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Pharmacologie du Protoxyde d’Azote
Dr. Ughetto
Service d’anesthésie réanimation de laTimone Enfant
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• Sir Joseph Priestley: 1772
• Première description de l’effet analgésique :1799
• Utilisé comme drogue dès le XIX siècle: gaz hilarant
• Horace Wells: analgésie en chirurgie dentaire-échec de sa démonstration en 1845
• Regain d’intérêt: Colton en 1860
Bref historique
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• Synonymes: Oxyde nitreux; Gaz hilarant• Formule: N2O
• PM: 44• Inodore et incolore
• Densité>air: accumulation déclive
• Non inflammable mais comburant (CI laser)
Caractéristiques Physiques
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• Coefficient de partage (ml gaz/ml liquide)– Huile: 1,4
– Eau: 0,46
– Sang: 0,47
• Faible solubilité
• Grande diffusibilité
Caractéristiques Physiques
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Pharmacocinétique du N2O
• Grande diffusibilité et faible solubilité = délai d’action court
• [ ] alvélaire = [ ] inhalé en quelques minutes
• Distribution sous forme dissoute
• Pas de métabolisme
• Elimination rapide par voie pulmonaire
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• La cinétique du N2O détermine 3 de ses caractéristiques majeures:- Vitesse d’induction: induction au masque
- Vitesse de réveil: patient ambulatoire
- Diffusion dans les cavités closes
Pharmacocinétique du N2O
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Le N2O en anesthésie
• Faible pouvoir anesthésique
• Adjuvent anesthésique: potentialise l’action des autres médicaments d’anesthésie
• Effet analgésique/anti-hyperalgésique
• Effet deuxième gaz
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Pharmacocinétique du N2O: effet second gaz?
Effet second gaz: augmentation de la concentration alvéolaire d’un gaz d’anesthésie en présence de N20. Influence of the concentration effect on the uptake of anesthesic mixture: the second gaz effect. Epstein and
coll ; Anesthesiology. 25(3):364-371, May 1964.
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Pharmacocinétique du N2O: effet second gaz?
Effet second gaz: augmentation de la concentration alvéolaire d’un gaz d’anesthésie en présence de N20. Influence of the concentration effect on the uptake of anesthesic mixture: the second gaz effect. Epstein and
coll ; Anesthesiology. 25(3):364-371, May 1964.
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Pharmacocinétique du N2O: effet second gaz?
Effet second gaz: augmentation de la concentration alvéolaire d’un gaz d’anesthésie en présence de N20. Influence of the concentration effect on the uptake of anesthesic mixture: the second gaz effect. Epstein and
coll ; Anesthesiology. 25(3):364-371, May 1964.
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Pharmacocinétique du N2O: effet second gaz?
Texte
The “second gaz effect” is not a valid concept. Sun Xg and coll. Anesth analg 1999;88:188-92
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Pharmacocinétique du N2O: effet second gaz?
Texte
The “second gaz effect” is not a valid concept. Sun Xg and coll. Anesth analg 1999;88:188-92
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Pharmacocinétique du N2O: effet second gaz?
A demonstrattion of the concentration and second gaz effect in humans anesthetized with nitrous oxide and desflurane. Sharam T.
and Edmond I Eger II. Anesth analg 1999; 89: 774-80.
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Pharmacocinétique du N2O: effet second gaz?
A demonstrattion of the concentration and second gaz effect in humans anesthetized with nitrous oxide and desflurane. Sharam T.
and Edmond I Eger II. Anesth analg 1999; 89: 774-80.
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Pharmacocinétique du N2O: effet second gaz?
The second gaz effect of N2O on oxygen uptake. Nishikawa K-i et coll. Can J Anesth; 2000, 47:6:506-10
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Pharmacocinétique du N2O: effet second gaz?
The second gaz effect of N2O on oxygen uptake. Nishikawa K-i et coll. Can J Anesth; 2000, 47:6:506-10
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Pharmacocinétique du N2O: effet second gaz?
• Induction au masque chez l’enfant
• L-N2O:53%/S-N2O:16%
• Différence significative précoce et de durée courte
Anesthetic uptake of sevoflurane and nitrous oxide during an inhaled induction in children. Goldman LJ
Anesth analg 2003; 96:400-6.
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Pharmacocinétique du N2O: effet second gaz?
• Etudes discordantes
• plusieurs paramètres:
- contraintes techniques
- Solubilité des gaz utilisés
- contraintes hémodynamiques
- Statut physiologique respiratoire du patient
• N2O et effet second gaz: intérêt en pratique clinique?
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Pharmacocinétique du N2O: effet anesthésique
• N2O: MAC=104% (Horbein TF and coll. The minimum alveolar concentration of nitrous oxide in man. Anesth anlg 1982; 61: 553-6.)
• Mécanisme d’action:
- Action directe sur la sous unité alpha des récepteurs aux BZD (facilite la neurotransmision gabaergique inhibitrice)
- Activation des canaux TREK-1
- Inhibition du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA)
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Pharmacocinétique du N2O: effet anesthésique
• N2O: effet additif aux autres médicaments volatiles d’anesthésie. (Murray DJ et coll. Additive contribution of nitrous oxide to halothane MAC in infants and children. Anesth Analg 1990; 71:120-4)
• N2O: effet additif au propofol. ( Davidson JA et coll. Effective concentration 50 for propofol with and without 67% nitrous oxide. Acta anaesthesiol scand 1993; 37: 458-64.)
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Pharmacocinétique du N2O: l’effet analgésique
• Dose dépendant
• L’ analgésie pour une concentration inhalé de 20% est équivalente à 15 mg de morphine par voie S/C.
• Tolérance
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Pharmacocinétique du N2O: l’effet analgésique
Rappel sur les voies de la douleurs:
-Récepteurs périphériques non spécifique
-Voies somesthésiques ascendantes(cordons postérieurs de la M.E)
-Mécanismes de contrôles spinaux et supraspinaux
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Pharmacocinétique du N2O: l’effet analgésique
Rappel sur les voies de la douleurs:
-Récepteurs périphériques non spécifique
-Voies somesthésiques ascendantes(cordons postérieurs de la M.E)
-Mécanismes de contrôles spinaux et supraspinaux
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Pharmacocinétique du N2O: l’effet analgésique
Rappel sur les voies de la douleurs:
-Récepteurs périphériques non spécifique
-Voies somesthésiques ascendantes(cordons postérieurs de la M.E)
-Mécanismes de contrôles spinaux et supraspinaux
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Pharmacocinétique du N2O: l’effet analgésique
Atténuation de l’effet après 150 min
Effet maximal à 20 -30 min
Inhibition de la voie ascendante nociceptive
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Pharmacocinétique du N2O: l’effet anti-hyperalgésie
• Hyperalgésie: phénomène d’hypersensibilité apparaissant après une intervention.
- Allodynies: dim du seuil douloureux
- Hyperalgésie
• Mécanismes physiopathologiques:
- Mécanismes de sensibilisation périphérique
- Mécanismes de sensibilisation centraux: rôle des récepteurs NMDA
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Pharmacocinétique du N2O: l’effet anti-hyperalgésique
Objectif: démontrer l’efficacité du N2O dans la
prévention de l’hyperalgésie post chirurgicale chez le
mammifère
Richebé P. et coll. Nitrous Oxide Revisited. Evidence for potent antihyperalgesic properties. Anesthesiol 2005; 103: 845-54
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Pharmacocinétique du N2O: l’effet anti-hyperalgésique
Objectif: démontrer l’efficacité du N2O dans la
prévention de l’hyperalgésie post chirurgicale chez le
mammifère
Richebé P. et coll. Nitrous Oxide Revisited. Evidence for potent antihyperalgesic properties. Anesthesiol 2005; 103: 845-54
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Pharmacocinétique du N2O: l’effet anti-hyperalgésique
• Dim de l’hyperalgésie post opératoire dose dépendante
• N2O antagoniste récepteur NMDA
• Le N2O limite la survenue d’hyperalgésie et de tolérance après une chirurgie sous morphinique.
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Mécanisme d’action du N2O
• Effets anesthésique et sédatif: interaction avec les récepteurs BZD.
• Effets analgésique: activation des voies descendantes inhibitrices. Dose dépendant et limité dans le temps.
• Effets antihyperalgésique: antagoniste des récepteurs NMDA.
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• Analgésie: 25%=15 mg de morphine S/C
• Amnésie
• Effets psychodysleptiques
• ↑ Pression intracranienne
• ↑ débit sanguin cérébral
• ↑ consommation O2
• Pas de pertes de connaissance à 50%
Effets sur le SNC
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• ↑ fréq. Respiratoire
• ↓ volume courant
• Pas de modification du volume minute• CO2 →
• Réponse au CO2 ↓
• Non irritant
• En monothérapie: pas d’altération des ref. pharyngolaryngés
Effets respiratoires
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• Dépresseur myocardique direct
• Stimulateur sympatho-adrénergique:
– Compense les effets inotropes négatifs
• Pas de modification du débit cardiaque, de la FC, de la PA, des RVS
Effets cardiovasculaires
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Nausées et vomissements
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• Coma; hypertension intra-cranienne; absence de coopération
• Pneumothorax; emphysème; détresse respiratoire• Insuffisance cardiaque• Sinusite aigue, otite moyenne aigue• Iléus, occlusions digestives• Chirurgie cardiaque, ophtalmo• Laser et voie aérienne
• Déficit en vit B12
Contre-indications
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ENIGMA I
Myles P.S. et coll.Avoidance of Nitrous Oxide for Patients ndergoing Major Surgery. Anesthesiol 2007; 107: 221-31
Etude multicentrique
Patients adultes et chirurgie
importante> 2H
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ENIGMA I
Myles P.S. et coll.Avoidance of Nitrous Oxide for Patients ndergoing Major Surgery. Anesthesiol 2007; 107: 221-31
Etude multicentrique
Patients adultes et chirurgie
importante> 2H
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ENIGMA I
Myles P.S. et coll.Avoidance of Nitrous Oxide for Patients ndergoing Major Surgery. Anesthesiol 2007; 107: 221-31
Etude multicentrique
Patients adultes et chirurgie
importante> 2H
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• 2 utilisations du N2O:
• Adjuvant d’anesthésique au bloc opératoire
• MEOPA: analgésie en dehors du bloc opératoire pratiqué par le personnel soignant formé.
Utilisation du N2O
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Toxicité du N2O
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• Utilisé depuis plus de 100 ans, le N2O était connu pour son innocuité.
• Il perd son innocence en 1956: Lassen and col. Lancet april 1956.
• Toxicité basée sur l’inactivation de la vit. B12: Banks and col. Journal chemical society. 1968
Introduction
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Protoxyde d’azote et Vit B12
L’inactivation de la vit B12 provoque une diminution de synthèse d’ADN, d’ARN et de myéline.
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• Présentation clinique classique:
– Anémie mégaloblastique
– Glossite
– Symptômes neurologiques: neuropathie périphérique, centrale, démence.
• Forte concentration, durée prolongée, utilisation chronique et répétée (symptome neuro).
Signes liée au déficit en vit B12
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• Taux de vit. B12 reste inchangé, activité de la méthionine synthétase est inhibée
• Aug. Homocystéïne plasmatique est corrélée à la durée de l’exposition au N2O
• L’inhibition de l’activité enz. est temps et doses dépendantes
• Inactivation de la vit.B12 est irréversible
Interaction N2O-vitamine B12
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• Utilisation du N2O en réanimation:
Amess et col. Lancet 1978:
• Tous les patients présentent une aplasie régressive à l’arrêt
• Mis en cause d’une atteinte de la vit.B12
• Sédation par N2O: à éviter
• Utilisation en anesthésie:
– Exposition< 6h: pas d’effets cliniques
N2O : effets hématologiques
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Toxicité spécifique en pédiatrie
• Homocystinurie
• Acidose méthylmalonique
• Déficit vit B12 :
- résection iléale, malabsorption digestive
- régime pauvre en protéines (pathol. métabolique)
- régime végétarien (lien) imposé par les parents
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Cadre législatif
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Concentration admissibles
Pays Tx moy (ppm)
Pic (ppm)France 25
GB 100Allemagne 100 200Pays-bas 80Suède 100 500
Etats-unis 50 75
La pollution par le protoxyde d’azote au bloc opératoire est minime du fait des normes de ventilation et de récupération.