Observation clinique:Homme ,43ans,vuenconsultationen2007pourunehépatitechroniqueviraleC:diagnosticen1994puispertedesuivi,contaminationàl’âgede25ans(UDIV)pasATCDpersonnel;neboitpasd’alcool,consommationtabagiqueà10paquets-anantécédentsfamiliaux:HTAavecinfarctusdumyocardechezsonpère.En1994,audiagnosticdel’hépatiteC,pasdesigneclinique;biologie,:NFSnormale,TP100%,augmentationisoléeALAT1,5N.SérologieVIHnégative ;AgHBs négatif,ac anti-HBc positif;sérologieVHCpositive,PCRARNVHCpositive:6,1log,G1a.Biopsiehépatique(Figure):pasdefibrosesignificative;traitementparinterféronalpha3millionsd’unités3foisparsemainependant6moissansRVSpuisperdudevu.En2004,débutsubstitutionparSubutex©(6mg/j)(1à2injectionsintra-veineuses/j)En2007,asthénie,fourmillementsépisodiquesdanslespieds,douleursarticulairesfluctuantesplutôtmécaniques.BMI:(74kg;1,71m),TT:90cm.TA:120/85mmHgExamenclinique:minimesoedèmes desmembresinférieurs,lésionspurpuriques etulcérationscutanéesauniveaudespointsd’injectionsdesbraset nondesjambes.Biopsiecutanéeétaiteffectuée(Figure).Absencehépatomégalie,splénomégalie,circulationcollatéraleoud’angiomestellaires.Examencardio-pulmonairenormalBiologie:137 000plaquettes,TP95%,ALAT1,5N,GGT2N,bilirubinetotalenormale,créatininémie121mmol/l,bandeletteurinaire:2+protéine.
Observation clinique:Homme ,43ans,vuenconsultationen2007pourunehépatitechroniqueviraleC:diagnosticen1994puispertedesuivi,contaminationàl’âgede25ans(UDIV)pasATCDpersonnel;neboitpasd’alcool,consommationtabagiqueà10paquets-anantécédentsfamiliaux:HTAavecinfarctusdumyocardechezsonpère.En1994,audiagnosticdel’hépatiteC,pasdesigneclinique;biologie,:NFSnormale,TP100%,augmentationisoléeALAT1,5N.SérologieVIHnégative ;AgHBs négatif,ac anti-HBc positif;sérologieVHCpositive,PCRARNVHCpositive:6,1log,G1a.Biopsiehépatique(Figure):pasdefibrosesignificative;traitementparinterféronalpha3millionsd’unités3foisparsemainependant6moissansRVSpuisperdudevu.En2004,débutsubstitutionparSubutex©(6mg/j)(1à2injectionsintra-veineuses/j)En2007,asthénie,fourmillementsépisodiquesdanslespieds,douleursarticulairesfluctuantesplutôtmécaniques.BMI:(74kg;1,71m),TT:90cm.TA:120/85mmHgExamenclinique:minimesoedèmes desmembresinférieurs,lésionspurpuriques etulcérationscutanéesauniveaudespointsd’injectionsdesbraset nondesjambes.Biopsiecutanéeétaiteffectuée(Figure).Absencehépatomégalie,splénomégalie,circulationcollatéraleoud’angiomestellaires.Examencardio-pulmonairenormalBiologie:137 000plaquettes,TP95%,ALAT1,5N,GGT2N,bilirubinetotalenormale,créatininémie121mmol/l, bandeletteurinaire:2+protéine.
Observation clinique:Homme ,43ans,vuenconsultationen2007pourunehépatitechroniqueviraleC:diagnosticen1994puispertedesuivi,contaminationàl’âgede25ans(UDIV)pasATCDpersonnel;neboitpasd’alcool,consommationtabagiqueà10paquets-anantécédentsfamiliaux:HTAavecinfarctusdumyocardechezsonpère.En1994,audiagnosticdel’hépatiteC,pasdesigneclinique;biologie,:NFSnormale,TP100%,augmentationisoléeALAT1,5N.SérologieVIHnégative ;AgHBs négatif,ac anti-HBc positif;sérologieVHCpositive,PCRARNVHCpositive:6,1log,G1a.Biopsiehépatique(Figure):pasdefibrosesignificative;traitementparinterféronalpha3millionsd’unités3foisparsemainependant6moissansRVSpuisperdudevu.En2004,débutsubstitutionparSubutex©(6mg/j)(1à2injectionsintra-veineuses/j)En2007,asthénie,fourmillementsépisodiquesdanslespieds,douleursarticulairesfluctuantesplutôtmécaniques.BMI:25(74kg;1,71m),TT:90cm.TA:120/85mmHgExamenclinique:minimesoedèmes desmembresinférieurs,lésionspurpuriques etulcérationscutanéesauniveaudespointsd’injectionsdesbraset nondesjambes.Biopsiecutanéeétaiteffectuée(Figure).Absencehépatomégalie,splénomégalie,circulationcollatéraleoud’angiomestellaires.Examencardio-pulmonairenormalBiologie:137 000plaquettes,TP95%,ALAT1,5N,GGT2N,bilirubinetotalenormale,créatininémie121mmol/l, bandeletteurinaire:2+protéine.
Question 1
Les atteintes cutanée et rénale associées à cette infection chronique virale C doivent faire évoquer chez ce patient :
•a- Une évolution cirrhogène de l’hépatite C•b- Un syndrome des anti-phospholipides•c- Une cryoglobulinémie mixte•d- Une glomérulonéphrite membrano-proliférative•e- Une toxicité du Subutex®
Question 2
Concernant la fréquence de la cryoglobulinémie mixte au cours de l’infection virale C, quelle(s) est (sont) la (les) réponse (s) juste(s)?
a- Moins de 5%b- 5 à 10%c- 30 à 50%d- 70%e- Elle augmente avec l’âge
Manifestations extrahépatiques: MEH
•Trois-quart des patients•Facteurs associés: durée infection VHC etfibrose sévère•La plus fréquente: asthénie•Deux grands types:
- liées à cryoglobulinémie mixte: CM- non liées à CM
VHC
Inflammation
CytokinesPro-inflammatoiresStressoxydantStéatose
NeurologieCognition
Lymphocyte BCryoglobuline
Cirrhose CarcinomeHépatocellulaire
AthéromeCoronaropathie
Néphropathie Insuffisance rénale
Suite de l’observation
Suspicion de CM
Examen des urines par une bandelette urinaire: 3 +de protéines sans hématurie.Protéïnurie des 24 heures: 3g
Albuminémie: 32g.
Question 3
Comment confirmez-vous le diagnostic de cryoglobulinémie?
a- Recherche d’une cryoglobuline dans le sérumb- Recherche d’une cryoglobuline dans les urinesc- Immunoélectrophorèse urinaired- Dosage pondéral des immoglobulines sériquese- Recherche des facteurs rhumatoïdes
Cryoglobulinémie mixte: CM• VHC: principale cause de CM avec prévalencede 30 à 50%•CM: immunoglobuline (Ig) précipitant in vitro sitempérature inférieure à 37°C• Surtout de type II: Ig G polyclonales et IgMmonoclonales avec activité facteur rhumatoïde• Manifestations cliniques liées à vascularite despetits et moyens vaisseaux•Triade clinique typique: asthénie, purpura,arthralgies
VHC
Stimulation« aiguë »
Productiond’anticorps
Anticorpsanti-VHC
Stimulationchronique
ExpansionlymphocytesBoligo-clonale
ExpansionlymphocytesB
clonale
IgM anti-IgG:FRIgG
IgM anti-IgG:FR
Complément
StimulationlymphocytesT
CIC
Vascularite
LymphomeBnonhodgkinien
5à10%
VHC et stimulation des lymphocytes B
MEH, CM et VHCManifestationsextra-hépatiques Fréquence%
Asthénie 90
Purpura 90
Arthralgies 80
Axonopathie sensitivo-motrice 65
HTA 45
SyndromedeRaynaud 35
Glomérulonéphrite 35
Altérationsneuro-cognitives 30
Ulcèresdesmembres inférieurs 20
Prurit 15
Myalgies 15
Syndromenéphrotique 15
Thrombopénie 10
Question 4
Concernant l’atteinte cutanée associée à la cryoglobulinémie mixte liée au VHC, quelle(s) est (sont) la (les) réponse (s) juste(s) ?
a- Le purpura cutané des extrémités est le plus fréquentb- Les ulcérations cutanées atteignent seulement la facec- Le syndrome de Raynaud n’est jamais associéd- La biopsie cutanée permet de confirmer le diagnostice- La porphyrie cutanée est aussi liée à la cryoglobulinémie mixte
Question 4
Réponses:
a- Le purpura cutané des extrémités est le plus fréquentd- La biopsie cutanée permet de confirmer le diagnostic
Atteintes cutanées• Associées à la CM:
– purpura vasculaire: 30% à 100% CM symptomatique– surtout purpura des extrémités +/- ulcères cutanésmalléolaires– pas d’atteinte de la face– évolution par poussées => dermite ocre– rares: syndrome de Raynaud, acrocyanose
Biopsie cutanée
Vascularite leucocytoclasique des petitsvaisseaux du derme avec infiltratinflammatoire de cellules mononuclées
Atteintes cutanées• Non associées à la CM:
–Porphyrie cutanée tardive:• lésions vésiculo-bulleuses• prédominent au niveau des zones découvertes• cicatrisation en macules +/- grains de millium• diagnostic: porphyrines selles et urines, déficitsanguin en urocarboxylase
–Prurit•Très fréquent•Quelles que soient les lésions cutanées
–Lichen plan• Association discutée
Question 5
Concernant l’atteinte neurologique associée à la cryoglobulinémie mixte liée au VHC, quelle(s) est (sont) la (les) réponse (s) juste(s) ?
a- Les neuropathies périphériques sont les plus fréquentesb- Les neuropathies centrales sont les plus fréquentesc- Les neuropathies périphériques sont toujours motricesd- L’électromyogramme trouve une atteinte axonalee- La biopsie neuromusculaire doit être systématique
Question 5
Réponsesa- Les neuropathies périphériques sont les plus fréquentesd- L’électromyogramme trouve une atteinte axonale
Atteintes neurologiques périphériques
• Associées à la CM:– Au moins un tiers des patients– A rechercher systématiquement– Soit minime: purement sensitive distale– Soit plus sévère: sensitivo-motrice– Absence de déficit moteur
EMG
Atteinte dégénérative axonale avecaltération des potentiels sensitifs sansanomalie des vitesses de conduction
Atteintes neurologiques centrales
• Associées à la CM:– Rares– Parfois inaugurales– Encéphalopathie, accident vasculaire ischémique,plus rarement hémorragique
IRM
URGENCE
Signes indirects de vascularite: lésionsischémiques, sténoses vasculaires,inflammation artérielle
Suite de l’observation
En raison de l’atteinte rénale avec protéïnurie , le patient était adressé en consultation de néphrologie et une biopsie rénale était effectuée (Figures ).
Question 6
Concernant l’atteinte rénale associée à la cryoglobulinémie mixte liée au VHC, quelle(s) est (sont) la (les) réponse (s) juste(s) ?
a- La glomérulonéphrite membrano-proliférative est la plus fréquenteb- L’évolution est toujours bénignec- Un syndrome néphrotique est présent dans un quart des casd- Le diagnostic doit être confirmé par la ponction biopsie rénalee- Le risque d’insuffisance rénale est de 50% à 5 ans
Question 6
Réponses:a- La glomérulonéphrite membrano-proliférative est la plus fréquentec- Un syndrome néphrotique est présent dans un quart des casd- Le diagnostic doit être confirmé par la ponction biopsie rénale
Atteintes rénales• Associées à la CM:
– 20 % à 30%– A rechercher systématiquement– HTA: 80% des cas symptomatiques prise TA!– Syndrome néphrotique: 25 % BU!– Evolution vers insuffisance rénale: 10 à 20% sur 10ans
PBR
Glomérulonéphrite aiguë ou chroniquemembrano-proliférative de type 1 avecdépots sous endothéliaux
Atteintes rénales
• non associées à la CM:– Plus rares– Facteurs rhumatoïdes absents et Complémentnormal– PBR: glomérulonéphrite membranaire, glomérulo-sclérose segmentaire et focale, glomérulonéphriteproliférative, néphropathie à IgA, microangiopathiethrombotique, néphrite intersticielle– Evolution vers insuffisance rénale: 10 à 20% sur 10ans
Insuffisance rénale
VHC neg
VHC pos
VHC neg
VHC pos
Molnar MZ et al. Hepatology 2015
VHC = Risque insuffisance rénaleplus élevé=> Évaluation rénale au diagnostic etsurveillance: créatinémie, TA, BU
Question 7
Concernant l’atteinte articulaire associée à la cryoglobulinémie mixte liée au VHC, quelle(s) est (sont) la (les) réponse (s) juste(s) ?
a- Elle est rareb- Elle est érosivec- Elle est non déformanted- Elle s’accompagne presque toujours de facteurs rhumatoïdese- Elle s’accompagne souvent d’ac anti-CCP
Question 7
Réponses:
c- Elle est non déformanted- Elle s’accompagne presque toujours de facteurs rhumatoïdes
Atteintes articulaires• Associées à la CM:
– moitié à trois-quarts des cas– surtout athralgies– bilatérales, symétriques, non migratrices, nondéformantes– surtout mains, genoux– Facteurs rhumatoïdes positifs et ac anti-ccpnégatifs
Radio
Non érosives, non déformantes
Principaux diagnostics différentiels
Signes cliniques Diagnostic Auto-anticorps Histologie
Fatigue Thyroïdite auto-immune
Anti-thyroglobuline,anti-TPO
non
Polyathralgies Polyarthriterhumatoïde
Anti-CCP parfois
Ulcères dejambe Vascularitesytémique
ANCA Oui:peau
Glomérulonéphrite Lupus,vascularitesystémique
ANCA,ADN doublebrin
Oui:rein
Syndromesec Sjögren Anti SSA/SSB Oui:glandesalivaire
Cytopénie Lupus ADNdoublebrin Parfois:moëlle
Thrombose Syndrome anti-phospholipides
Anti-CLIgM/G Parfois:moëlle
Suite de l’observationNouvel hémogramme: thrombopénie à 140 000 sans anémie, ni leucopénie. Echographie abdominale était normale. Refus de la biopsie hépatique. Tests d’évaluation indirecte de la fibrose hépatique concordants: élasticité au Fibroscan à 5,2 kPA et fibromètre à 0,28 en faveur d’une fibrose hépatique peu sévère. En 2008, en raison de la glomérulonéphrite membrano-proliférative avec dépôts granulaires sous-endothéliaux et mésangiaux d’IgM polytiques , de C3 et d’IgA, traitement par Cozaar® et Interféron Pégylé et ribavirine(doses adaptées aux concentrations résiduelles), traitement par érythropoïétine cependant nécessaire pour maintenir l’hémoglobine à 9g/dl.PCR ARN VHC négative au 3ième mois de traitement et à la fin du traitement de 12 mois mais de nouveau positive, 6 mois après l’arrêt du traitement en mars 2010 (génotype viral identique1a): rechute VHC.Patient de nouveau fatigué mais n’avait pas d’autre MEH évocatrice de MC en dehors de douleurs abdominales non rythmées par les repas. Fonction rénale normale (créatininémie: 85 mmol/L), hyperuricémie:440mmol/L, protéïnurie: 100 mg/l. TDM abdomino-pelvienne: aorte sous rénale calcifiée sans anévrysme. Refus de traitement traitement anti-VHC
Asthénie• Asthénie
– Prévalence: 50 à 70%– Altération de la qualité de vie– Eliminer hypothyroïdie
• Dépression – Un quart des patients avant traitement
anti VHC
• VHC peut atteindre directement le SNC– Altérations des neurotransmetteurs
sérotoninergiques and dopaminergiques
Qualité de vieEOT:LDV/SOF
SVR 12 : LDV/SOF+RBV LDV/SOF
Qualité de vie en début de TTT
EOT: LDV/SOF+RBV
Younossi ZM et al. J Hepatol 2015
Question 8
Les douleurs abdominales peuvent être dues à une atteinte digestive liée à une vascularite associée à la cryoglobulinémie mixte liée au VHC, quelle(s) est (sont) la (les) réponse (s) juste(s) les concernant cette atteinte digestive?
a- Les douleurs sont rarement présentesb- Les douleurs sont toujours inauguralesc- Elle est souvent associée à une atteinte cardiaqued- Elle est rarement associée à une atteinte rénalee- Son pronostic est identique à celui d’un patient sans atteinte digestive
Question 8
Réponses:
b- Les douleurs sont toujours inauguralesc- Elle est souvent associée à une atteinte cardiaquee- Son pronostic est identique à celui d’un patient sans atteinte digestive
Atteintes digestives• Associées à la CM:
– rares– douleurs abdominales constantes– dans la moitié des cas: urgence chirurgicale ouhémorragie digestive– liées au VHC n’aggravent pas le pronostic
TDM
Coloscopie + Bx
Epaississement de la paroiintestinale, hématome pariétal
Vascularite
Question 9
Le patient refusant tout traitement anti-viral, un des risque évolutifs de la CM de type 2 est le lymphome non hodgkinien B. Quelle est sa fréquence ?
a- 1-5%b- 10-15%c- 20-25%d- 30-40%e- 50%
Lymphome B non hodgkinien
Latence entre infection VHC et lymphome: 15 ans
Absence d’association à génotype VHCPlus souvent lymphome de bas grade surtout
hépatique et splénique: lympho-plasmocytoïdeou zone marginale (Rate, MALT)
Association avec CM de type IITraitement possible par éradication VHC
Suite de l’observation
Tests d’évaluation indirecte de la fibrose hépatique concordants avec élasticité au Fibroscan: 5,2 kPA et un fibromètre: 0,28 en faveur fibrose hépatique peu sévère. Patient de nouveau fatigué mais pas d’autre MEH évocatrice de CM.Claudication intermittente des membres inférieurs: Doppler artériel: artériopathie avec indication d’ angioplastie de l’artère iliaque primitive externe gauche.Fonction rénale stable.
Question 10
Chez les patients infectés par un génotype 1, le risque d’insulino-résistance associée au VHC est de:
a- 5%b- 15%c- 25%d- 35%e- 45%
Atteintes cardio-vasculaires
• VHC: facteur indépendant d’athérome carotidien précoce:– Mesure de l’épaisseur intima-média et plaques
carotidiennes– Si âge > 55 ans et fibrose hépatique sévère– Si co-infection VIH-VHC
Petta S et al Hepatology 2012Sosner P et al Atherosclerosis 2012
Atteintes cardio-vasculairesPatients diabétiques*
Patients non diabétiques**
Hsu YC et al Hepatology 2014* Gut 2015**
AVC
isch
émiq
ueAV
C is
chém
ique
Infa
rctu
sIn
farc
tus
Diabète et insulino -résistance
Ruhl CE et al Hepatology 2014
Association : diabète et ALAT mais pas VHC?
Association : insulino-résistance et VHC?
Moucari R et al Gut 2010
Suite de l’observation
Etat clinique du patient stable.CM sérique toujours présente. Evaluation indirecte de la fibrose hépatique: fibrose hépatique stable. Discussion de l’indication des nouveaux anti-virauxdirects. Accord pour traitement associant SOFOSBUVIR et DACLATASVIR pendant 3 mois. Recherche d’ARN 3 mois et 6 mois après l’arrêt du traitement négative: RVSRecherche de la CM à 6 mois négative.Guérison: infection virale C et CM.
CMminimeoumodérée
CMsévère
Antivirauxdirectsanti-VHCQuelquesoitstadefibrose
hépatique
RVSà3moisGuérisonCM
Contrôleà6mois:PCRARNVHCetCM
NonréponseourechuteVHC
+/-CM
Re TraitementVHC
RVSVHCPersistanceCM
Atteinterénalesévèreetprogressive
Vascularite étendueNeuropathiessensitivomotrice
étendue
RituximabCorticoïdes
Antivirauxdirectsanti-VHC
RépondeursNon
répondeurs
CMtrèssévères:Corticoïdes
Plasmaphérèse+/- EDX
CM:cryoglobulinémie;RVS:réponsevirologiquesoutenue;EDX:cyclophosphamide
Algorythme de traitement: cryoglobulinémie symptomatique et VHC
Take Home Messages (1)• 1- MEH liées au VHC les plus fréquentes
sont en rapport avec CM à chercher systématiquement
• 2- Triade classique CM: asthénie, purpura, arthralgie
• 3- Recherche d’une protéinurie doit être systématique
• 4- Si atteinte rénale associée à CM: un avis néphrologique s’impose pour discuter indication de biopsie rénale
Take Home Messages (2)• 5- Risque d’insuffisance rénale plus élevé en
cas d’infection VHC en présence ou non d’une CM
• 6- Neuropathies périphériques avec CM: évolution sensitivo-motrice sans déficit moteur
• 7- Atteintes articulaires avec CM: non érosives et non déformantes associées aux facteurs rhumatoïdes sans ac anti-CCP
• 8- Atteintes gastro-intestinales de la CM liées au VHC: n’aggravent pas pronostic vital