Plasmodium : épidémiologie, physiopathologie

Centre National de Référence du Paludisme, Hôpital Bichat Claude Bernard

jacques.lebras@bch.aphp.fr

1CNRPalu

2

Risque de paludisme, 1994

Sachs & Malaney, Nature, 2002

• 90 pays d’endémie• > 2 milliards de personnes exposées (36%/population)

• 300 à 500 millions de cas par an• 1,75 à 2,7 millions de morts (enfants essentiellement)• 90% des morts surviennent en Afrique

CNRPalu

3

Mortalité des maladies infectieusesMonde entier

• Infections : 24.4%

• Ischémie Cardiaque : 12.5%

• WHO 2000• Murray. Lancet 1997;349:1269

0 1000 2000 3000 4000

178MSTs

1,67TB

2,2Diarrhée

2,67VIH-1

3,96Pneumonie

Morts (x 103) / an

1,7-2,3Paludisme

CNRPalu

Le paludisme en Afrique

4

Endémicité (enfants 2-9 ans)

• Hypoendemie : peu de transmission palustre avec taux de portage de parasites < 10%,

• Mésooendémie : transmission variable avec taux de portage de parasites 11-50%,

• hyperendémie si intense mais saisonnier avec taux de portage de parasites > 50%,

• holoendémie si transmission perenne avec taux de portage de parasites > 75%,

• paludisme stable et instable est une définition plus utile qui fait référence à la présence d’anophèles infectantes (permanent ou non).

5CNRPalu

6Immunité et pression médicamenteuse dépendent de la transmission

Le Paludisme d’importation en France

7

Evolution du nombre de cas notifies et estimes

3 000 3 2

00

4 860

4 861

4 270

3 950

3 430 3 7

00

3 620

3 675

5 109 5 3

775 9

40

7 127

8 056

7 370

6 846

6 392

6 107

5 300

5 267

0

1 000

2 000

3 000

4 000

5 000

6 000

7 000

8 000

9 000

1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 20061 000 000

1 250 000

1 500 000

1 750 000

2 000 000

2 250 000

2 500 000

2 750 000

3 000 000

3 250 000

3 500 000

3 750 000

4 000 000

4 250 000 Nb total de cas Nb de cas notifis Nb de voyageurs (Zones impaludees)

Évolution du nombre de cas notifiés et estimés

le risque de paludisme s’accroit :

8

• augmentation de population, • changements d’environnement,• modifications du climat, • voyages (déplacements civils et militaires),• résistance aux insecticides,• résistance aux médicaments.

CNRPalu

Qu’appelez-vous paludisme ?

- Fièvre (corps chaud) intermittente et eau (marais, saison des pluies) (définition du 18e siècle),

- fièvre cessant quelques jours après administration de médicaments particuliers : - poudre d’écorce de quinquina 17è s. -> 1820, - quinine 1820 -> 1945, - chloroquine depuis 1945,

- fièvre avec parasites dans le sang (découverte du Plasmodium en 1880 : Laveran),

- fièvre avec beaucoup de moustiques (rôle hôte et vecteur de l’Anophèle, cycle sexué en 1898 : Ross)

9CNRPalu

Ecologie vectorielle- un repas sanguin est nécessaire à l’Anophèle

femelle pour assurer la maturation de ses œufs,

- elle vit 3 à 8 semaines (espérance de vie), sa longévité (et sa capacité vectorielle) diminue lorsqu'elle abonde,

- elle ne s’éloigne pas de son lieu de naissance (300 m),

- elle pique la nuit (vol silencieux, piqûre indolore) puis se repose dans ou hors des maisons (endophile/ exophile),

- elle abonde dans certains quartiers et pas dans d'autres (larves en eau propre).

10

Anopheles sp.

CNRPalu

Ecologie vectorielle et transmission du paludisme

Cycle gonotrophique (espace entre 2 repas sanguins) : 3 jours

Pontes : p1 p2 p3 p4 p5 p6 p7 p8 p9

Cycle sporogonique (espace entre anophèle infesté et infestant) : 15 jours

11CNRPalu

12

Anopheles gambiae

- rôle de la saison des pluies : l’intersaison, la saison sèche (ex. le niveau du fleuve baisse → mares) ; - rôle de l’irrigation (canaux, rizières et drains peu propices à la transmission : pullulation d’anophèles immatures). CNRPal

u

gîtes = collections d'eau calme, herbe, soleil/

ombre, temporaires (> 8 jours) ou permanentes -------1 week--------------

Eradication 1943 - 1970- DDT : → applications murales, USA (1943) ; → réussites : Italie, Corse, Grèce (1960) ; → quasi réussites : Vénézuela, Indes (1965)résistance des anophèles : grèce 1953. - Programme global d ’éradication (1955) : → autres insecticides (malathion, propoxur…), → Antipaludiques (chloroquine, amodiaquine,

proguanil, pyriméthamine), → Afrique, région hors éradiction.

(Bruce-Chwatt, 1956, Bull OMS 15: 852)

13Cnrpalu

14

Unicef-OMS, 2005

15

                                                                                                                                                         

                                                                                                                                                          

Récolte de moustiques à l'intérieur d'une moustiquaire à l'aide d'un tube d'aspiration

[Photographie: Steve Lindsay]                                                                                                                                 

                                                                                                                                

Liverpool School Medecine

16

Unicef-OMS, 2005

Cas de paludisme rapportés au Sabah, Malaysie, 1993–2003

Sabah : 70% du paludisme de MalaisiePlan d’action : - moustiquaires imprégnées (700 000), - agents de santé périphérique pour le diagnostic et le traitement (+400),- amélioration de la déclaration.

Unicef-OMS, 2005

17CNRPalu

Recommandations pour la Pratique Clinique 2008

• Le diagnostic parasitologique est une urgence– prise de sang immédiate sans attendre frisson ou pic

thermique,– associer frottis sanguin et goutte épaisse,– si doute ou traitement antipaludique préalable, test

rapide (HRP-2 + pLDH),– résultats rendus dans un délai maximum de 2 heures,

contact direct biologiste - clinicien.– la PCR n’est pas une méthode d’urgence,– la thrombopénie a une bonne valeur d’orientation

18

19

Frottis - goutte épaisse

CNRPalu

20CNRP

Plasmodium falciparum (frottis mince et goutte épaisse)

CNRPalu

Tests de Diagnostic Rapide

21CNRPalu

22

P. falciparum : cycle érythrocytaire

48-0

12

24

36

6

1830

42trophozoite jeune

formes séquestrées

trophozoite agé

schizonte

rosace

mérozoite

CNRPalu

Chaque population de parasites libère des pyrogènes en fin de cycle

23

asynchronisme des premiers cycles

synchronisation des cycles tardifs

Gilles, WHO, 98

CNRPalu

A typical malaria attack ?

24CNRPalu

Variables cliniques associées au diagnostic de paludisme à l’hôpital BCB

%/paludisme Odds Ratio VPP VPN bilirubine>18 72% 25 72% 91% plaquettes 68% 18 67% 88% Afrique 22% 5,7 21% 93% fièvre 39% 5 39% 89% sexe mâle 26% 4,4 26% 92% frissons 27% 4,0 27% 91%

25Casalino et al, Arch Int Med, 2002 CNRPalu

Recommandations pour la Pratique Clinique 2008

• réduire les délais de diagnostic de P. falciparum– la plupart des cas surviennent dans les 2 mois suivant le retour,

– dans les 6 mois suivant le retour chez les migrants,

– pronostic = f (précocité diagnostic + adéquation traitement),

– graves ou fatales = retard = négligence ± erreurs diagnostic,

– sensibiliser voyageurs et professionnels de santé aux mesures

préventives avant, pendant, après le séjour en zone d’endémie.

26

Recommandations pour la Pratique Clinique 2008

27

28

Plasmodium gametocytes & gametesPlasmodium gametocytes & gametes

CNRPalu

29

Parasite life cycle and pathogenesis of falciparum malaria

Miller et al, Nature, 2002

30

P. falciparum : vaisseau sanguin du cerveau obstrué par des hématies parasitées

CNRPalu

P. falciparum : séquestration des formes en maturation

32

P. falciparum : séquestration des hématies parasitées dans le placenta, pas de passage chez le fœtus

IVS : espace inter-villositaire,PV : veine placentaire

CNRPalu

Paludisme et Grossesse- Centres de PMI : s’assurer que les

femmes enceintes : → consultent régulièrement (infirmier au

domicile des absentes), → sont traitées au moins 1 x par trimestre

par sulfadoxine-pyriméthamine (TPI), → utilisent des moustiquaires imprégnées.

33

- Expliquer que les femmes enceintes sont particulièrement vulnérables au paludisme grave, ce qui peut entraîner :

→ pour la mère : forte mortalité, anémie grave (anémie préexistante multifactorielle), hypoglycémie (souvent asymptomatique), œdème pulmonaire, ACCOUCHEMENT PREMATURE;

→ pour le fœtus : avortement, mort in utero, prématurité, faible poids de naissance. CNRPal

u

Pourquoi certains sujets présentent un neuropaludisme?

• Caractéristiques géographiques & sociales ?• Caractéristiques d’hôte ?

– âge– fond génétique (HLA, ABO, …)

• Caractéristiques du parasite ?– profil de cytoadhérence– profil de formation de rosettes– gènesvar exprimés

34

Critères 2008 du paludisme grave importé de l’adultePronostic Critères cliniques ou biologiques Fréquence

+++ Toute défaillance neurologique ++++++ Toute défaillance respiratoire ++++ Toute défaillance cardio-circulatoire ++++ Convulsions répétées : ≥ 2 par 24h +++ Hémorragie ++ Ictère  +++

. + Hémoglobinurie macroscopique + . +++ Acidose  +++++ Hyperlactatémie  ++++ Insuffisance rénale  ++++ Anémie profonde : Hb < 7g/dl ++ Hypoglycémie  ++ Hyperparasitémie > 4% +++ 35

Motifs de consultation des enfants de 1-5 ans fébriles (Afrique de l’Ouest)

- paludisme 31,2%- rhino-pharyngites 18,5%- pneumopathies aigües 15,3%- maladies infantiles 12,2%- otites aigües 7,4% - gastroentérites fébriles 5,8% - fièvres inexpliquées 4,2% - angines 2,1%- éruptions cutanées 0,1%

36CNRPalu

Epidémiologie du paludisme

- incubation (silencieuse) d'une semaine puis le Plasmodium se multiplie dans les hématies pendant 1 à 6 semaines et :

→ tue l'hôte en 2 jours à 2 semaines (selon les espèces), ou

→ est contenu (immunité et/ou traitement), et → forme des gamétocytes infestants pour

l’Anophèle (peuvent persister dans le sang, infectants mais non pathogènes, plusieurs semaines.

37CNRPalu

Epidémiologie du paludisme (2)- L’immunité, incomplète, → diminue la multiplication des parasites et les symptômes, → n’empêche les réinfestations qu’après des 10nes accès, → se perd après plusieurs années sans réinfestation.

38

- les reviviscences, incubations silencieuses de 2 mois à 2 ans, ne concernent que des espèces bénignes (P.vivax et P.ovale).

CnrcpCNRPalu

39

Première exposition

• Pas de reconnaissance des sporozoites, • la durée médiane de schizogonie hépatique est de 5.5 j pour falciparum : seuls les schizontes tardifs sont ciblés par les cellules cytotoxiques et l’IFN-γ,• les stades sanguins prolifèrent, deviennent progressivement synchrones, et une réponse concomitante spécifique cellulaire B et T et IFN-γ se développe, • si la réponse aux parasites séquestrés ne déborde pas en dégradation multi-viscérale, • la taille de la rate augmente, la parasitémie asexuée diminue, les stades sexués apparaissent.

CNRPalu

40

Exposition répétée

• Les gènes Var sont à l’origine d’une population locale comportant des centaines d’antigènes parasitaires variants sans réaction croisée,• CSP, TRAP, MSP, RESA et bien d’autres antigènes de stade sanguin induisent une réponse cellulaire T CD8+ CD4+ variant-spécifique,• durant l’accès clinique, les antigènes correspondants du parasite infectant ne sont pas reconnus, • les réponses spécifiques s’accumulent et l’immunité protectrice est atteinte quand les résidents ont reconnu la totalité du répertoire.

CNRPalu

Constitution du répertoire immunitaire

41

Immunité spécifique de souche

Souches variantes

Souches se multipliant

(adhésion/Pf)

Cnrpalu

quinine

• Quinoléine-méthanol (v. 1630), administration IV rapide dangereuse, demi-vie d'élimination 5 -18h ;

42

• cinchonisme = bourdonnements, hypoacousie, vertiges, rapidement réversibles ;

• pas abortive ;

• dose : 12mg/kg toutes les 12h pendant 5-7 jours en IV, IR, IM (injection profonde dans la cuisse) ou per os ;

• les chimiorésistances de P. falciparum sont peu fréquentes sauf dans les régions frontalières de la Thaïlande et en Amazonie.

• lors de surdosage : hypotension, collapsus ;

N

N

OCH3

OH

CH2

QUININE

CNRPalu

chloroquine (Nivaquine®)

• peut entraîner une rétinopathie (> 75g par an), parfois prurit très intense chez les sujets de race noire, troubles digestifs, céphalées, vertiges, troubles visuels ; au-delà de 1g (enfant) ou 4g (adulte) : hypotension artérielle, collapsus, arrêt cardio-respiratoire ;

43

• Amino-4-quinoléine (1945) ; absorption très rapide, se concentre dans les cellules, faible Vd : concentrations transitoirement toxiques en IV ou IM, Cmax 1-8h, demi-vie 2-3 j (demi-vie terminale 2 mois) ;

NCl

NH N

CH3

CH3

CH3

CHLOROQUINE

CNRPalu

chloroquine (2 )

• en chimioprophylaxie, en l'associant avec le proguanil dans les régions où des souches chloroquino-résistantes sont présentes mais minoritaires (zone 2);

• chloroquino-R fréquente de P. falciparum, 1 souche sur 2 en moyenne.

44

• médicament de choix du traitement présomptif du paludisme en zone d'endémie, du traitement curatif du paludisme à P. falciparum contracté en Amérique Centrale et en Haïti et à P. vivax, P. ovale, P. malariae contracté en toutes zones : 25 mg/kg en 3 jours ;

CNRPalu

45

              

                      

% d’enfants fiévreux traités par la chloroquine ou un autre antipaludique, Afrique, 1999–2004

Paludisme dans le monde, OMS 2005

46

Chimiorésistance : définition• Capacité d’une souche d ’agent pathogène à se multiplier ou à survivre en présence de concentrations d’un médicament qui détruit normalement les parasites de la même espèce ou prévient leur multiplication.

• Résistance de P falciparum aux antipaludiques : toute fièvre après 72h de traitement avec une persistance de la même souche de P. falciparum que la souche initiale.

CNRPalu

Pourquoi P. falciparum est chimiorésistant ?

• Production de la chimio-resistance : mutation(s),

• Usage massif des antipaludiques : 2 x 109 cp de chloroquine en 1978 en Afrique,

• Le profil pharmacocinétique individuel d ’un médicament contribue à la sélection des parasites résistants (MQ > QU)

47CNRPalu

48

Tests in vivo OMS 01 : interprétationEchec thérapeutique précoce (ETP) : apparition d'un paludisme grave à J1, 2 ou 3 + parasitémie ; fièvre à J2 avec une parasitémie > à J0 ; fièvre à J3 + parasitémie ; parasitémie J3 = ou > 25% de J0.

Réponse clinique et parasitol. adéquate (RCPA) : ni parasites ni fièvre entre J4 et 28 sans ETP

Echec thérapeutique tardif (ETT) : paludisme grave + parasitémie entre J4 et 28, sans ETP ; fièvre + parasitémie entre J4 et 28 sans ETP.

CNRPalu

49

                 

                   

Les prix diminueront si la demande augmente

Les alternatives à la chloroquine, amodiaquine et sulfadoxine-pyriméthamine sont 10 fois plus chères

Compexité croissante des traitements

Prix

d’un

tra

item

ent

(€)

Antimalariques disponibles face à la résistance• sulfadoxine -pyriméthamine (Fansidar®) 1

• amodiaquine (Camoquin®, Flavoquine®) 2

• méfloquine (Lariam®, Méphaquine®) 100, 10

• artéméther (Paluther®) (ATU) 10

• artésunate (Arsumax®) 10

• quinine 50

• halofantrine (Halfan®) 300 • associations :

–méfloquine + artésunate (Artequin®) 10 –amodiaquine + artesunate (Coarsucam®) 10

–quinine + cycline (ou clindamycine) 100

–artémether + luméfantrine (Riamet®, Coartem®) 300, 20

–atovaquone + proguanil (Malarone®) 30050

CNRPalu

51

• 4ème siècle : décoction de qingaosu,

• 1970 : sesquiterpène lactones d ’Artemisia annua,

• 1980 : artémisinine en Chine ;

• 1990 : artésunate, artémether, antipaludiques de première intention dans le SE asiatique.

• 2005 : bithérapies ACT en première ligne en zone d’endémie

Du qinghaosu à l ’artémisinine

CNRPalu

Artéméther-Luméfantrine(A-L)Riamet® ou Coartem® : cp à A=20mg + L=120mg

• Artéméther: dérivé liposoluble de l’artémisinine, bonne biodisponibilité, t½ = 2hToxicité neurologique chez l’animal en IM, rien per os; rien cliniquement chez l’homme.Activité rapide dès le stade trophozoïte: TDP≈30h, et bloque la formation des gamétocytes.

• Luméfantrine: Amino alcool apparenté à l’halofantrine; biodisponibilité variable, t½ = 72-120h. Toxicité cardiaque ? Non. Activité schizonticide lente, TDP ≈ 54h

• Posologie adulte: 4 cp X 2/jour X 3 jours (6 prises en 3 jours, et non 4 en 2 jours) 52CNRPalu

Atovaquone-proguanil (Malarone®) • Hydroxynaphthoquinone (1982), large spectre

antiprotozoaire;• biodisponibilité 22%, clairance plus lente dans les populations

africaines (t1/2 73h) que dans les populations asiatiques (t1/2 31h), action schizonticide lente (TDP 60h) ;

• potentialisation avec le proguanil (indépendamment de l’action de son métabolite) ;

• association atovaquone-proguanil en traitement (1g + 400 mg/jx3) ou prophylaxie (250 mg + 100 mg/j) (Malarone®) ;

• résistances rares mais usage limité aux zones non endémiques53

Cl

O

O

O

H

Cnrpalu

Recommandations pour la Pratique Clinique 2008Comment prévenir le paludisme d’importation ?

– prophylaxie individuelle anti-anophèles, moustiques à activité nocturne (BEH n° 25 du 24 juin 2008) • La moustiquaire imprégnée de pyréthrinoïdes,• Les vêtements imprégnés de perméthrine à tout âge,• Les répulsifs cutanés.

• La chimioprophylaxie ne se conçoit qu’en complément des mesures de protection physiques et chimiques contre les moustiques.

• L’enseignement des mesures de prévention du paludisme doit faire partie de la formation initiale des médecins et être une priorité de la formation professionnelle continue.

54

55

http://invs.sante.fr/beh/

N° 25-26(24 juin 2008)

L'épidémiologiste mesure et compare l’événement à un groupe de contrôle

- Taux = événements / population exposée au risque : → le numérateur est généralement compris dans le

dénominateur : malades / sains + malades.- taux d'attaque = nombre de malades / nombre de personnes

exposées (par exemple : si moustiquaires, exclure du dénominateur ceux qui l'utilisent correctement).

- taux de prévalence = nombre de malades / population totale (se rapporte à tous les cas : utile en planification).

- taux d'incidence = nombre de nouveaux cas / population à risque :

→ se rapporte aux nouveaux cas dans la population à risque, reflète le rythme d'apparition de la maladie, aide à retrouver la cause.

56CNRPalu

Taux (suite) - Taux de mortalité : → taux brut = tous les décès durant l'année X 1000 / population au

milieu de l'année ; point de départ nécessaire pour calculer des taux spécifiques de diverses maladies, le taux brut est composite car spécifique à l'âge, au sexe, aux groupes sociaux.

→ taux spécifique = décès attribuable à une maladie sur 1 an / population au milieu de l'année.

- taux de létalité = décès attribuable au paludisme / cas de paludisme durant la même période.

→ Précieux pour les maladies infectieuses, → différencie une augmentation de mortalité spécifique d'une

augmentation de morbidité. → fonction de l’équilibre entre le parasite (souche, virulence,

résistance) l’hôte (état nutritionnel, autres pathologies) et l’environnement (économique).

57CNRPalu

Indicateurs, tests- validité : capacité d’ un indicateur à identifier les sujets

atteints par la maladie ; renvoie à 2 notions :- spécificité (Pspec) : capacité de bien identifier les sujets

sains = n sujets sains avec résultat négatif avec l’indicateur / n total de sujets sains ayant subi le test ;

- sensibilité (Psens) : probabilité d’identifier positivement un sujet réellement atteint = n sujets atteints détectés par l’indicateur/ n total de sujets ayant subi le test.

Si Pprev est la prévalence de la condition : → valeur prédictive positive (VPP) = Pprev x Psens /

(Pprev x Psens) - (1-Pprev)(1-Pspec) ; → valeur prédictive négative (VPN) = (1-Pprev) Pspec /

(1-Pprev) Pspec + Pprev (1-Psens). 58CNRPalu

Marmite de la prévalence.

59

incidenceguérison

décèsprévalence

CNRPalu

Est-ce habituel ?- Notion de cas index (première fois), - notion de présentation inhabituelle des cas (cas

similaires connus, variation saisonnière des cas, mais cette fois exceptionnelle dans sa nature ou sa quantité,

- notion d'endémie : maladie existant au sein de la population considérée,

- ou d'épidémie : lorsqu'il apparaît plus de cas d'une maladie que le nombre auquel on aurait pu s'attendre sur la base de l'expérience passée et compte-tenu du lieu, du temps et de la population concernée.

60CNRPalu