hepatite virale b et insuffisance rénale chronique pr arbaoui fac med tlemcen

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CAS CLINIQUE HEPATITE VIRALE CHRONIQUE B ET INSUFFISANCE RENALE CHRONIQUE RENALE CHRONIQUE Pr Arbaoui Hépato-gastroentérologue CHU Tlemcen Symposium hépatite virale B Alger 16 Février 2013

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Page 1: Hepatite  virale B et insuffisance rénale chronique Pr Arbaoui fac med tlemcen

CAS CLINIQUE

HEPATITE VIRALE CHRONIQUE B

ET INSUFFISANCE RENALE CHRONIQUERENALE CHRONIQUE

Pr Arbaoui Hépato-gastroentérologue

CHU Tlemcen

Symposium hépatite virale BAlger

16 Février 2013

Page 2: Hepatite  virale B et insuffisance rénale chronique Pr Arbaoui fac med tlemcen

Problématique infection VHB IRC, Hémodialyse et greffe rénale

� Prévalence > chez les hémodialysés� Il existe des anomalies rénales associées au VHB� Co-morbidités & traitements concomitants � Co-morbidités & traitements concomitants � Analogues nucléotidiques & fonction rénale� Le potentiel évolutif après greffe sous

immunosuppression� Susceptibilité individuelle

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Observation

� Mr A, 60ans, 58kg, 1,70 m, admis au service de néphro-hémodialyse du CHU Tlemcen pour une insuffisance rénale chronique

� Antécédent : Fracture du fémur droit en 1980 opérée,

• HTA depuis 15 ans s/ Amlodipine 5mg 1/j + Furosémide 40 mg 2/j• Diabète type 2 /10ans : Glucophage 850 mg 2/j puis Insuline (Novorapid 14 U

+ Lantus 10 ) + Lantus 10 )

� Urée :1,07 g/l créatinine : 30 mg/l, protéinurie :++� Hémoglobine 10 g/dl Plaquette : 210.000, TP 100% � ASAT : 43 UI/l, ALAT: 82 UI/l (nle <40), GGT 1,2xnle, PAL nle, Bili T:17

mol/l � VIH , VHA négatif� Echographie abdomino-pelvienne: rein de petit taille, foie homogène , pas

de signe d’HTP

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Question 1 : Dépistage

Le néphrologue après avoir examiné le patient, demande les bilans et examens habituels pour l’inclure en hémodialyse.

Quel bilan de dépistage de l’hépatite B et C doit-il aussi demander ?

1. Ag HBs2. Ag HBs et ADN HBV 3. Ag HBs, Ac anti HBc , Ac anti Hbs.4. Ac anti HCV et PCR 5. Ac anti HCV

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Réponse 1 : Dépistage

Le néphrologue après avoir examiner le patient , demande les bilans et examens habituels pour l’inclure en hémodialyse.

Quel bilan de dépistage initiale de l’hépatite B et C doit-il aussi demander ?

1. Ag HBs2. Ag HBs et ADN HBV 3. Ag HBs, Ac anti HBc, Ac anti Hbs. HAS 2011

4. Ac anti HCV et PCR (si Dialyse , greffe rénale )

5. Ac anti HCV

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Hépatite B occulte

Étude rétrospective Inuit (516 patients) Ag HBs- : ADN-VHB

ADNADN--VHB+VHB+

ADNADN--VHBVHBCopie/mlCopie/ml

SauvageSauvage Mutant Mutant prépré--CC

MixteMixte ALAT ALAT NleNle

Groupe 1 (108)

anti-HBc+ /Ac anti-HBs+

18% 3,38 log10

14 % 43 % 43 % 100 %

Groupe 2 (407) 8% 3,40 49% 21% 30% 100 % Groupe 2 (407)

Aucun marqueur VHB

8% 3,40 log10

49% 21% 30% 100 %

Étude chez 252 hémodialysés Ag HBs- : ADN VHB (PCR temps réel)

Sauvage Mutant pré-C Mixte ALAT Nle

9/252 ADN-VHB+ (3,8 %)7/9 anti-HBc-

(2/9) 22 % (3/9) 33 % (4/9) 45 % 100 %

AASLD 2004 – D’après M. Zhang et al., Winnipeg, Canada, abstract 1000 actualisé

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Hépatite B occulte

• La pathogénie de l’infection B occulte reste discutée, cependant quatre situations particulières ont une signification clinique indiscutable :

1. Risque de transmission sanguine du VHB par des donneurs

2. Risque de réactivation virale à l’occasion d’une immunosuppression 2. Risque de réactivation virale à l’occasion d’une immunosuppression (chimiothérapie, greffes de rein , de moelle, de foie, déficits immunitaires ou thérapies immunosuppressives ,les anti- TNF

3. Aggravation potentielle des lésions de fibrose en cas de coïnfection VHC.

4. Lien réel entre carcinome hépatocellulaire et hépatite B occulte.

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Observation suite

• Ag HBs + , anti HBs - , Anti HBc +• Ac anti VHC négatif, (PCR VHC négative )

• Profil sérologique a été complété :• Ag HBe négatif , Ac anti HBe+,• Ag HBe négatif , Ac anti HBe+,• Ac anti delta négatif• ADN VHB : 350 000 UI/ml (6,1 Log)

• Alpha-fetoproteine (AFP) : normale

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Question 2 : Prévalence

Quelle est la prévalence du portage chronique de l’Ag HBs chez les patients dialysés ?

1. 0 à 15 % en moyenne (selon les pays )2. 5 à 30 % (selon les pays )2. 5 à 30 % (selon les pays )3. Elle est en diminution constante.4. Elle est par contre en augmentation5. Elle est stable6. Elle est supérieur a celle de l’HCV

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Réponse 2 : Prévalence

Quel est la prévalence du portage chronique de l’Ag HBschez les patients dialysés ?

1. 0 à 15 % (selon les pays )2. 15 à 30 % (selon les pays )2. 15 à 30 % (selon les pays )3. Elle est en diminution constante .4. Elle est par contre en augmentation5. Elle est stable6. Elle est supérieur a celle de l’HCV

Page 11: Hepatite  virale B et insuffisance rénale chronique Pr Arbaoui fac med tlemcen

Prévalence de l’ Ag HBs en Hémodialyse

PAYS Prévalence Ag HBs en Hémodialyse(Woods J.D. et coll., ASN 2000)

France 14,6%

Japan 20,6%

USA 9,1%

REGION portage chronique de l’Ag HBs

Pays industrialisés 0 à 7 % selon les pays [1]

Pays en développement 5 à 15 % selon les pays [2-3 ].

�En forte diminution dans les pays occidentaux , car: �Vaccination ,mesures d ’isolement ,diminution des transfusions (EPO )

1-Burdick RA, Bragg-Gresham JL, Woods JD, Hedderwick. Kidney Int 2003;63:2222-9

3- Chandra M, Khaja MN, Hussain MM, Posuri CD, Farees N Intervirology 2004;47:374-6

5- Chattopadhyay S, Rao S, Das BC, Singh NP, Kar P Hemodial Int 2005;9:362-6.

Page 12: Hepatite  virale B et insuffisance rénale chronique Pr Arbaoui fac med tlemcen

Prévalence de l'hépatite B chez les greffés rénaux

Auteur

BangHanafusa

Année

19951998

% AgHBs+

14%3,2%

N

-280Hanafusa

Mathurin1998 1999

3,2%24,2%9,1%0,6 %

TR<1982TR>1982TR> 2000*

280834

*Boubchir, JFHOD 2011

�Vaccination systématique des dialysés dès 1982�Moindre recours aux transfusions (EPO)�Mesures d’hygiène

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Les manifestations rénales de l’hépatite B

o Glomérulopathie extra-membraneuse (GEM)

o Glomérulonéphrite membranoproliférative (GNMP)

o Glomérulonéphrite à dépôts mésangiaux d’IgA

Un dépistage systématique des anomalies rénales telles qu’une protéinurie, une hématurie et une mésangiaux d’IgA

o Lésions glomérulaires minimes o Périartérite noueuseo Néphropathie lupiqueo Glomérulonéphrite extracapillaireo Hyalinose segmentaire et focale

Unger JK & Peters H. Kidney Int 2008; 73(7): 799-801;

une hématurie et une glycosurie à l’aide d’une bandelette urinaire peut être recommandé chez ce type de patients

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Impact de l’hépatite chronique Bchez le dialysé

• L’infection virale B ne semble pas (ou peu ) augmenter la pas (ou peu ) augmenter la morbidité et la mortalité des patients.

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Impact de l’hépatite chronique Bchez le greffé rénal

1- Menaces sur le pronostic vital• Une réduction de la survie des greffons .• Cirrhose (+++)• Hépatite fibrosante cholestatique liée au VHB (Lau, Gastroenterology 1992)

• Réactivation virale B• CHC sur foie non cirrhotique (Hiesse, Transplant Proc 1997)• CHC sur foie non cirrhotique (Hiesse, Transplant Proc 1997)

• Augmentation de la mortalité cardio-vasculaire ?

2- Menaces sur le pronostic rénal– Glomérulopathie liée au VHB– Dysfonction d’origine cardiovasculaire ou liée au diabète (Bruchfeld,

Transplantation 2004)– Hépatotoxicité de l’azathioprine (Pol, Transplantation 1996)

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Progression histologique de l’hépatite B après transplantation rénale

Fornairon , Transplantation 1996

�Aggravation histologique: 85%�Cirrhose : 28%

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Causes de mortalité après transplantation rénaleà la Pitié-Salpêtrière

Mathurin , Mathurin , HepatologyHepatology 19991999

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Survie à 10 ans des greffés rénaux, en fonction du statut Ag HBs, AC anti VHC, et chez les non infectés

Mathurin , Mathurin , HepatologyHepatology 19991999

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Question 3 : CAT

Notre patient présente :� Ag HBs + , Ag HBe - , Ac anti HBe+,� ADN VHB : 350000 UI/ml (6,1 Log) � ALAT: 82 UI/l� Urée :1,07 g/l créatinine : 30 mg/l

Que préconisez vous en collaboration avec le néphrologue ?

Page 20: Hepatite  virale B et insuffisance rénale chronique Pr Arbaoui fac med tlemcen

INSUFFISANCE RENALE CHRONIQUE (IRC)

DFG

(ml/min/1,73 m 2)

Définition et stade ANAES Définition et stade K/DOQ I

(140 – âge (ans)) x poids (kg)Cl (ml/min) = x K

créatininémie (µmol/l) ♂♂♂♂: K = 1,23 ; ♀♀♀♀: K = 1,03

Formule de Cockcroft et Gault

(ml/min/1,73 m )

≥ 60 Maladie rénale chronique

avec DFG ≥ 60

Stade 1

DFG ≥ 90 : maladie rénale* avec DFG

normal ou ⁄. Stade 1

DFG entre 60 et 89 : maladie rénale*

avec légère ¼ du DFG. Stade 2

30-59 Insuffisance rénale modérée

Stade 2

Diminution modérée du DFG

Stade 3

15 à 29 Insuffisance rénale sévère

Stade 3

Sévère diminution du DFG

Stade 4

< 15 Insuffisance rénale terminale

Stade 4

(ou nécessité de dialyse) : défaillance

rénale. Stade 5

Page 21: Hepatite  virale B et insuffisance rénale chronique Pr Arbaoui fac med tlemcen

Réponse 3

Notre patient présente :� Ag HBs + , Ag HBe - , Ac anti HBe+,� ADN VHB : 350000 UI/ml (6,1 Log) � ALAT: 82 UI/l � Urée :1,07 g/l ; créatinine : 30 mg/l , protéinurie :++

� Clairance : 17,5 /ml/min/1.73 m2 (calculée par la formule de � Clairance : 17,5 /ml/min/1.73 m2 (calculée par la formule de Cockcroft et Gault )

� Il s’agit d’une Insuffisance rénale sévère� Préparer le patient aux traitements de suppléance :Indication

d’hémodialyse a cours terme et de la greffe rénale� Il s’agit d’un virus mutant pré-core (pré-C)� Evaluation de l’atteinte hépatique � Discuter le traitement de l’HVB� Dépistage familial

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Effet bénéfique du traitement du VHB sur la fonction rénale

Hommes Femmes

o Patients mono-infectés par le VHB, suivi prospectif de la fonction rénale

o Non traités (n = 60), traités par lamivudine (n = 36) ou par adéfovir (n = 32)

120 120Traitées

Évolution du débit de filtration glomérulaire (MDRD)

Mauss S et al., EASL 2010 abstract 727

� L’infection par le VHB altère la fonction rénale (bcp plus chez la femme )� Son traitement permet de préserver la fonction réna le

110

100

9010 32 4

Années

Non traités

EG

FR

(m

l/m

n)

110

100

9010 32 4

AnnéesE

GF

R (

ml/

mn

)

Traités

Non traitées

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Morbidité et mortalité du VHB chez les transplantés rénaux Traités (1)

• 45 patients transplantés rénaux AgHBs+ traités par analogues– 34 hommes, âge médian 54 ans – Suivi moyen 16 + 12 ans– Durée moyenne de traitement par analogues : 6,5 + 4,1 ans

Stade de fibrose

en début de traitement

Survie globale

Patients Greffon

AASLD 2010 – Fontaine H., Paris, Abstract 385 actual isé

100 % des patients ADN VHB < 300 UI/Ml93,4 % ADN VHB indétectable

34 %

20 %

11 %22 %

13 %

F4

F3

F2F1

F0

F3-F4 : 54 %

F0-F1 : 35 %

Patients Greffon

0

0,2

0,6

0,8

1,0

Sur

vie

0,4

0 10 20 30 40 50 ans

0

0,2

0,6

0,8

1,0

0,4

0 10 20 30 40 50 ans

45 26 18 8 1 45 26 16 7 1Patients à risque

En fin de suivi

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Mortalité dans la série

4 liés au foie (8,8 %)

8 décès (17,7 %)

4 non liés au foie (8,8 %)

1 AVC3 cancers ( 6,6 %)

+ 1 transplantation hépatique

86Morbidité et mortalité du VHB chez les transplantés rénaux traités (2)

• 45 patients transplantés rénaux AgHBs+ traités par analogues , durée moyenne de traitement par analogues : 6,5 + 4,1 ans, suivi moyen 16 + 12 ans

Comparaison de la survie avec les séries historiques

Mathurin P et al.1999 non traités

Ahn HJ et al. 200758% virosupprimé

Cochin 2010+90% virosupprimé

Survie à 5 ans (%) 79 85 100

Survie à 10 ans (%) 55 83 97

Survie du greffon à 5 ans (%) 62 83 100

Survie du greffon à 10 ans (%) 36 59 100

4 CHC1 AVC3 cancers ( 6,6 %)

- gastrique- colon- cerveau

AASLD 2010 – Fontaine H., Paris, Abstract 385 actual isé

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Question 4 : Traitement

Notre patient présente :� Ag HBs + , Ag HBe - , Ac anti HBe+,� ADN VHB : 350000 UI/ml (6,1 Log) � ALAT: 82 UI/l� Urée :1,07 g/l créatinine : 30 mg/l

1-Y a-t-il une Indication chez notre patient ?

Page 26: Hepatite  virale B et insuffisance rénale chronique Pr Arbaoui fac med tlemcen

Réponse 4 : Traitement

Notre patient présente :� Ag HBs + , Ag HBe - , Ac anti HBe+,� ADN VHB : 350000 UI/ml (6,1 Log) � ALAT: 82 UI/l� Urée :1,07 g/l créatinine : 30 mg/l

1-Y a-t-il une Indication chez notre patient ? : OUI

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Indications du traitement anti-VHB

• Indication basée principalement sur l’évaluation de l’atteinte hépatique 1- Traitement indiqué si A2,A3 et/ou

F2-F4 ou MEH

– Réactivations sévères post greffe

INSUFFISANTS RÉNAUX ET DIALYSÉS GREFFÉS RÉNAUX

– Indication corrigé EASL 20122- Traitement pré-emptif chez tout

dialysé porteur de l’AgHBs candidat à la transplantation rénale quelle que soit sa charge virale B

3-Envisager la double greffe si F4– Posologies adaptées à la

clairance de la créatinine

– Traitement PREEMPTIF

ou Traitement PREVENTIF ?

– Posologies classiques

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ALAT / 3 mois et ADN VHB /6 mois) pendant 3 ans, puis tous les 6-12 mois à vie

Fibroscanpour éliminer

une fibrose (C2).

+ Fibroscan pour diagnostic cirrhose ( B1)

Biopsie indiquée

TRAITER

ALAT = NleADN VH < 2000 -20 000

UI/ml ,

ALAT > 2 x LSNADN VHB > 20 000 UI/ml ,

TRAITER si ≥A2F2

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NOTRE PATIENT :Ag HBs + , Ag HBe -, ADN VHB : 350 000 UI/ml ; ALT > 2 x LSN

ALAT / 3 mois et ADN VHB /6 mois) pendant 3 ans, puis tous les 6-12 mois à vie

+ ENI (Fibroscan )pour diagnostic cirrhose ( B1)

Biopsie indiquée

TRAITER

ALAT > 2 x LSNADN VHB > 20 000 UI/ml ,

Page 30: Hepatite  virale B et insuffisance rénale chronique Pr Arbaoui fac med tlemcen

Question 5 : médicaments a utiliser

Notre patient présente :� Ag HBs + , Ag HBe - , Ac anti HBe+,� ADN VHB : 350000 UI/ml .� ALAT: 82 UI/l� Urée :1,07 g/l créatinine : 30 mg/l

1.Quels sont les produits qui peuvent être utilisés en générale dans le traitement de l’HVB chez l’insuffisant rénal , le dialysé et le greffé rénal ?

2.Quelles sont les précautions a prendre ?

Page 31: Hepatite  virale B et insuffisance rénale chronique Pr Arbaoui fac med tlemcen

?

Page 32: Hepatite  virale B et insuffisance rénale chronique Pr Arbaoui fac med tlemcen

CONSIDÉRATIONS RÉNALES ET TRAITEMENT PAR NUC

� Les analogues nucléosi(ti)diques sont éliminés par le tubule rénal, un ajustement des doses et un monitoring rénal sont recommandés en cas de réduction de la Cl à la créatinine1–5

� Dysfonction rénale rapportée avec les nucléotides6–9 � Dysfonction rénale rapportée avec les nucléotides6–9

� La clairance de la créatinine ne permet pas une évaluation appropriée des lésions rénales précoces 12

1. Viread® (tenofovir) SmPC September 2010. 2. Hepsera® (adefovir) SmPC June 2009. 3. Baraclude® (entecavir) SmPC February 2011. 4. Zeffix® (lamivudine) SmPC July 2010. 5. EASL Clinical Practice Guidelines:

Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009;50:227–42. 6. Viread® (tenofovir) SmP C September 2010. 7. Hepsera® (adefovir) SmPC June 2009. 8. Karras A, et al. Clinical Infect Dis. 2003;36:1070–3. 9. Woodwar d

CL, et al. HIV Med 2009;10(8):482–7. 12. Johnson R, et al. Comprehensive Clinical Nephrology; 2000: pp. 4.15.1-4.15.15; St. Louis, Mosby.

Page 33: Hepatite  virale B et insuffisance rénale chronique Pr Arbaoui fac med tlemcen

CLAIRANCE DE LA CREATININE ml/mi

>50 30 - 49 10 – 29 < 10 Hémodialyse

Adefovir 10 mg/j 10 mg/2j 10 mg/3j X 10 mg/7j*

Ténofovir 245 mg/j 245 mg/2j 245 mg/3-4j X 245 mg/7j*

15-29 5-14 <5

Adaptation de la posologie des analoguesen fonction du debit de la filtration glomérulaire

Lamivudine100 mg/j 50 mg/j**

25mg/j** 15mg/j** 10mg/j**10mg/7j*

Telbivudine600 mg/j 600 mg/2j 600 mg/3j 600 mG/7j*

EntécavirNaif 0.5 mg/j 0.25 mg/j** 0.15 mg/j** 0.05 mg/j*/**

Lam-R

1 mg /j 0.5 mg/j** 0.3 mg/j** 0.1 mg/j*/**

*après dialyse ; ** solution buvable

Page 34: Hepatite  virale B et insuffisance rénale chronique Pr Arbaoui fac med tlemcen

CLAIRANCE DE LA CREATININE ml/mi

»50 30 - 49 10 – 29 < 10 Hémodialyse

Adefovir 10 mg/j 10 mg/2j 10 mg/3j X 10 mg/7j*

Ténofovir 245 mg/j 245 mg/2j 245 mg/3-4j X 245 mg/7j*

15-29 5-14 <5

Adaptation de la posologie des analogues chez notre patienten fonction du debit de la filtration glomérulaire

Lamivudine100 mg/j 50 mg/j**

25mg/j** 15mg/j** 10mg/j**10mg/7j*

Telbivudine600 mg/j 600 mg/2j 600 mg/3j 600 mg/7j*

EntécavirNaif 0.5 mg/j 0.25 mg/j** 0.15 mg/j** 0.05 mg/j*/**

Lam-R

1 mg /j 0.5 mg/j** 0.3 mg/j** 0.1 mg/j*/**

*après dialyse ; ** solution buvable. (adaptation posologique par espacement des prises, enl’absence de dosage plus faible ou de comprimés sécables)

Page 35: Hepatite  virale B et insuffisance rénale chronique Pr Arbaoui fac med tlemcen

• Ancien traitement de première intention– 100% d’efficacité

virologique initiale (Fontaine, Transplantation 2000)

– Contrôle d’une

Traitement de l’hépatite chez le greffé rénal : Lamivudine

– Contrôle d’une réactivation fulminante B (Lee, Am J Kidney Dis 2001)

– Contrôle d’une hépatite fibrosante cholestatique(Chang, Gastroenterology 1998)

– Contrôle d’une PAN 16 ans après TR (Bedani, J Nephrol 2001)

�Lamivudine entraîne des anémies hémolytiques d’où surveillance FNS�Risque de Resistance +++

Page 36: Hepatite  virale B et insuffisance rénale chronique Pr Arbaoui fac med tlemcen

Efficacité et tolérance de l’adéfovir chez le greffé rénal et l’hémodialysé

-5,5 Log Fontaine, Transplantation 2005

Page 37: Hepatite  virale B et insuffisance rénale chronique Pr Arbaoui fac med tlemcen

Efficacité et tolérance de l’entécavir chez le greffé rénal et hépatique

• 10 malades (8 greffés rénaux & 2 hépatiques)• 9 ADV-R, 1 LAM-R• Suivi médian de 16 mois• Suivi médian de 16 mois• 50% négativation PCR HBV• Aucun effet 2aire néphrologique

Kamar, Transplantation 2008

Page 38: Hepatite  virale B et insuffisance rénale chronique Pr Arbaoui fac med tlemcen

Interféron-alpha standard ou pégylé

� Peu efficace et mal toléré chez l’insuffisant rénal (augmentation de la demi vie )

� Dangereux (induction de rejet voire , réactivations sévères, � Dangereux (induction de rejet voire , réactivations sévères, fibroses cholestasiantes , tubulonéphrite toxique)

� Il est inefficace chez le transplanté rénal

Page 39: Hepatite  virale B et insuffisance rénale chronique Pr Arbaoui fac med tlemcen

Question 6

• Quel Analogue préconisez vous chez notre patient ?1. Adéfovir 1. Adéfovir 2. Entécavir 3. Ténofovir 4. Autre

Page 40: Hepatite  virale B et insuffisance rénale chronique Pr Arbaoui fac med tlemcen

Effets indésirables et tolérance des analogues nucleos(t)idiqueset leur fréquence

Ras

h

Aug

men

tatio

n am

ylas

e et

lipa

se

Neu

ropa

thie

riphé

rique

Mya

lgie

s,rh

abdo

myo

lyse

Aug

men

tatio

n C

PK

Pan

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tite

Néc

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tubu

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n C

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ie

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lact

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peni

e

Dys

pnoé

e

Mal

aise

Cép

halé

es

Gas

troi

ntes

tinau

x

Ver

tigoe

Expert Panel Italian Guidelines STI review 2009;2:14-27

XXXTenofovir

XAdefovir

XLamivudine

Telbivudine

Entecavir

Very common:1/10

Rare:1/1,000-1/10,000

Common:1/100-1/1,000

Very rare:>1/10,000

Page 41: Hepatite  virale B et insuffisance rénale chronique Pr Arbaoui fac med tlemcen

Dysfonction rénale et VHB : cohorte Virgil

• Etude de la dysfonction rénale chez les patients VHB • Etude européenne (Virgil, n = 381 patients traités) et étude monocentrique

(n = 264 dont 132 traités par analogues et 132 cont rôles )

Cré

atin

ine

sériq

ue (m

mol

/l)

110

120

130

140

150 ADV + LAM

ADV dans le passé

LAM dans le passé

78

EASL 2011 – Deterding K., Allemagne, abstract 366 ac tualisé

� Les patients infectés par le VHB compris entre 1/5 à 1/10 ont une dysfonction rénale. Elle semble plus fréquente chez les patients traités par adéfovir

Cré

atin

ine

sériq

ue (m

mol

/l)

60

70

80

90

100

110

Début du traitement antiviral Dernière évaluation en cours de traitement

Total Lamivudine ETV LAMdans le passé

ADVdans le passé

ADV + LAMAdéfovir Tenofovir LAM + tenofovir

LAM dans le passé

Total

Page 42: Hepatite  virale B et insuffisance rénale chronique Pr Arbaoui fac med tlemcen

Adéfovir : attention au rein !

Augmentation ( ≥ 5 mg/l) de la créatininémie80

100

80

100

Créatininémie ≥ 8 mg/l

Créatininémie < 8 mg/l

Probabilité à 5 ans d’augmentation de la créatininémie ≥ 5 mg/l et d’HTA

Probabilité à 5 ans d’augmentation≥ 5 mg/l de la créatininémieen fonction de la fonction

rénale initiale

0

20

40

60

0 12 24 36 48 60

Pat

ient

s (%

)

27 % (n = 44)

17 % (n = 29)

HTA de novo

Mois

0

20

40

60

0 12 24 36 48 60

Pat

ient

s (%

)

p = 0,003

19 %

38 %

Créatininémie < 8 mg/l

MoisAASLD 2008 – Vigano M, Italie, Abstract 897 actualisé

Page 43: Hepatite  virale B et insuffisance rénale chronique Pr Arbaoui fac med tlemcen

Susceptibilité rénale individuelle

• Transporteur rénal de l’adéfovir (gène ABCC2 / MRP2) :

� 65 % génotype C/C et 35 % génotype C/T ou T/T

• 222 malades (64 % cirrhose) traités par LAM + ADV pendant 40 mois

� 10 % hypophosphorémie

� 27 % insuffisance rénale (↑ créaDnine de 0,5 mg ou ↓ Cl créaDnine <

ADV C / C C / T ou T / T

Hypophosphorémie22 / 145(15 %)

1 / 77(1 %)

Vigano et al. EASL 2010, Abstract 14

� 27 % insuffisance rénale (↑ créaDnine de 0,5 mg ou ↓ Cl créaDnine < 50 ml/mn)

� 3 % protéinurie

Page 44: Hepatite  virale B et insuffisance rénale chronique Pr Arbaoui fac med tlemcen

Toxicité sur les tubules rénaux : tubulopathie interstitielle :

– protéinurie modérée, hypophosphorémie, Hypocalcémie.

Detection d’une tubulopathie:

• Par un Contrôle bandelette urinaire, phosphorémie, calcémie,

• Si protéinurie + ou trouble calcique/phosphorémie : stop Viréad

Page 45: Hepatite  virale B et insuffisance rénale chronique Pr Arbaoui fac med tlemcen

Fonction rénale (MDRD et Cockroft) sous TDF

Formule MDRD

Cla

iranc

e ré

nale

moy

enne

130

110

100

90

80

70

120

Cla

iranc

e ré

nale

moy

enne

Formule Cockroft130

110

100

90

80

70

120(Modification of Diet in Renal Disease study)

AASLD 2009 – Boemmel F, Allemagne, Abstract 221 actualisé

Patients sous observation (n) :

0

-10,3 ml/min/1,73m 2 = -11 %

p = 0,01

Durée du traitement (mois)

Cla

iranc

e ré

nale

moy

enne

60

50

40

30

20

10

024 36 48 6012

-16 ml/min = -13 %

p = 0,002

Durée du traitement (mois)

Cla

iranc

e ré

nale

moy

enne

70

60

50

40

30

20

100 24 36 48 6012

5497124131181 34

Patients sous observation (n) :

5497124131181 34

www.hepatonew.com

Page 46: Hepatite  virale B et insuffisance rénale chronique Pr Arbaoui fac med tlemcen
Page 47: Hepatite  virale B et insuffisance rénale chronique Pr Arbaoui fac med tlemcen

Néphropathie tubulaire au cours du traitement par TDF ou ADV

• De 2002-2007, 51 patients VHB+, suivis tous les 3 mois, traités en moyenne 6,3 ans (15 ADV, 27 ADV + LAM, 4 TDF, 5 switchADV pour TDF)

• Néphropathie tubulaire était définie par l’hypophosphorémieet 2 des critères suivants :

70

et 2 des critères suivants :– Hypo-uricémie– � créatinémie– Protéinurie– Glycosurie

• 7 patients : 6 hommes et 1 femme ont présenté ces critères

Gara N, AASLD 2011, Abs. 237 actualisé

Page 48: Hepatite  virale B et insuffisance rénale chronique Pr Arbaoui fac med tlemcen

Néphropathie tubulaire au cours du traitement par TDF ou ADV (2)

Réversibilité partielle de la néphropathie

après changement avec ETV

Survenue de la néphropathie,

1-2 %/an après 2 ans

% a

vec

néph

ropa

thie

0,2

0,3

Acideurique

4,0

5,0

6,05,2

3,5

mg/

dl

71

Gara N, AASLD 2011, Abs. 237 actualisé

Mois après début traitement

% a

vec

néph

ropa

thie

0

0,1

10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120

Phosphates

Créatinine

Début Néphropathie Fin de suivi

0,0

1,0

2,0

3,0

1,0

3,5

1,6

2,0

2,5

1,2

3,2mg/

dl

Page 49: Hepatite  virale B et insuffisance rénale chronique Pr Arbaoui fac med tlemcen

Tolérance à long terme de l’Entécavir

• Profil de tolérance excellent sur une durée de 96 sem.• Profil de tolérance comparable à celui de la Lamivudine• Effets secondaires ?

– céphalées 9 %, fatigue 6 %, vertiges 4 %, nausées 3 %• A adapter à la fonction rénale :

Cl. Créatinine > 50 ml/min 0,5 mg/j

• Ne pas utiliser chez le patient VIH + non traité• Sécurité pré-clinique ?

– Toxicité foeto-embryonnaire à dose élevée chez l’animal– Carcinogénèse pulmonaire à dose élevée chez le rat

Cl. Créatinine > 50 ml/min 0,5 mg/j

Cl. Créatinine 30 – 50 ml/min 0,5 mg/48 h

Cl. Créatinine 10 – 30 ml/min 0,5 mg/72 h

Cl. Créatinine < 10 ml/min ou hémodialyse 0,5 mg/ 5 – 7 j ou après dialyse

Page 50: Hepatite  virale B et insuffisance rénale chronique Pr Arbaoui fac med tlemcen

Données de la vraie vie confirment le profil sécuritaire favorable en général de l’ETV

• Traitement par l’ETV bien toléré et aucun arrêt pour effet secondaire ORIENTE study1

• Pas de conséquence sécuritaire majeure rapportée après 30mois de traitement par ETV VIRGIL2

• Pas d’effet secondaire important associé à l’ETV n’etaitnoté Italian cohort3

• Pas d’effet secondaire sérieux rapporté à 3 ans.HongKong study4

1 Buti M, et al. 61st AASLD 2010. Poster 409. Avail able at: http://trs.scivee.tv/node/1273. [Accessed Mar.2011] ; 2. Zoutendijk R, et al. 61st AASLD 2010. Poster 448. 3. Lampertico P, et al. 61s t AASLD 2010. Abstract 391. http://natap.org/2010/AASLD/AASLD_70.htm. [Accessed Mar.2011]. 4. Yuen M-F, et al. Am J Gastroenterol 2011: Mar 1. [Epub ahead of print]. 5. Hou J, et al. 21st APASL 2011. Poster 1335. Available at: http://www.n atap.org/2011/APSL/APSL_20.

Page 51: Hepatite  virale B et insuffisance rénale chronique Pr Arbaoui fac med tlemcen

Selection of Entecavir vs Tenofovir

Entecavir TenofovirLog HBV DNA ↓ at Wk 48-52• HBeAg pos 6.9 6.2• HBeAg neg 5.0 4.6

Genotypic resistance, %

21 21

15

20

25

EntecavirTenofovir

Res

pons

e at

Wk

48-5

2 (%

)

resistance, %• NA naive 1.2 (Yr 5) 0 (Yr 3)• Lamivudine

experienced 51 (Yr 5) NR

Pregnancy rating Class C Class B

AEs None Renal toxicity; ↓ BMD

Lok AS. Hepatology. 2010;52:743-747.

2< 1

3

00

5

10

15

HBeAg seroconversion

HBsAg loss

HBeAg Neg

HBsAg loss

HBeAg Positive

Res

pons

e at

Wk

48

BMD, bone mineral density

Page 52: Hepatite  virale B et insuffisance rénale chronique Pr Arbaoui fac med tlemcen

Réponse 6

• Quel traitement préconisez vous chez notre patient qui présente :

• Diabète ; protéinurie + ; charge virale ++ et ALAT 2 LSN1. Adéfovir 2. Entécavir 3. Ténofovir 4. Autre

Page 53: Hepatite  virale B et insuffisance rénale chronique Pr Arbaoui fac med tlemcen

Question 7

1.Quelle dose ?1.Quelle dose ?2.Quelle surveillance ?

Page 54: Hepatite  virale B et insuffisance rénale chronique Pr Arbaoui fac med tlemcen

CLAIRANCE DE LA CREATININE ml/mi

»50 30 - 49 10 – 29 < 10 Hémodialyse

Adefovir 10 mg/j 10 mg/2j 10 mg/3j X 10 mg/7j*

Ténofovir 245 mg/j 245 mg/2j 245 mg/3-4j X 245 mg/7j*

15-29 5-14 <5

Adaptation de la posologie des analogues chez notre patienten fonction du debit de la filtration glomérulaire

Lamivudine100 mg/j 50 mg/j**

25mg/j** 15mg/j** 10mg/j**10mg/7j*

Telbivudine600 mg/j 600 mg/2j 600 mg/3j 600 mg/7j*

EntécavirNaif 0.5 mg/j 0.25 mg/j** 0.15 mg/j** ou

0.5 mg /72 hr0.05 mg/j*/** 0.05 mg/j*/**

Lam-R

1 mg /j 0.5 mg/j** 0.3 mg/j** 0.1 mg/j*/**

*après dialyse ; ** solution buvable ; adaptation posologique par espacement des prises, enl’absence de dosage plus faible ou de comprimés sécables HEPATOLOGY, Vol. 50, No. 3, 2009

Page 55: Hepatite  virale B et insuffisance rénale chronique Pr Arbaoui fac med tlemcen

Monitoring EASL 2012

HBV DNA 3M (until VR) � 3-6M

Baseline :(creatinine, eGFR: Estimated Glomerular Filtration Ra te ) (A1)

High renal risk (decompensated cirrhosis, BCC < 60 ml, poorly control ledhypetension, poteinuria, uncontroled diabetes, activ e GNifitis, nephrotoxicdrugs, SO transplantation)

Minimal rates of RF decline for all NUCs except LdT (seems to improve BCC) (C1)

Kidney(C1)

More nephrotoxic : ADV (B1); 1.Creat, eGFR, serum phosphate with ADV and TNF 2.Creat, eGFR in high risk patients treated with oth er NUCs

Timing: 1.Low risk: baseline, 3M during the first year, the n 6 months if stable 2.High risk: baseline, 1M during the first 3M, then 3M for the first year and 6M thereafter if no worsening

Closer renal monitoring if BCC< 60 ml during therap y or Phosphate < 2 mg/dl

Page 56: Hepatite  virale B et insuffisance rénale chronique Pr Arbaoui fac med tlemcen

Question 8

• Après 6 mois de traitement (S24)• DNA HVB : indétectable

• Le patient était mis sous Hémodialyse

• Faut –il modifier la posologie de l’entécavir ?

Page 57: Hepatite  virale B et insuffisance rénale chronique Pr Arbaoui fac med tlemcen

Réponse

• Après 6 mois de traitement (S24)• DNA HVB : indétectable

• Le patient était mis sous Hémodialyse

• Faut –il modifier la posologie de l’entécavir : OUI (diminuer la posologie )

Page 58: Hepatite  virale B et insuffisance rénale chronique Pr Arbaoui fac med tlemcen

CLAIRANCE DE LA CREATININE ml/mi

»50 30 - 49 10 – 29 < 10 Hémodialyse

Adefovir 10 mg/j 10 mg/2j 10 mg/3j X 10 mg/7j*

Ténofovir 245 mg/j 245 mg/2j 245 mg/3-4j X 245 mg/7j*

15-29 5-14 <5

Adaptation de la posologie des analogues chez notre patienten fonction du debit de la filtration glomérulaire

Lamivudine100 mg/j 50 mg/j**

25mg/j** 15mg/j** 10mg/j**10mg/7j*

Telbivudine600 mg/j 600 mg/2j 600 mg/3j 600 mg/7j*

EntécavirNaif 0.5 mg/j 0.25 mg/j** 0.15 mg/j** 0.05 mg/j* /** 0.05 mg/j*/**

ou 0.5 mg /7 days

Lam-R

1 mg /j 0.5 mg/j** 0.3 mg/j** 0.1 mg/j*/**

*après dialyse ; ** solution buvable : adaptation posologique par espacement des prises, en l’absence de dosage plus faible ou de comprimés sécables HEPATOLOGY, Vol. 50, No. 3, 2009

Page 59: Hepatite  virale B et insuffisance rénale chronique Pr Arbaoui fac med tlemcen

Question 9

• Deux ans plutard , le traitement est toujours bien toléré• DNA HVB indectable • Le patient était programmé pour une greffe rénale (donneur

vivant : son fils ).

1.Faut –il modifier la posologie de l’entécavir ?2.Faut-il arrêter l’entécavir ?3. Et que préconisez vous chez votre patient?

Page 60: Hepatite  virale B et insuffisance rénale chronique Pr Arbaoui fac med tlemcen

Réponse

• Deux ans plutard , le traitement est toujours bien toléré• DNA HVB indectable • Le patient était programmé pour une greffe rénale (donneur vivant : son

fils ).

1. Augmenter la posologie de l’entécavir: prescrire la dose 1. Augmenter la posologie de l’entécavir: prescrire la dose classique

2. Faut-il arrêter l’entécavir ? Non3. Que préconisez vous chez votre patient? : Evaluation de

l’atteinte hépatique a fin d’éliminer une cirrhose : Fibroscan(mesure de l’élasticité hépatique )

Page 61: Hepatite  virale B et insuffisance rénale chronique Pr Arbaoui fac med tlemcen

FibroScan et hépatopathies chroniques?

F ≥ 2 F ≥ 3 F = 4

de Lédinghen VIH-VHC 0,72 0,91 0,97

Marcellin VHB 0,81 0,92 0,90

Carrion VHC greffés 0,90 0,93 0,98

Corpechot CBP CSP 0,92 0,95 0,96

Foucher Alcool 0,96

de Lédinghen NASH 0,86

Ganne-Carrié NASH + alcool 0,96

de Lédinghen Pédiatrie 0,88de Lédinghen V et al. JAIDS 2006;41:175-9Marcellin P et al. AASLD 2005Carrion JA et al. Liver Transplantation 2006;12:179 1-8Ganne-Carrié et al. Hepatology 2006;44:1511-6

Corpechot C et al. Hepatology 2006; 43: 1118-24Foucher et al. DDW 2006

de Lédinghen et al. EASL 2006de Lédinghen V et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr2 007;45:443-50

Page 62: Hepatite  virale B et insuffisance rénale chronique Pr Arbaoui fac med tlemcen

Le FibroScan

75 kPa

Le FibroScan est une variable continue

Le score METAVIR n'est pas continu

F1 F2 F3 F4

2,5 kPa

13-15 kPa

9 kPa

5-7 kPa

Page 63: Hepatite  virale B et insuffisance rénale chronique Pr Arbaoui fac med tlemcen

Question 10

• Absence de signes de cirrhose :• TP : 100 % ; plaquette : 210.000• Fogd :pas de VO • Echo : absence de signes d’HTP• Fibrsocan : F3 (9 kPa )• Fibrsocan : F3 (9 kPa )

• Faut-il envisagé une double greffe ?

Page 64: Hepatite  virale B et insuffisance rénale chronique Pr Arbaoui fac med tlemcen

Réponse

• Absence de signes de cirrhose :• TP :100% ; plaquette : 210.000• Fogd : absence de Varices Oesophagiennes • Echo : absence de signes d’HTP• Fibrsocan : F3• Fibrsocan : F3

1.Faut-il envisagé une double greffe : Non 2.Double greffe envisagée si : F4

Page 65: Hepatite  virale B et insuffisance rénale chronique Pr Arbaoui fac med tlemcen

Gréffé Rénal

HÉMODIALYSÉ EN PRÉ-GREFFE : 1- Ag HBs + et ADN VHB +

2- Ag HBs - , Ac Anti HBc + et ADN VHB +

TRAITEMENT - 7 jours avant une transplantation PRÉ-EMPTIF

LAMIVIDUNEADN VHB < 107 UI/ml

OU

Entécavir ou TenofovirADN VHB > 107 UI/ml

transplantation familiale

- Au moment d’une transplantation

rénale cadavérique

Durée post-immunosuppression

doit être définitive pour les

transplantés rénaux a priori

Page 66: Hepatite  virale B et insuffisance rénale chronique Pr Arbaoui fac med tlemcen

Vaccination

Vaccination systématique de tous les patients insuffisants rénaux

En cas d’inefficacité du protocole standard

3 injections mensuelles à double dose , ou 4 doses standard mensuelles permettant une

Protocoles renforcés ouInjections intradermiques

HBVAXPRO® 40 Dialyse ou FENDRIX

dose , ou 4 doses standard mensuelles permettant une immunisation de 70 à 75%

En cas d’échec, la répétition d’injections mensuelles à double

dose peut augmenter le pourcentage de réponse à 85,6%

au 5éme mois

�Contrôle sérologique : 1 fois par an si taux d’Ac a nti-HBs < 10 UI/l faire 1inj rappel

Page 67: Hepatite  virale B et insuffisance rénale chronique Pr Arbaoui fac med tlemcen

Doses and Schedules of Licensed HBV Vaccines for Hemodialysis Patients CDC

RECOMBIVAX ENGERIX-B

Group Dose Volume Schedule Dose Volume Schedule

Patients > 20 years

Pre-Dialysis 10 µg 1 ml 0, 1, and 6 mos

20µg 1 ml 0, 1, and 6 mosmos mos

Dialysis-dependent

40µg 1 ml “ 40µg 2-1 ml doses at one site

0, 1, 2, and 6 mos

Patients < 20 years*

5 µg 0.5 ml “ 10µg 0.5 ml 0, 1, and 6 mos

Staff members

10µg 1 ml “ 20µg 1 ml 0, 1, and 6 mos

*Dose recommended by FDA; higher doses maybe more i mmunogenic for hemodialysis patients

Page 68: Hepatite  virale B et insuffisance rénale chronique Pr Arbaoui fac med tlemcen

Stratégie thérapeutique de l’hépatite B pré et post transplantation rénale

IRC et hémodialyse: bilan de l’atteinte hépatique et traiter si indication hépatique

HBV: facile à traiter chez ,l’insuffisant rénal ,le greffé rénal et les patients en dialyse

Nouveaux analogues nucléosidiques: Entécavir (Ténofovir ),à adapter sur la fonction rénale

Après la greffe :Traitement systématique de tous les greffés AgHBs+ ,car aggravation de la fibrose

Avant la greffe :Ttt pré-emptif en prégreffe si Ag HBs + ou Ac anti HBc + , quelque soit la charge virale , durée indéfinie

Discuter au cas par cas de la double greffe chez les F4

Page 69: Hepatite  virale B et insuffisance rénale chronique Pr Arbaoui fac med tlemcen

Conclusion

Patients présentant une IRC doivent être testés pour : AgHBs , Anti HBc et si positif ADN VHB

HVB et IRC HVB et dialysé HÉMODIALYSÉ

EN PRÉ-GREFFE: HVB et

TransplantéSi indication Hépatique

Entécavirajustement des

doses

Si indication Hépatique

Entécavir0.05 mg/j ou

0,5 mg 1cp/sem

EN PRÉ-GREFFE: 1- Ag HBs + , ADN

VHB + 2-Ag HBs - , Ac Anti

HBc + et ADN VHB +

TTT PRÉ-EMPTIF

Transplanté

Entécavir(ou tenofovir )

a dose classique

Vaccination systématique des patients séronégatif HVB avant dialyse

Page 70: Hepatite  virale B et insuffisance rénale chronique Pr Arbaoui fac med tlemcen

Goals of Treatment

PreventHCC and Cirrhosis

و���ف رط�ننو����ا���د防止

肝癌和肝硬化

DecreaseLiver Transplant

��دزرع����إ���ص減少

肝臟移植

Lower Mortality"د!ت��ض

ا�و#��ت降低死亡率

Page 71: Hepatite  virale B et insuffisance rénale chronique Pr Arbaoui fac med tlemcen

Pr Arbaoui HGE CHU Tlemcen