Hépatite virale chronique C

Chez la population générale ,

les dialysés et le greffé rénale

Pr Arbaoui Hépato-gastroentérologue

CHU Tlemcen

11 Avril 2013FMC HEPATITE VIRALE C

3

55’’ 33’’C E1 E2C E1 E2--NS1 NS2 NS3 NS4 NS5 NS1 NS2 NS3 NS4 NS5

CapsideCapside PolymPolymééraseraseHHéélicaselicaseProtProtééaseaseEnveloppeEnveloppe

QQ--L L ChooChoo, G. , G. KuoKuo, D. Bradley, M. Houghton. Science 1989, D. Bradley, M. Houghton. Science 1989

Découverte du virus en 1989ARN monocaténaireFamille des flaviviridae ; genre hépacivirus 6 génotypes et un grand nombre de sous types

Dans les années 70 Harvey J. Alter, grâce a la sérologie HAV et HBV a démontrer que 90% des hépatites post-transfusionnelles étaient nonA / nonB.

VIRUS HEPATITE CVIRUS HEPATITE C

EPIDEMIOLOGIE

particule virale

Cytoplasme

Protéinesstructurales

Protéines nonstructurales

(ARN pol)

Synthèsede protéines

RécepteurMenbranaireCD81, LDL

ARN ARN

ARN ARN

Attach

emen

t : f

ixat

ion

Péné-

tratio

nDéc

ap-

sidat

ion Assemblage Libération

Noyau

Réplication del'ARN viral

REPLICATION

CYTOPLASMIQUE

HEPATOCYTE

www.thegicompany.com/graphics/ghepC.gifwww.thegicompany.com/graphics/ghepC.gif

>10% 2.5–10% 1–2.5%

WHO. Wkly Epidemiol Rec 2002; 77: 41

Prévalence de l’hépatite C dans le monde

1–2.5%

Genotypes :distribution géographique

75% 1a, 1b75%

1a, 1b

1a, 1b, 2, 31a, 1b, 2, 3

44

55

44

1a, 1b,2, 3

1a, 1b,2, 3

331a, 1b,

3, 61a, 1b,

3, 6

1a, 1b, 31a, 1b, 3

2, 1b2, 1b

1. Hoofnagle J. Hepatology 2002; 36: S212. Zein N. Clin Microbiol Rev 2000; 13: 223

3. Alter M, et al. N Engl J Med 1999; 341: 556

Year Population Units Donated Anti-HCV +

2003 - 300 000 0.44%2004 - 300 000 0.46%2005 - 300 000 0.38%2006 - 300000 0.43%2007 - 300 000 0.41%2008 - 384 450 0.48%2009 34 262 963 409 067 0.21%2010 36 368 841 414 001 0.21%

Histoire Naturelle une maladie silencieuse

. . Incubation : 6 semaines (4 - 12)

. Hépatite aiguë sans caractère spécifique

- asymptomatique : 90% cas

- avec ictère : 5- 10 % cas

- Fulminante : 1/10000 cas ?

HEPATITE C : Aspects Cliniques

Contage

4 a12 S

Hépatite aiguë

Infection chronique

80%

Hepatite chronique

Infection Guérie spontanément (20%)

Cirrhose (20%)

CHC

(1–4% / an)

Decompensation (20%)

progression lente (~75%)

Hepatite stable

pro

gres

sion

de

l’in

fect

ion

Rap

ide

Len

te

≤20 ans après l’infection

Alcool, co-infection HIV ou HVB

≥30 ans après l’infectionSexe féminin ; jeune age

Lauer G & Walker B. N Engl J Med 2001; 345: 41

HEPATITE C : Histoire NaturelleVariations Individuelles

Age à l’infectionAge à l’infection

Sexe MasculinSexe Masculin

Co-infection VIHCo-infection VIH

Co-infection VHBCo-infection VHB

ImmunosuppressioImmunosuppressio

nn

Activité hépatiqueActivité hépatique

SurpoidsSurpoids

AlcoolAlcool

StéatoseStéatose

Tabac - cannabisTabac - cannabis

Surcharge en FerSurcharge en Fer

Insulino-résistanceInsulino-résistance

Facteurs de risque d’évolution cirrhogène Facteurs de risque d’évolution cirrhogène

Charge Virale

Génotype

Infection par le virusInfection par le virus

Guérison 20%

Hépatite Hépatite activeactive

Manifestationsextra-hépatiques

DécèsDécès

Expression Clinique de l’infection virale C

AsthénieAsthénieAsymptomatiqueAsymptomatique

Association possibleUlcer cornéen (Mooren ulcers)

Thyroïdopathie

Lichen plan

Fibrose pulmonaire

Diabète type 2

Vasculite systémique (PAN, polyangéite microscopique)Arthralgies, myalgies,Polyarthrite inflammatoireThrombocytopénie Autoimmune

Forte associationCryoglobulinémie mixte

Syndrome sec

Désordres Lymphoprolifératifs

Porphyrie cutanée tardive

Glomérulonéphrite membranoproliferative

Neuropathie cryoglobulinémique

Vasculite (leucocytoclastique)

Cleveland clinic journal of medecine november 2005

40-90%

5-9%

1-2%

5-10%

10%

10%

11- BEH 16-17/2003

41,1%

24,8%17,6%

16,5%

Fortuite (bilan de santé, don de sang, bilan pré-transfusionnel)

Facteurs de risque

Autre circonstance de découverte

Démarche diagnostique(anomalie des tests hépatiques, complication de cirrhose, bilan d’un carcinome hépato-cellulaire)

(dont asthénie)

MODES DE CONTAMINATION

انتقال كيفية العدوى

C

Risque élevé

Texte du consensus.Conférence de consensus des 27 et 28 février 2002. gasrœnterol clin Biol. 2002: B 144 -151 Dhumeaux D : L’hépatite C en France. Gastroenterol Clin Biol 2 ; 26 : B133-B137.

Risque élevé

Source de risque : Accidents percutanés :

piqûres, coupures… Projection de sang ou

liquide contaminé sur les muqueuses oculaires, nasales, buccales...

Exposition au sang d’une peau présentant une dermatite chronique

Risque de transmissionpar piqûre d’aiguille :

HCV 1-5 %HBV 10-30 %HIV 0,3 %

Contamination possible

Le risque faible <2% <

VHB et VIH

Risque 8%: Partenaires

Xples, HIV ou MST

TRANSMISSION SEXUELLE

Contactssexuelles

Transmission verticale

Mère

enfant

Qu’en est-il de la transmission verticale (mère/enfant) ?

Transmission certaine, mais d’amplitude très

variable selon le statut maternel : 5% pour les mères virémiques , VIH

négatives 20-30% pour les mères VIH positives.

Mères consommatrice de drogues IV (8 – 10%)

L’allaitement ne semble pas exposer au risque de transmission.

Roudot-Thoraval F : Epidémiologie de l’hépatite C. Hépatite C. EDK Editions méd. Et scient. 2004: 49-67

Risque global < 5%

Yeung. Hepatology 2001;34:223-229

Pourquoi dépister

Qui dépister ?

DEPISTAGE

1.L’hépatite C: du dépistage au traitement.Questions et réponses. Document à l’usage des patients édité par le CFES. novembre 2001. P 10 2.Dépistage de l’hépatite C.population à dépister et modalités du dépistage. Recommandations du comité d’experts réuni par l’ANAES. WWW.anaes.fr

Symptômes

Patients ayant un antécédent d’ictère non expliqué

Patients ayant une élévation des transaminases

Patients ayant une asthénie importante

.Hépatite C. dépistage. Mémo à l’usage des médecins. document à l’usage des médecins édité par le CFES. Déc. 2001

Dépistage systématique en cas d’AES* (prof. de santé)

Comment dépister l’hépatite C ?

Sérologie de

l’hépatite C

recherche

Ac anti VHC

( test Elisa)

1.L’hépatite C: du dépistage au traitement. Questions et réponses. Document à l’usage des patients édité par le CFES. novembre 2001. P 122.Hépatite C.Dépistage,clinique,prise en charge et conseils aux patients. document à l’usage des professionnels de santé .Août 2001. P 16

QUELS BILANS DEMANDER ?Devant à un patient asthénique et/ou appartenant à une

population à risque

ARN du VHC (PCR )

Sérologie VHC +

-- ++Infection par le VHC nécessitant une prise en charge spécialisée Orientation hépatologue Orientation hépatologue

PPatient ayant guéri SpontanémentContrôle a distance

Que faire devant une sérologie C positive ?

PCR temps réel

(ARN du VHC)

AC anti VHC

NégatifPositif

Positive 80% Négative 20% = Guérie

ImmunodéprimésGreffeDialyse

AC anti VHC

NégatifPositif

PCR

Positive 80% Négative 20% = Guérie

Génotype

1-4-5-6 2-3

ImmunodéprimésGreffeDialyse

Technique d’hybridation avec de sondes spécifiques de ≠ types :

Détermination de la durée du traitement La dose de la ribavirine Les procédures du suivi virologique Prédire la réponse aux traitement

PCR1a

1b

3a3b

4

2b

2a

5

GÉNOTYPAGE

6 génotypes

En l’absence de co-morbidités ++=

Traitement

Génotype viral

Génotype 1,4,5,6)

≤ A1F1=

Suivi sanstraitement

≥ A2F2=

Traitement

Génotype 2 ou 3

PBH ou tests non Invasifs

Conférence de consensus, Paris, Février 2002

Evaluer la fibrose hépatique avant TTT

Evaluation de la fibrose hépatiqueComment mesurer ?

PBH

Elastométrie

Evaluation de la fibrose hépatique

Fibroscan

FIBROTEST® - α 2

macroglobuline

- Haptoglobine- Apolipoprotéine

A1- Bilirubine totale- GT

Sang capillaire

Détection de l’AgHBs et de l’anti VHCSensibilité et Spécificité > 95 %

L’ARN du VHC a été retrouvé sur buvard chez 60 des 62 (97 %) patients ARN du VHC+ et quantifié sur 55 (89 %) prélèvements

EASL 2010 – Villar LM, Brésil, abstract 635 actualiséEASL 2010 – Tuaillon E, France, abstract 1056 actualisé et HEPATOLOGY 2010

Bilan biologique Hémogramme, TP ASAT, ALAT, PA, γGT, bilirubine Glycémie (HbA1C), créatininémie, uricémie,

cholestérol, triglycérides TSH, Ac anti-thyroïdiens Ferritinémie, CSS Ac anti-tissus βHCG Charge virale C (génotypes 1 et 4) AgHBs, AcHBc, AcHBs, HIV

Quel bilan effectué avant le traitement ? (1)

Bilan cardiologique Si ATCD personnel cardiaque, ou diabète Systématique après 50 ans

Bilan ophtalmologique Si diabète ou HTA

En cas de cirrhose Echographie hépatique + AFP FOGD : HTP ? Autres

Quel bilan effectué avant le traitement ? (2)

Patients âgés Comorbidités sévères : Cardiopathie, insuffisance

rénale, insuffisance hépatique, insuffisance respiratoire, épilepsie mal contrôlée, diabète mal contrôlé, cytopénie sévère, infection VIH mal contrôlée

Toxicomanie active, maladie alcoolique non sevrée.

Contre Indications au Traitement par bithérapie pegylé (peg + riba )

Hépatite C et

Maladie rénale chronique

Pr B. ARBAOUIHépato-

Gastroentérologue CHU Tlemcen 11-04-

2013

Pr B. ARBAOUIHépato-

Gastroentérologue CHU Tlemcen 11-04-

2013

Problème fréquent (prévalence 5-50%)

Prévalence décroît en Europe de l’Ouest mais reste

élevée dans certaines zones géographiques dont le

Maghreb.

Incidence en France : 0,4%

Risques de contamination Ancienneté dialyse, transfusions ?

Défaut des règles de sécurité :Transmission nosocomiale +

++

Hépatite C et Dialyse : Introduction

Risque de transmission par piqure d’aiguille (AES) : hépatite aigue

Non respect des règles universelles d’hygiène Transmission manuportée par le personnel ARN viral retrouvé

sur les mains des soignants ( Alfurayh Clin.Nephrol 2001 )

Partage de matériel médical entre les patients• Tensiomètre• Lecteur de glycémie capillaire• Flacon d’héparine multi dose• Flacon d’EPO multi dose

Désinfection insuffisantes des surfaces Désinfection insuffisantes des instruments

Hémophilie

UDVI

Chirurgiens

Hémodialysés

Pourcentage moyen des Ac Anti-VHC Positif

Population générale

Militaires

Clinique MST

Femme enceinte

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

Poordad FF, et al. Semin Liver Dis 2004

France, Sauné, Nephrol dial transplant 2011: Baisse prévalence: 7.7%

PCR + chez 0.05% des négatifs en sérologie

.Hémophiles: 31% (B. Bencheikh, Thèse de DEMS 2006)

.Femmes enceintes (Alger) : 0.3%

(IPA,1997, n= 6500)

.Hémodialysés: 23.8% (Enquête Nationale, 2008, 7503 sérums)

(Fissel et al Kidney Int 65:2335; 2004)

Knoll et al ; Pereira et al, Espinosa et al NDT 2001, Wang S et al Perit dial Int 2008Espinosa et coll., 2000 ; Salama et coll., 2000

Hépatite C et dialyse : Histoire naturelle

Nakayama et al, J Am Soc Nephrol 2000Fabrizi et al, J Viral Hepatitis 2007

1470 malades suivis 6 ans VHC – (81%)VHC + (19%)

30%

20%

10%

Décès CHC Cirrhose

6%9%

p<0,01

Méta-analyse 11 000 malades : OR si VHC + = 1,57

Hépatite C et dialyse : Histoire naturelle

Nakayama et al, J Am Soc Nephrol 2000Fabrizi et al, J Viral Hepatitis 2007

1470 malades suivis 6 ans VHC – (81%)VHC + (19%)

30%

20%

10%

Décès CHC Cirrhose

6%9%

p<0,01

Méta-analyse 11 000 malades : OR si VHC + = 1,571.Stehman-Breen et al)2.Pereira et al ; Knoll et al)

Guideline 1

1.1QUELS PATIENTS ATTEINTS DE MRC QUELS PATIENTS ATTEINTS DE MRC TESTER POUR VHC ? TESTER POUR VHC ?

Niveau de preuve

1.1.1 Tout patient atteint de maladie rénale chronique

faible

1.1.2 1- Patients en hémodialyse chronique (MRC stade 5D) 2- Les Candidats à une transplantation rénale

forte

1.2 TESTER POUR L’HÉPATITE C LES PATIENTS EN HÉMODIALYSE CHRONIQUE

1.2.1 1-Lors d’une Séance inaugurale 2-Les patients transférés d’une autre unité d’hémodialyse

forte

a Si unités d’hémodialyse à prévalence VHC basse,

ELISA 3ème puis l’ARN du VHC

modérée

b Si unités d’hémodialyse à prévalence VHC élevée,

ARN DU VHC

modérée

Guideline 1

A quel rythme?A quel rythme? Niveau de preuve

1.2.2 Retester tous les 6 à 12 mois les patients hémodialysés si anti-VHC Négatifs (ELISA 3ème

Modérée

1.2.3 Hémodialysé : en cas Elévation inexpliquée des transaminases : recherche ARN du VHC

forte

1.2.4 Lors d’un épisode d’hépatite C nosocomiale :Tous les patients potentiellement exposés doivent effectuer un ARN du VHC

forte

a Si 1er test négatif : un 2 éme test (ARN du VHC )doit être fait à 12 semaines

Faible

Projet COMPAQH 2009, Pratique clinique :Prise en charge des patients hémodialysés,CAHIER DES CHARGES

Evaluation de la fibrose hépatique

Cirrhose post HVC évidente ?Bilan hep , morphologique , fogd

Oui : F4Non

Biopsie hépatique

Temps d’occlusion veineuse

Normal Anormal

Transpariétale Transjugulaire

Tests non Invasifs

Non encore validés

Comparaison du Fibrotest®, de l’APRI et du FIB-4 aux résultats de la biopsie hépatique chez des patients hémodialysés (n = 51) ou transplantés rénaux (n = 59) VHC +

AASLD 2009 – Fontaine H., Paris, Abstract 1640 actualisé

Se Sp VPP VPN AUROC p

FIB-4

F 2 – 4 0,50 0,69 0,54 0,65 0,60 0,02

F 3 – 4 0,53 0,65 0,31 0,83 0,60 NS

F4 0,57 0,62 0,11 0,95 0,60 NS

FibroTest®

F 2 – 4 0,56 0,63 0,56 0,69 0,67 0,001

F 3 – 4 0,42 0,84 0,42 0,84 0,69 0,004

F4 0,25 0,94 0,15 0,89 0,75 0,01

Etant donné les mauvais résultats du Fibrotest®, de l’APRI et du FIB-4 pour déterminer les différents stades de fibrose, la biopsie du foie reste nécessaire dans cette population

2- EPIDÉMIOLOGIE DU VHC CHEZ LE TRANSPLANTÉ RÉNAL2- EPIDÉMIOLOGIE DU VHC CHEZ LE TRANSPLANTÉ RÉNAL

Evolution de l’histologie hépatique après transplantation rénale ( HCV+ )

Kamar et al, Am J Transplant 2005

51 malades avec paire de biopsies (3-5 ans) : Fibrose

30%

20%

10%

Aggravation Stabilité Amélioration

Facteur de risque d’aggravation : score Fibrose

initiale

40%

Pas ou peu de fibrose

Pas ou peu de fibrose

Hépatite peu

sévère

Hépatite peu

sévère

VHC + Greffon rénal + immunosuppression

F2F3/cirrhose

F2F3/cirrhose

Surmortalité hépatique

Surmortalité hépatique

VHC+ Greffon rénal + immunosuppression

Greffe rein

Hépatite C et transplantation rénale

Mathurin et al, Hepatology 1999

- Pertes plus fréquentes de greffons:

- GNMP liée au VHC 20 à 30% :rechute ou de novo

- Risque de rejet et IFN

- Impact négatif sur survie globale: Diminution de la survie

60%

40%

10%

VHC + VHC -

80%65%

80%P<0,001

3Cruzado, AJT 20034Bruchfeld, Transplantation 2004

5Forman, JASN 20046Fabrizzi, AJT 2005

Mathurin , Hepatology 1999Mathurin , Hepatology 1999

Causes de mortalité après transplantation rénale à la Pitié-Salpêtrière

Traitement

Pr B. ARBAOUIHépato-

Gastroentérologue CHU Tlemcen 11-04-

2013

Pr B. ARBAOUIHépato-

Gastroentérologue CHU Tlemcen 11-04-

2013

IFN 6 m.

1989IFN 12 m.

1994IFN + Riba

1998PEG IFN + Riba

2001

6%

16%

41%

55%

AP + PEG IFN + Riba

2012

70%

LES TRAITEMENTS ONT PROGRESSÉSRéponse virologique soutenue

1. McHutchison JG, et al. N Engl J Med 1998;339:1485–92; 2. Fried M, et al. N Engl J Med 2002;347:975–823. Manns MP, et al. Lancet 2001;358:958–65; 4. Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med 2004;140:346–55

5. Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl):427A; 6. Sherman KE, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):401A

7. Poordad F, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):402A; 8. Foster GR, et al. Hepatol Int 2011;5(Suppl.1):14

Antiviraux d’action directes (DAAs)

Hépatite chronique C

Fibrose F0-F1 F2-F3-F4

Si critères

Motivation

Critères d’évolutivité

Symptômes

http://www.afef.asso.fr* Proposition AFEF: traitement HCV Genotype 1

http://www.afef.asso.fr/

IL28B

CC Non - CC

Bithérapie4 semaines

Trithérapie

RVR Non RVR

Bithérapie

Trithérapie

F3-F4

Trithérapie

F0-F1-F2

Expliquer les règles de précaution pour éviter la transmission

Éviction de l’alcool / médicaments et phytothérapie hépatotoxiques

Lutter contre le syndrome métabolique: (réduire poids ,équilibrer diabète)

Vitamine D ; Café! > 2 tasses par jour ( diminution de mortalité dans les maladies hépatiques chroniques!!! )

Vacciner contre l’hépatite B , Dépistage familial ,Soutien psychologique (expliquer, rassurer)

Mesures générales

Peginterferon alfa-2a (40KD)PEGASYS

Ribavirine

1 injection sous cutanée /semaineVoie Oral

2 fois/jour

OU +

Optimal duration of treatment should be based on the viral genotype

Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49:1335-1374.

Genotype 1/4 PegIFN alfa-2a PegIFN alfa-2b

PegIFN dose (weekly) 180 µg 1.5 µg/kg

RBV dose (daily) 1000 mg if ≤ 75 kg 1200 mg if > 75 kg

800 mg if ≤ 65 kg1000 mg if > 65 to 85 kg

1200 mg if > 85 to 105 kg1400 mg if >105 kg

Planned duration 48 wks 48 wks

Genotype 2/3 PegIFN alfa-2a PegIFN alfa-2b

PegIFN dose (weekly) 180 µg 1.5 µg/kg

RBV dose (daily) 800 mg 800 mg

Planned duration 24 wks 24 wks

OUZAN GCB 2007; 31 : 573-77 Z Gastroenterol 2010; 48:289–351

15-20%

RVS: 89 % RVS: 75 % RVS: 29-44 %Vs 17-28% (48 Sem)

73

Treatment startHCV-RNA-level

STANDARD THERAPY IN HCV GENOTYP 2/3

Week 4HCV-RNA-determination

Week 12HCV-RNA-determination

Treatment discontinuation

HCV-RNA< 12-15 IU/ml

RVR+

HCV-RNA< 12-15 IU/ml

HCV-RNA> 12-15 IU/ml

DELTA HCV RNA* < 2 log

InitialHCV-RNA

< 8x 105

IU/ml

Basse

+

16 weeks of therapy

24 weeks of therapy

48 weeks of therapy

No shortened duration for F3/F4Metabolic SyndromNo data for normal transaminases

*extended therapy in case of slow response is currently studied

Z Gastroenterol 2010; 48:289–351

HCV-RNA> 12-15 IU/ml

74

GUERISON

GUERISON

Facteurs liés à l’hôteAge ,Sexe

Origine ethniqueBMI

Maladie hépatique sous-jacente (Fibrose, Stéatose)Insulino-résistance (homa )

Génotype IL 28B Proteine IP 10Carence vit D

Facteurs liés au traitement

Compliance au traitement

Effets secondairesRVR

Identification en 2009 (études du génome humain)

2 polymorphismes (rs12979860 et rs8099917) situés en amont du gène de l’IL-28B sur le chromosome 19

Codant pour le gène de l’IFN λ-3 ; rs12979860 correspond à 3 phénotypes: CC, CT ou TT

• IL28B : facteur prédictif de réponse en bi et tri-thérapie

01020

3040506070

8090

100

Européens Africains Hispanique Ensemble

T/T T/T

T/C T/C

C/CC/C

RVS

Ge D et al. Nature 2009; 461(7262):399-401

Romero-Gomez et al. Insulin Resistance Impairs Sustained Response Rate to Peginterferon Plus Ribavirin in Chronic Hepatitis C Patients. Gastroenterology 2005;128:636-641.

% R

VS

113 patients infectés par le génotype 1, traités pendant 12 mois par bithérapie

60,5

40

20

0

10

20

30

40

50

60

70

HOMA<2 HOMA 2-4 HOMA>4

Efficacité du traitement par PEG-IFNα-2a et ribavirine dans la vraie vie : étude HEPATYS

• Etude longitudinale multicentrique et prospective

• 2 101 malades atteints d’hépatite chronique C inclus (naïfs : 70 %) , 8 % F0 , 17 % F4

• PBH : 65 %, marqueurs de fibrose : 35 %

• Etude longitudinale multicentrique et prospective

• 2 101 malades atteints d’hépatite chronique C inclus (naïfs : 70 %) , 8 % F0 , 17 % F4

• PBH : 65 %, marqueurs de fibrose : 35 %

AASLD 2007 – Bourlière M, France, Abstract 285

80 %74 %

52 %56 % 59 %

0

20

40

60

80

2144

3262

1432

475

517

Génotypen

92 %

80 %

63 % 65 %

46 %

0

20

40

60

80

100

< 30 ans(n = 24)

30-40 ans(n = 127)

40-50 ans(n = 153)

50-60 ans(n = 34)

> 60 ans(n = 11)

81 %71 %

59 % 56 %

45 %

0

20

40

60

80

F0

(n = 83)

F1

(n = 201)

F2

(n = 261)

F3

(n = 131)

F4

(n = 118)

RVS en fonction de la Fibrose chez le patient naïf

RVS chez le patient naïf

RVS en fonction , âge , génotype 3

100

*New England Journal of Medecine, 2009, 361, 580-93

Etude IDEAL* (Individualized Dosing efficacy vs. flat dosing toAAssess optimaL Pegylated Interferon Therapy )

QUELLE BITHERAPIE PEGYLEE UTILISEE ?Patients naïfs souffrant d’hépatite chronique C de génotype 1

79

Etude clinique (Phase IIIb) multicentrique (118 centres US) prospective randomisée avec 3070 patients adultes naïfs atteints d’hépatite C chronique, de génotype 1, comparant l’efficacité et la tolérance de trois schémas thérapeutiques :

ViraferonPeg® 1,5 µg/kg/semaine et Rebetol® 800 à 1 400 mg/jour* 

ViraferonPeg® 1,0 µg/kg/semaine(a) et Rebetol® 800 à 1 400 mg/jour*

Peginterféron α-2a 180 µg/semaine et ribavirine 1 000 à 1 200 mg/jour

* A la demande de la FDA et réalisée sous son égide,pour la comparaison ViraferonPeg® 1,5 µg/kg/s + Rebetol® 800 à 1 400 mg/j vs

ViraferonPeg® 1,0 µg/kg/s et Rebetol® 800 à 1 400 mg/j

MÉTHODOLOGIE DE L’ÉTUDE IDEAL

McHutchison J. et al. N Engl J Med 2009;361:580-93McHutchison J. et al. J Viral Hepat 2008, 15,475-81.

(a) : dose de Viraferonpeg® correspondant à la 1ère réduction de dose recommandéeen cas d’effet indésirable hématologique (voir RCP Viraferonpeg®)

80* RVS = Réponse Virologique Soutenue définie comme un niveau indétectable d’ARN-VHC 24 semaines après l’arrêt du traitement.

% d

e pa

tien

ts o

bten

ant

une

RV

S*RVS* : Pas de différence significative entre les groupes

39,8% 38,0%40,9%

0%

20%

40%

60%

Viraferonpeg 1,5 + RBV Viraferonpeg 1,0 + RBV PegIFN alfa-2a 180 + RBV

p=0,57 (NS)

p=0,20 (NS)

Critère

Princip

al

McHutchison J. et al. N Engl J Med 2009;361:580-93

406/1019

IC95% [36,8-42,8]

386/1016

IC95% [35,0-41,0]

423/1035

IC95% [37,9-43,9]

(a) : dose de Viraferonpeg® correspondant à la 1ère réduction de dose recommandéeen cas d’effet indésirable hématologique (voir RCP Viraferonpeg®)

(a)

RÉPONSE VIROLOGIQUE SOUTENUERÉPONSE VIROLOGIQUE SOUTENUE

81

53,2%

23,5%

39,8%

49,2%

20,0%

38,0%

64,4%

31,5%

40,9%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

Réponse Virologique Rechute* RVS

Viraferonpeg 1,5 µg/kg/s + RBV

Viraferonpeg 1,0 µg/kg/s + RBV

Peg-IFN alfa-2a 180 µg/s + RBV

% P

atie

nts

p=0,20 (NS)

p=0,57 (NS)

CINÉTIQUES VIRALES ET RECHUTECINÉTIQUES VIRALES ET RECHUTE

p=0, 04

p<0,001

542/1019 500/1016 667/1035 95/475123/523 193/612 386/1016406/1019

en fin de traitement (S48)

3,5 IC95=-1,6%;+8,6%

8,0 IC95=-13,2%;-2,8%

423/1035

Critère

Princip

al

IC95=13,9-27,2%

IC95=16,4-23,6%

IC95=27,9-37,2%

(a) : dose de Viraferonpeg® correspondant à la 1ère réduction de dose recommandéeen cas d’effet indésirable hématologique (voir RCP Viraferonpeg®)

(a)

Les taux de RVS sont similaires entre les trois bras de traitement

Dans le bras Viraferonpeg 1,5 (vs Peg-IFN alpha 2a), si le nombre de patients ayant négativé en fin de traitement (S48) est moindre, le nombre de rechutes est significativement plus faible.

Paramètres recherchés

J0 S2 S4

S8

S12 S16

S20

S24 S28

S32

S36 S40 puis/4Sem Jusqu’àS72

S48 puis/ 12 sem Jusqu’àS72

Observance X X X X X X X X X X

Examen clinique X X X X X X X X X X

NFS,Plaquettes X X X X X X X X X X

ALAT, ASAT X X X X X X X X X

TSH X X X X X

Bilan d’auto-immunité

créatinémie X X X X X

ARN VHC x x x x x

uricémie, βHCGGlycémie

Échographie abd et AFP

x x x

PEG-IFN-PEG-IFN- 2a 2a+ ribavirin + ribavirin (Fried et al., 2002)(Fried et al., 2002)

PEG-IFN-PEG-IFN- 2b 2b+ ribavirin+ ribavirin(Manns et al., 2001)(Manns et al., 2001)

Manns et al., Lancet 2001; Manns et al., Lancet 2001; Fried et al., N Engl J Med 2002; Fried et al., N Engl J Med 2002; Hadziyannis et al., Ann Intern Med 2004.Hadziyannis et al., Ann Intern Med 2004.

54%54%

24%24%

Genotype 1Genotype 1 Genotypes 2/3Genotypes 2/3

58%58%

48%48%

18%18%16%16%

PEG-IFN-PEG-IFN- 2a 2a+ ribavirin + ribavirin (Hadziyannis et al., 2004)(Hadziyannis et al., 2004)

Traitement Standard :PEG-IFN-a + RIBAVIRINEIncidence de l’échec thérapeutique

83

Génotype 1 : Une chance sur 2 de RVS

Indétectable<10-15UI/mL

-2Log

CV J0

Charge virale

S4 S24 Fin TraitementS12

Réponse rapide (RVR)Réponse rapide (RVR)

Réponse intermédiaire (RVPc)Réponse lente (RVPp)

RVRapide = ARN VHC négatif à S4RVPrécoce c = ARN VHC négatif à S12

RVPp = diminution de 2log à S12 sans négativation de l’ARN

PROFILS DES RÉPONDEURSPROFILS DES RÉPONDEURS

RVS: ARN VHC Négatif S24 après fin de traitement RVS: ARN VHC Négatif S24 après fin de traitement

84

Indétectable<10-15UI/mL

-2Log

CV J0

Charge virale

S4 S24 Fin TraitementS12

Rechute : : ARN-VHC Ѳ en fin de traitement+ ARN-VHC 24è semaine après fin de traitement

Réponse Partielle :Réduction ARN-VHC S12 >2 log10 ;+ ARN-VHC en fin de traitement

Réponse Nulle : Réduction ARN-VHC S12 <2 log10

Echappement : Repositivisation ARN-VHC en cours de traitement ; Augmentation ARN-VHC >1 log par rapport au nadir

PROFILS DES NON RÉPONDEURS PROFILS DES NON RÉPONDEURS

Shiffman ML. Curr Gastroenterol Rep 2006; 8: 46-52

S48Semaines

85

UN PROFIL DE TOLÉRANCE SIMILAIRE UN PROFIL DE TOLÉRANCE SIMILAIRE ENTRE LES GROUPES : etude IDEALENTRE LES GROUPES : etude IDEAL

Evénements Indésirables

Troubles psychiatriques

FATIGUE

DEPRESSION

TR HEMATOLOGIQUES

SYNDROME PSEUDOGRIPPAL

100%

48 à 72 Sem|

12 Sem

Les principaux effets indésirablesliés à la bithérapie pégylée

N Eng J Med2002;347:975-82 lancet2001;358:958-65 hepatology2000:1207-11

48 Sem

I

12 Sem

PRÉPARATION au TRAITEMENT Médication adaptée

Paracétamol*+/- Codéine

Ibuprofène

Dextropropoxyphène

Tramadol

Phytothérapie,Homéopathie

Syndrome pseudo-grippalSyndrome pseudo-grippal

EDUCATION THÉRAPEUTIQUE

ORGANISATION

SOCIO-PROFESSIONNELLE

* avant l’injection et pendant les symptômes (max. 3g /j)

48 Sem|

12 Sem

Anémie ( 9 à 23%) due à Ribavirine

Neutropénie (18 à 20%) due à Interféron

Troubles hématopoïétiquesTroubles hématopoïétiques

Eviter de diminuer le traitement anti-viral si anomalies hématologiques

Thrombopénie due à l’interféron

Neutropénie : G-CSF Cirrhotiques, transplantés, VIH Seuil PN ? (+ monoc ?)

Thrombopénie : essais en cours (IL11, eltrombopag)

Anémie

48 Sem12 Sem

Préparation au traitement

Expertise psychologique

motivation

Traitement Traitement antidépresseur antidépresseur

préventif ?préventif ?

Evaluation régulière neuro-psychiatrique

Adaptation thérapeutique

Bénéfice d’un accompagnant thérapeute

Recours aux psychiatre/psychologue

Troubles de l’humeur , du sommeil Troubles de l’humeur , du sommeil et syndrome anxio-dépressifet syndrome anxio-dépressif

Dépression 22-31%

Irritabilité 24-35%Insomnie 37-40%

Asthénie Recherche d’une anémie, un trouble de l’humeur ou une insomnie susceptible d’expliquer l’asthénie ou de la majorer

Syndrome pseudo grippal Prévenir ce syndrome par la prescription systématique d’antipyrétique (paracetamol )

Céphalées Antalgiques

Troubles digestifs

• Diarrhées

• Nausées

• Inappétence avec amaigrissement

• Désinfectants intestinaux,antidiarrhéiques

• Antiémétiques

• Compléments alimentaires

Troubles cutanés

• Sécheresse de la peau

• Sécheresse buccale

• Lésions eczématiformes

• Prurit

• Crème hydratante, huile d’amande douce

• Bains de douche au sucralfate

• Dermocorticoides

• AntihistaminiquesTexte du consensus.Conférence de consensus des 27 et 28 février 2002.gasrœnterol clin Biol. 2002: B 257-263

Conseils pratiques

Toux sèche Hydratation des muqueuses et/ ou inhalation de corticoïdes locaux

Alopécie • Traitement spécifique

• Proposer de couper les cheveux courts

Anxiété Anxiolytique

Dépression • Antidépresseurs

• Proposer une consultation psychiatrique si nécessaire

Insomnie Inducteur du sommeil

Troubles hématologiques

• Hémoglobine < 10 g/dl

• Neutropénie et /ou thrombopénie

Avis spécialisé (hépatologue)

Texte du consensus.Conférence de consensus des 27 et 28 février 2002.gasrœnterol clin Biol. 2002: B 257-263

Conseils pratiques

Traitement de l’Hépatite C

Au cours des Maladies rénales chroniques

Pr B. ARBAOUIHépato-

Gastroentérologue CHU Tlemcen 11-04-

2013

Pr B. ARBAOUIHépato-

Gastroentérologue CHU Tlemcen 11-04-

2013

Guideline 2

Fibrose 0-1

Age et comorbidités

Tolérance

POUR CONTRE

Fibrose > 1

Génotype 2,3

Transplantation rénale

Décision de traitement

Séroconversion récente

PBF

Test non invasifs ?

CV ARN (+) génotype

Traitement

METAVIR > 3

CAT Hémodiaysé VHC (+) candidat à une greffe rénale

Infection chronique

ARN à 3 mois : S12

Transplantation rénale

Transplantation

combinée F+R

EVR

Continuer TTT48 sem génotype 1 3 5 6

24 sem génotype 2 4

Attendre28 jours

Arrêt

TTT

Non OUI METAVIR ≤ 3

(+)(+) (-)

AASLD HEPATOLOGY, Vol. 49, No. 4, 2009 GHANY ET AL. 1371

INTERFÉRON STANDARD CHEZ INTERFÉRON STANDARD CHEZ L’HÉMODIALYSÉL’HÉMODIALYSÉ

Gordon GE et al. AJKD 2008; 51: 263-277

SVR : 40% ( 21% à 68%)Effets secondaires: 34% (23-46%)Arrêt de traitement : 26%

Facteurs de SVR•IFN:3MUI or higher 3X/w•Treatment for at least 6 mo Treatment completion•Lower baseline HCV RNA•Female gender•Early virological negativity..

RVS meilleure que chezles non IRC

Concentrations plasmatiques d’ IFN-2b(Elisa) après une injection SC d’Intron A® (3 MUI) chez des sujets à fonction rénale normale( ) ou traités par hémodialyse ( )

Réponse virologique Génotypes 1/4 Génotypes 2/3Ensemble

des patients

RVR 17 % 62 % 31 %

RVP 74 % 89 % 79 %

Fin de traitement 83 % 100 % 85 %

RVS 40 % 60 % 48 %

AASLD 2008 – Deltenre P, Lille, Abstract 1220 actualisé

Molécules Posologie médiane

PEG-IFNα-2a 150 µg/sem. (IC95 : 135-180)

PEG-IFNα-2b 50 µg/sem. (IC95 : 35-50)

Ribavirine 112 mg/jour (IC95 : 86-142)

Stratégie 1 : augmentation de l’EPO si HB < 10 g/dl (6 000 u/semaine )Stratégie 2 : doublement doses EPO au début du ttt avec gestion en fct taux d’Hb (20 000 u/sem )

Dosages sériques de ribavirine

Conclusion 50 % des dialysés traités par bithérapie pégylée à des doses adaptées de RBV (5

gélules de 200 mg par semaine) obtiennent une RVS. La stratégie consistant à doubler les doses d’EPO au début du ttt permet une

meilleure tolérance. Des concentrations sériques de RBV sont obtenues avec cette posologie de ribavirine

2e semaine 3e moisContrôles avec fonction rénale normale

HémodialysésNS

0,00

1,50

3,00

4,50

6,00

mg/

l

AASLD 2008 – Deltenre P, Lille, Abstract 1220 actualisé

p = 0,01

0,00

1,25

2,50

3,75

5,00

mg/

l

Etude multicentrique, randomisée, ouverte 2 bras :

PEG-IFNα-2a 135 μg/sem + RBV 200 mg/j pendant 48 semaines (n = 103) PEG-IFNα-2a 135 μg/sem pendant 48 semaines (n = 102)

Réponse virologique

RVP Fin de traitement

RVSRVR

Pat

ien

ts (

%)

p = 0,04

p = 0,75p = 1,00

p < 0,001

Liu CH, Taiwan, AASLD 2012, Abs. 1722 actualisé

18

81 hémodialysés randomisés pour recevoir 90 ou 135 µg PEG-IFNα-2a /sem. pour 48 semaines (75 % infectés par un génotype 1)

EASL 2008 – Peck-Radosavljevic – Autriche, Abstract 999 actualisé

135 µg(n = 38)

90 µg(n = 43)

Efficacité

% EVR (< 50 UI/ml) à S12 61 37

% VPP/VPN à S12 61/92 88/96

% RVS 39 35

% RVS si ARN VHC < 400 000 UI/ml 61 57

Tolérance

% avec > 1 AE 36,8 32,6

% mortalité* 10,5 0

* La moitié des décès est possiblement rapportée au traitement

Le PEG-IFNα-2a à doses réduites en monothérapie (135 ou 90 µg) permet de guérir 1/3 des hémodialysés au prix d’effets secondaires fréquents (1/3)

Le PEG-IFNα-2a à doses réduites en monothérapie (135 ou 90 µg) permet de guérir 1/3 des hémodialysés au prix d’effets secondaires fréquents (1/3)

Nausée, anorexie Perte de poids Myalgie Anomalies hématologiques

Hb --> rEPO Leucocytes: GMCSF Plaquettes

Neurotoxicité Epilepsie de novo Leuco encéphalopathie Coma

si association HTA et EPO

Dose recommandée Peg-interféron alpha :

2b :1g/kg/sem (dosage amp 80 g)

ou 2a :135 g/sem (dosage amp 135 g)

Ribavirine : 200 mg/j 5j/7Hors AMM

+/-

Surveillance bi-mensuelle VHC chez hémodialysé : 62 patients ARN VHC +

0 168 604 12 20 36

Semaines

screening ARN VHC + J0 et S12 62 pts 49 pts

PEG-IFN α2b (0,5µg/kg/sem)24 sem ( n=25)

PEG-IFN α2b (1µg/kg/sem)24 sem (n=24)

Suivi 24 sem

Suivi 24 sem

Tous

Génotype 1

Génotype 4

PEG-IFN α2b 0,5 µg/kg

Pat

ien

ts a

vec

RV

P (

%)

33%2/6

0

20

40

60 68%

13/19

62%

15/24

p = 0,0980

PEG-IFN α2b 1 µg/kg

60%

15/25

33%2/6

72%

13/18

Réponse virologique prolongée Réponse virologique prolongée

Arrêt Trt 4 % Arrêt Trt 20 %

EASL 2006 – S. Kamal, abstract 7

Quand transplanter ? Attendre que le traitement par IFN-α soit terminé Quand traitement terminé : attendre 3 mois

Quel type d’immunosuppression? Si patient guéri : patient standard Si patient VHC répliquant

Éviter stéroïdes ; éviter ATG (globulines anti-thymocytes )

Préférer ciclosporine , Tacrolimus

En cas de cirrhose histologique Surveiller au moins 2 fois par an l’alpha-foetoprotéine Proposer une greffe combinée foie/rein

Moins de glomérulopathies associées au VHC post-TR (1)

Lésions histologiques hépatiques moins sévères post-TR (2) même en l’absence d’éradication virale

En cas de négativation de la virémie, il n’existe pas de rechute après Transplantation rénale, et ce malgré une immunosuppression conséquente (3)

1Cruzado, AJT 2003 2 Huraib, Am J Nephrol 2001

3Kamar, JASN 2003

Interferon après transplantation rénaleInterferon après transplantation rénale

Rejet +++ Retour en dialyse6% SVR

« The NIH Consensus Statement on management of hepatitis C currently lists : renal transplant as a contraindication to treatment with interferon »

UpToDate 2008

Traiter AVANT la transplantation +++

0

20

40

60

80

100R

ép

on

se v

irolo

giq

ue

sou

ten

ue (

%)

PegIFN/RBV BOC ou TVR + PegIFN/RBV

38-44

63-75

Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206 Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416

Δ ≈ 30 %

0

20

40

60

80

100

RV

S (

%)

RechuteRéponse partielle

69-83

PegIFN + RBV

Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364:1207-1217Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2011;364:2417-2428

Vierling JM, et al. AASLD 2011. Abstract 931

Réponse nulle

BOC ou TVR + PegIFN + RBV

24-29

40-59

7-15

29-38

5 F4

14

NOUVELLES MOLÉCULES EN DÉVELOPPEMENTNOUVELLES MOLÉCULES EN DÉVELOPPEMENT

XAlbuferon(Novartis)

X

118

LE FUTUR

Traitement à l’ère des trithérapies

Aucune donnée chez les dialysés Utilisation Bocéprévir (pas d’élimination

rénale) sans adaptation posologique plutôt que le Télaprévir

Majorer les doses d’EPO Expérience Pitié: 3 patients, tolérance

correcte

PRÉVENTION

• Il n'existe aucun vaccin à l'heure actuelle contre l'hépatite C.

• Le moyen le plus efficace de lutter contre l'hépatite C est donc probablement de réduire le risque de transmission nosocomiale du VHC et les comportements à risque

Institut Pasteur

Importance de la sérologie? PCR systématique? Quelle intervalle? Mesures préventives:

Bonnes pratiques d’hygiène, a surveiller et insister avec des rappels programmés

Matériel a usage unique.Désinfection des générateurs (guide de bonnes

pratiques)Prévention de risque de contamination du capteur de

pression par reflux (AFSSAPS 1999)Secteur isolé?Machine captive?

Eviter de partager les objets entre les patients (généralisation del’usage unique). Nettoyage immédiat du sang (Pb de la virucidie des

désinfectants ,javel..). Lavage fréquent des mains. Utilisation des solutions hydro – alcooliques. Utilisation systématiques des gants jetables. Nettoyage rigoureux des surfaces des générateurs et des surfaces environnementales après chaque séance d’hémodialyse. Bio - nettoyage des sols. Désinfection des machines. Restreindre l’utilisation des chariots de soins. Utilisation des lunettes de protection et des masques

L’HÉPATITE C : LA PREMIÈRE MALADIE

CHRONIQUE DONT ON PEUT GUÉRIR….

3

Protocole GHPS-Lille