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Pharmacologie du Protoxyde d’Azote

Dr. Ughetto

Service d’anesthésie réanimation de laTimone Enfant

• Sir Joseph Priestley: 1772

• Première description de l’effet analgésique :1799

• Utilisé comme drogue dès le XIX siècle: gaz hilarant

• Horace Wells: analgésie en chirurgie dentaire-échec de sa démonstration en 1845

• Regain d’intérêt: Colton en 1860

Bref historique

• Synonymes: Oxyde nitreux; Gaz hilarant• Formule: N2O

• PM: 44• Inodore et incolore

• Densité>air: accumulation déclive

• Non inflammable mais comburant (CI laser)

Caractéristiques Physiques

• Coefficient de partage (ml gaz/ml liquide)– Huile: 1,4

– Eau: 0,46

– Sang: 0,47

• Faible solubilité

• Grande diffusibilité

Caractéristiques Physiques

Pharmacocinétique du N2O

• Grande diffusibilité et faible solubilité = délai d’action court

• [ ] alvélaire = [ ] inhalé en quelques minutes

• Distribution sous forme dissoute

• Pas de métabolisme

• Elimination rapide par voie pulmonaire

• La cinétique du N2O détermine 3 de ses caractéristiques majeures:- Vitesse d’induction: induction au masque

- Vitesse de réveil: patient ambulatoire

- Diffusion dans les cavités closes

Pharmacocinétique du N2O

Le N2O en anesthésie

• Faible pouvoir anesthésique

• Adjuvent anesthésique: potentialise l’action des autres médicaments d’anesthésie

• Effet analgésique/anti-hyperalgésique

• Effet deuxième gaz

Pharmacocinétique du N2O: effet second gaz?

Effet second gaz: augmentation de la concentration alvéolaire d’un gaz d’anesthésie en présence de N20. Influence of the concentration effect on the uptake of anesthesic mixture: the second gaz effect. Epstein and

coll ; Anesthesiology. 25(3):364-371, May 1964.


Texte

The “second gaz effect” is not a valid concept. Sun Xg and coll. Anesth analg 1999;88:188-92


A demonstrattion of the concentration and second gaz effect in humans anesthetized with nitrous oxide and desflurane. Sharam T.

and Edmond I Eger II. Anesth analg 1999; 89: 774-80.


The second gaz effect of N2O on oxygen uptake. Nishikawa K-i et coll. Can J Anesth; 2000, 47:6:506-10


• Induction au masque chez l’enfant

• L-N2O:53%/S-N2O:16%

• Différence significative précoce et de durée courte

Anesthetic uptake of sevoflurane and nitrous oxide during an inhaled induction in children. Goldman LJ

Anesth analg 2003; 96:400-6.


• Etudes discordantes

• plusieurs paramètres:

- contraintes techniques

- Solubilité des gaz utilisés

- contraintes hémodynamiques

- Statut physiologique respiratoire du patient

• N2O et effet second gaz: intérêt en pratique clinique?

Pharmacocinétique du N2O: effet anesthésique

• N2O: MAC=104% (Horbein TF and coll. The minimum alveolar concentration of nitrous oxide in man. Anesth anlg 1982; 61: 553-6.)

• Mécanisme d’action:

- Action directe sur la sous unité alpha des récepteurs aux BZD (facilite la neurotransmision gabaergique inhibitrice)

- Activation des canaux TREK-1

- Inhibition du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA)

Pharmacocinétique du N2O: effet anesthésique

• N2O: effet additif aux autres médicaments volatiles d’anesthésie. (Murray DJ et coll. Additive contribution of nitrous oxide to halothane MAC in infants and children. Anesth Analg 1990; 71:120-4)

• N2O: effet additif au propofol. ( Davidson JA et coll. Effective concentration 50 for propofol with and without 67% nitrous oxide. Acta anaesthesiol scand 1993; 37: 458-64.)

Pharmacocinétique du N2O: l’effet analgésique

• Dose dépendant

• L’ analgésie pour une concentration inhalé de 20% est équivalente à 15 mg de morphine par voie S/C.

• Tolérance


Rappel sur les voies de la douleurs:

-Récepteurs périphériques non spécifique

-Voies somesthésiques ascendantes(cordons postérieurs de la M.E)

-Mécanismes de contrôles spinaux et supraspinaux


Atténuation de l’effet après 150 min

Effet maximal à 20 -30 min

Inhibition de la voie ascendante nociceptive

Pharmacocinétique du N2O: l’effet anti-hyperalgésie

• Hyperalgésie: phénomène d’hypersensibilité apparaissant après une intervention.

- Allodynies: dim du seuil douloureux

- Hyperalgésie

• Mécanismes physiopathologiques:

- Mécanismes de sensibilisation périphérique

- Mécanismes de sensibilisation centraux: rôle des récepteurs NMDA

Pharmacocinétique du N2O: l’effet anti-hyperalgésique

Objectif: démontrer l’efficacité du N2O dans la

prévention de l’hyperalgésie post chirurgicale chez le

mammifère

Richebé P. et coll. Nitrous Oxide Revisited. Evidence for potent antihyperalgesic properties. Anesthesiol 2005; 103: 845-54

Pharmacocinétique du N2O: l’effet anti-hyperalgésique

• Dim de l’hyperalgésie post opératoire dose dépendante

• N2O antagoniste récepteur NMDA

• Le N2O limite la survenue d’hyperalgésie et de tolérance après une chirurgie sous morphinique.

Mécanisme d’action du N2O

• Effets anesthésique et sédatif: interaction avec les récepteurs BZD.

• Effets analgésique: activation des voies descendantes inhibitrices. Dose dépendant et limité dans le temps.

• Effets antihyperalgésique: antagoniste des récepteurs NMDA.

• Analgésie: 25%=15 mg de morphine S/C

• Amnésie

• Effets psychodysleptiques

• ↑ Pression intracranienne

• ↑ débit sanguin cérébral

• ↑ consommation O2

• Pas de pertes de connaissance à 50%

Effets sur le SNC

• ↑ fréq. Respiratoire

• ↓ volume courant

• Pas de modification du volume minute• CO2 →

• Réponse au CO2 ↓

• Non irritant

• En monothérapie: pas d’altération des ref. pharyngolaryngés

Effets respiratoires

• Dépresseur myocardique direct

• Stimulateur sympatho-adrénergique:

– Compense les effets inotropes négatifs

• Pas de modification du débit cardiaque, de la FC, de la PA, des RVS

Effets cardiovasculaires

Nausées et vomissements

• Coma; hypertension intra-cranienne; absence de coopération

• Pneumothorax; emphysème; détresse respiratoire• Insuffisance cardiaque• Sinusite aigue, otite moyenne aigue• Iléus, occlusions digestives• Chirurgie cardiaque, ophtalmo• Laser et voie aérienne

• Déficit en vit B12

Contre-indications

ENIGMA I

Myles P.S. et coll.Avoidance of Nitrous Oxide for Patients ndergoing Major Surgery. Anesthesiol 2007; 107: 221-31

Etude multicentrique

Patients adultes et chirurgie

importante> 2H

• 2 utilisations du N2O:

• Adjuvant d’anesthésique au bloc opératoire

• MEOPA: analgésie en dehors du bloc opératoire pratiqué par le personnel soignant formé.

Utilisation du N2O

Toxicité du N2O

• Utilisé depuis plus de 100 ans, le N2O était connu pour son innocuité.

• Il perd son innocence en 1956: Lassen and col. Lancet april 1956.

• Toxicité basée sur l’inactivation de la vit. B12: Banks and col. Journal chemical society. 1968

Introduction

Protoxyde d’azote et Vit B12

L’inactivation de la vit B12 provoque une diminution de synthèse d’ADN, d’ARN et de myéline.

• Présentation clinique classique:

– Anémie mégaloblastique

– Glossite

– Symptômes neurologiques: neuropathie périphérique, centrale, démence.

• Forte concentration, durée prolongée, utilisation chronique et répétée (symptome neuro).

Signes liée au déficit en vit B12

• Taux de vit. B12 reste inchangé, activité de la méthionine synthétase est inhibée

• Aug. Homocystéïne plasmatique est corrélée à la durée de l’exposition au N2O

• L’inhibition de l’activité enz. est temps et doses dépendantes

• Inactivation de la vit.B12 est irréversible

Interaction N2O-vitamine B12

• Utilisation du N2O en réanimation:

Amess et col. Lancet 1978:

• Tous les patients présentent une aplasie régressive à l’arrêt

• Mis en cause d’une atteinte de la vit.B12

• Sédation par N2O: à éviter

• Utilisation en anesthésie:

– Exposition< 6h: pas d’effets cliniques

N2O : effets hématologiques

Toxicité spécifique en pédiatrie

• Homocystinurie

• Acidose méthylmalonique

• Déficit vit B12 :

- résection iléale, malabsorption digestive

- régime pauvre en protéines (pathol. métabolique)

- régime végétarien (lien) imposé par les parents

Cadre législatif

Concentration admissibles

Pays Tx moy (ppm)

Pic (ppm)France 25

GB 100Allemagne 100 200Pays-bas 80Suède 100 500

Etats-unis 50 75

La pollution par le protoxyde d’azote au bloc opératoire est minime du fait des normes de ventilation et de récupération.

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