toujours inauguralesc- Elle est souvent associée à une atteinte cardiaquee- Son pronostic est identique à celui d’un patient sans atteinte digestive

Atteintes digestives• Associées à la CM:

– rares– douleurs abdominales constantes– dans la moitié des cas: urgence chirurgicale ouhémorragie digestive– liées au VHC n’aggravent pas le pronostic

TDM

Coloscopie + Bx

Epaississement de la paroiintestinale, hématome pariétal

Vascularite

Question 9

Le patient refusant tout traitement anti-viral, un des risque évolutifs de la CM de type 2 est le lymphome non hodgkinien B. Quelle est sa fréquence ?

a- 1-5%b- 10-15%c- 20-25%d- 30-40%e- 50%

Question 9

Réponse:

b- 10-15%

Lymphome B non hodgkinien

Latence entre infection VHC et lymphome: 15 ans

Absence d’association à génotype VHCPlus souvent lymphome de bas grade surtout

hépatique et splénique: lympho-plasmocytoïdeou zone marginale (Rate, MALT)

Association avec CM de type IITraitement possible par éradication VHC

Suite de l’observation

Tests d’évaluation indirecte de la fibrose hépatique concordants avec élasticité au Fibroscan: 5,2 kPA et un fibromètre: 0,28 en faveur fibrose hépatique peu sévère. Patient de nouveau fatigué mais pas d’autre MEH évocatrice de CM.Claudication intermittente des membres inférieurs: Doppler artériel: artériopathie avec indication d’ angioplastie de l’artère iliaque primitive externe gauche.Fonction rénale stable.

Question 10

Chez les patients infectés par un génotype 1, le risque d’insulino-résistance associée au VHC est de:

a- 5%b- 15%c- 25%d- 35%e- 45%

Question 10

Réponse:

b- 15%

Atteintes cardio-vasculaires

• VHC: facteur indépendant d’athérome carotidien précoce:– Mesure de l’épaisseur intima-média et plaques

carotidiennes– Si âge > 55 ans et fibrose hépatique sévère– Si co-infection VIH-VHC

Petta S et al Hepatology 2012Sosner P et al Atherosclerosis 2012

Atteintes cardio-vasculairesPatients diabétiques*

Patients non diabétiques**

Hsu YC et al Hepatology 2014* Gut 2015**

AVC

isch

émiq

ueAV

C is

chém

ique

Infa

rctu

sIn

farc

tus

Diabète et insulino -résistance

Ruhl CE et al Hepatology 2014

Association : diabète et ALAT mais pas VHC?

Association : insulino-résistance et VHC?

Moucari R et al Gut 2010

Suite de l’observation

Etat clinique du patient stable.CM sérique toujours présente. Evaluation indirecte de la fibrose hépatique: fibrose hépatique stable. Discussion de l’indication des nouveaux anti-virauxdirects. Accord pour traitement associant SOFOSBUVIR et DACLATASVIR pendant 3 mois. Recherche d’ARN 3 mois et 6 mois après l’arrêt du traitement négative: RVSRecherche de la CM à 6 mois négative.Guérison: infection virale C et CM.

CMminimeoumodérée

CMsévère

Antivirauxdirectsanti-VHCQuelquesoitstadefibrose

hépatique

RVSà3moisGuérisonCM

Contrôleà6mois:PCRARNVHCetCM

NonréponseourechuteVHC

+/-CM

Re TraitementVHC

RVSVHCPersistanceCM

Atteinterénalesévèreetprogressive

Vascularite étendueNeuropathiessensitivomotrice

étendue

RituximabCorticoïdes

Antivirauxdirectsanti-VHC

RépondeursNon

répondeurs

CMtrèssévères:Corticoïdes

Plasmaphérèse+/- EDX

CM:cryoglobulinémie;RVS:réponsevirologiquesoutenue;EDX:cyclophosphamide

Algorythme de traitement: cryoglobulinémie symptomatique et VHC

Take Home Messages (1)• 1- MEH liées au VHC les plus fréquentes

sont en rapport avec CM à chercher systématiquement

• 2- Triade classique CM: asthénie, purpura, arthralgie

• 3- Recherche d’une protéinurie doit être systématique

• 4- Si atteinte rénale associée à CM: un avis néphrologique s’impose pour discuter indication de biopsie rénale

Take Home Messages (2)• 5- Risque d’insuffisance rénale plus élevé en

cas d’infection VHC en présence ou non d’une CM

• 6- Neuropathies périphériques avec CM: évolution sensitivo-motrice sans déficit moteur

• 7- Atteintes articulaires avec CM: non érosives et non déformantes associées aux facteurs rhumatoïdes sans ac anti-CCP

• 8- Atteintes gastro-intestinales de la CM liées au VHC: n’aggravent pas pronostic vital

Take Home Messages (3)

• 9- Infection VHC = facteur indépendant d’athérome précoce

• 10- Présence d’une MEH liée à CM: justifie traitement anti-VHC quel que soit le stade de fibrose hépatique.