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ANTIDEPRESSEURS Antalgiques ou dopants émo;onnels ? Igor THIRIEZ (2014)

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ANTIDEPRESSEURS  

Antalgiques  ou  dopants  émo;onnels  ?  

Igor  THIRIEZ  (2014)  

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GÉNÉRALITÉS  HYPOTHÉTIQUES  ET  APPROXIMATIVES  

Ac;ons  communes  ?  Indica;ons  sur  les  causes  de  la  dépression  ?  Humeur  ?  Émo;ons  ?  Affects  posi;fs  et  néga;fs  ?  

Igor  THIRIEZ  (2014)  

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ACTIONS  COMMUNES  

•  S;mula;on  transmission  monoaminergique  (sérotonine,  noradrénaline,  dopamine)  

•  Ac;on  an;dépressive?  •  Seule  ac;on  an;dépressive?  De  ces  médicaments?  En  général?  

•  Dépression  =  déficit  de  transmission  sérotoninergique  (5-­‐HT)  et  noradrénergique  (NA)?  

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MECANISMES  COMMUNS  •  Augmenta;on  de  concentraBon  de  monoamine  dans  

l’espace  somatodendri;que    –  Par  inhibi;on  de  sa  recapture  (ISRS,  ISRN,  ATC  etc.)  –  Par  inhibi;on  de  sa  dégrada;on  (IMAO)  –  Par  antagonisme  α2  (mirtazapine,  miansérine  etc.)  

•  SimulaBon  récepteurs  –  Ceux  dont  le  rôle  est  d’inhiber  la  libéra;on  de  monoamine  par  la  terminaison  axonale  (ex.  5-­‐HT1)  et  les  autres  

–  Effets  secondaires  (ex.  diges;fs)  •  DésensibilisaBon  récepteurs    

–  Moins  d’effets  secondaires  –  Désinhibi;on  de  la  libéra;on  de  monoamine  par  la  terminaison  axonale  :  effets  thérapeu;ques  

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HUMEUR/ÉMOTIONS  

•  Climat/temps  ou  pédales/touches  (piano)  •  ATD  (humeur)/BZD  (émo;ons)  •  Humeur  basse  à  émo;ons  néga;ves  +++  •  Dépression  :  plus  d’affects  négaBfs  (anxiété,  tristesse,  culpabilité)  et  moins  d’affects  posiBfs  (anhédonie,  libido  etc.).  Tristesse  ≠  dépression?  

•  An;dépresseurs  :  moins  d’affects  néga;fs  (5-­‐HT/NA)  et  plus  d’affects  posi;fs  (DA/NA)  

•  Effet  coton!!!  ISRS  :  baisse  affects  +  et  -­‐  

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INHIBITEURS  DE  LA  MONOAMINE  OXYDASE  (IMAO)  

Quand,  comment  et  par  qui  ont  ils  été  découverts  ?  Comment  agissent-­‐ils  ?  Sont  ils  trop  dangereux  ?  Dépassés  ?  

Igor  THIRIEZ  (2014)  

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IMAO  

•  Iproniazide    •  (An;tuberculeux  et)  an;dépresseur  par  inhibiBon  de  l’enzyme  MAO  (Nathan  Kline,  1957)  

•  IMAO-­‐A  à  5-­‐HT+++,  NA+++,  DA  (dépression)  •  IMAO-­‐B  à  DA  (Parkinson)  •  En  France  :  iproniazide  et  moclobémide  •  U;les  mais  pas  en  première  inten;on  •  Tabac?  

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IMAO  et  tyramine  •  La  tyramine  augmente  la  libéra;on  de  NA  •  La  MAO  dégrade  la  tyramine  (foie/intes;n)  •  IMAO  +  tyramine  =  crise  hypertensive  •  Aliments  riches  en  tyramine  :  

–  Fromages  fermentés  –  Fèves  –  Viandes,  volailles,  poisson  sechés,  fermentés,  gatés  ou  mal  conservés  

–  Bières  à  la  pression  ou  non  pasteurisées  –  Choucroute  –  Soja  et  dérivés,  tofu  

•  Solu;on  =  IMAO-­‐A  réversible  (moclobémide)  

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IMAO  et  médicaments  

•  S;mula;on  adrénergique  :  crise  hypertensive  – Déconges;onnants  – Psychos;mulants  – An;dépresseurs  NA  (ATC,  IRSN,  IRN,  IRND)  

•  S;mula;on  5-­‐HT  :  syndrome  sérotoninergique  – An;dépresseurs  5-­‐HT  (ATC,  ISRS,  IRSN)  – Triptans,  lithium,  carbamazépine  – Opiacés  

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ANTIDÉPRESSEURS  TRICYCLIQUES  

Quand,  comment  et  par  qui  ont  ils  été  découverts  ?  Comment  agissent-­‐ils  ?  Sont  ils  trop  dangereux  ?  Dépassés  ?  

Igor  THIRIEZ  (2014)  

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ANTIDÉPRESSEURS  TRICYCLIQUES  

•  Imipramine  (imipraminiques)  •  Pas  an;psycho;que  mais  an;dépresseur  par  inhibiBon  (non  sélecBve)  de  la  recapture  de  5-­‐HT  et  NA  (Roland  Juhn,  1957)  +/-­‐  blocage  5-­‐HT2A  et  5-­‐HT2C  

•  IRS  :  imipramine,  clomipramine  •  IRSN  :  dosulépine,  amitriptyline,  doxépine,  amoxapine  

•  IRN  :  mapro;line,  trimipramine  

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ATC  et  effets  indésirables  (1)  

•  Blocage  récepteurs  histaminergiques  H1  – Séda;on  – Prise  de  poids  

•  Blocage  récepteurs  muscariniques  M1  – Sècheresse  muqueuses  (buccale  +++)  – Cons;pa;on,  réten;on  urinaire  – Troubles  visuels  – Séda;on  – Agita;on,  confusion,  hallucina;ons  (âge  +)  

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ATC  et  effets  indésirables  (2)  

•  Blocage  récepteurs  adrénergiques  α1  – Hypotension  +/-­‐  orthosta;que  – Ver;ges  – Séda;on  

•  Blocage  canaux  sodium  voltage-­‐dépendants  – Cerveau  :  convulsions,  coma  (surdosage)  – Cœur  :  arythmies,  arrêts  cardiaques  (surdosage)  

•  Limites  ATC  et  IMAO  =  effets  secondaires  

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INHIBITEURS  SÉLECTIFS  DE  LA  RECAPTURE  DE  LA  SÉROTONINE  (ISRS)  

Quelles  évolu;ons  pour  quelles  conséquences  ?  Vous  avez  dit  «  sélec;f  »  ?  Quels  sont  les  6  ISRS  ?  Se  dis;nguent-­‐ils  vraiment  en  pra;que  ?  

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ISRS  :  la  genèse    

•  Objec;f  :  conserver  un  effet  supposé  thérapeu;que  (vers  la  réponse)  sans  conserver  les  effets  indésirables  des  ATC    

•  Synthèses  molécules  ISRN  puis  ISRS  +++  •  Sélec;f  =  un  peu  plus  sélec;f  •  Premier  ISRS  dans  les  années  80  •  Succès  en  ma;ère  de  tolérance  +++  •  Extension  prescrip;on  +++  

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FLUOXÉTINE  (1988)  •  Plusieurs  ac;ons  :  –  ISRS  – DIND  par  antagonisme  5-­‐HT2C  –  IRN  à  doses  élevées  

•  Profil  acBvateur  :    – À  privilégier  en  cas  de  réduc;on  des  affects  posi;fs,  d’asthénie,  d’hypersomnie,  de  ralen;ssement  etc.  

– À  u;liser  avec  prudence  en  cas  d’augmenta;on  importante  des  affects  néga;fs  

•  Longue  demi-­‐vie  :  sevrage  plus  facile  (buvable)  •  AMM  :  EDM  (>  8ans),  TOC,  Boulimie  

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SERTRALINE  (1996)  •  Plusieurs  ac;ons  –  ISRS  –  IRD  –  Blocage  récepteurs  σ1  (an;psycho;que?)  

•  Profil  plutôt  acBvateur    – À  privilégier  en  cas  de  réduc;on  des  affects  posi;fs,  d’asthénie,  d’hypersomnie,  de  ralen;ssement  etc.  

– À  u;liser  avec  prudence  en  cas  d’augmenta;on  importante  des  affects  néga;fs  

•  AMM  :  EDM  (récidives),  TPA,  TOC  (>  6  ans),  TAS,  ESPT  

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PAROXÉTINE  (1992)  •  Plusieurs  ac;ons  :  –  ISRS  –  IRN  à  doses  élevées  – An;cholinergique  par  antagonisme  M1  

•  Profil  calmant  voire  sédaBf  :  – À  privilégier  en  cas  d’augmenta;on  importante  des  affects  néga;fs  

– À  éviter  en  cas  de  réduc;on  importante  des  affects  posi;fs  et  de  dysfonc;onnement  sexuel  (effet  coton  important)  

•  Courte  demi-­‐vie  :  azen;on  au  sevrage!  

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FLUVOXAMINE  (1989)  

•  Plusieurs  ac;ons  :  –  ISRS  – Blocage  récepteurs  σ1  (an;psycho;que?)  

•  Courte  demi-­‐vie  :  azen;on  au  sevrage!  •  AMM  :  EDM,  TOC  •  Moins  étudié,  moins  prescrit  car  – Pas  d’indica;on  pour  l’EDM  aux  USA  – Problèmes  d’interac;ons  (cytochrome  P450)  

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(ES)CITALOPRAM  (1994-­‐2002)  •  Plusieurs  ac;ons  du  citalopram  (R+S)  :  –  ISRS  – An;histaminique  par  antagonisme  H1  –  Énan;omère  R  inhibe  S  à  faibles  doses  

•  Escitalopram  =  énan;omère  S  –  Efficace  à  plus  faibles  doses  –  (Le)  mieux  toléré  (des  ISRS)  –  Profil  assez  neutre  

•  Allongement  intervalle  QT!  •  AMM  :  EDM,  TPA  puis  TAG,  TAS,  TOC  

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INHIBITEURS  DE  LA  RECAPTURE  DE  LA  SÉROTONINE  ET  DE  LA  NORADRÉNALINE  (IRSN)  

Deux  mécanismes  valent-­‐ils  forcément  mieux  qu’un  ?  Quels  sont  les  3  ISRN  ?  Quelles  sont  leurs  spécificités  ?  

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IRSN  •  Objec;f  :  cumuler  deux  effets  supposés  thérapeu;ques  (vers  la  rémission)  tout  en  limitant  les  effets  indésirables  

•  Deux  effets  =  deux  effets  et  demi  –  Faibles  doses  :  IRS  +  IRN  =  IRSN  –  Fortes  doses  :  IRS  +  IRN  =  IRSND  

•  Efficacité  supérieure  postulée  mais  incertaine  •  Quelques  effets  indésirables  de  plus  :  –  Sympathomimé;ques  :  HTA,  tachycardie,  agita;on  – An;cholinergiques  (indirects)  

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VENLAFAXINE  (1998)  •  Faibles  doses  =  profil  ISRS  plutôt  sédaBf  –  IRS+++  –  IRN+  

•  Doses  moyennes  =  profil  ISRS  sédaBf  –  IRS+++  –  IRN++  

•  Doses  élevées  =  profil  acBvateur  voire  psychos;mulant  –  IRS  +++  –  IRN+++  –  IRD+  

•  AMM  :  EDM  (récidives),  TAG,  TAS,  TPA  

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DULOXÉTINE  (2004)  

•  Profil  similaire  à  celui  de  la  venlafaxine  •  Posologie  plus  limitée  •  Plan  de  ges;on  des  risques  ANSM  – Toxicité  hépa;que  –  Interac;ons  (cytochrome  P450)  – Autres  effets  de  classe  

•  AMM  :  EDM,  TAG,  douleur  neuropathique  (diabète)  

•  Douleurs  et  NA  (ATC)  Igor  THIRIEZ  (2014)  

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MILNACIPRAN  (1996)  

•  Profil  plutôt  acBvateur  :  –  IRS++  –  IRN+++  

•  Moins  étudié,  moins  prescrit  car  :  – Non  approuvé  aux  USA  (jusqu’à  2013)  – Effets  secondaires  adrénergiques  et  demi-­‐vie  courte  

•  Douleur  et  fibromyalgie?  

Igor  THIRIEZ  (2014)  

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LES  AUTRES  ANTIDÉPRESSEURS  

Quels  sont-­‐ils  ?  Comment  agissent-­‐ils  ?  Sont-­‐ils  aussi  efficaces  ?  Aussi  bien  tolérés  ?  

Igor  THIRIEZ  (2014)  

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BUPROPION  (2001)  

•  IRND  (dénué  d’effet  inhibiteur  sur  la  recapture  de  la  sérotonine)  

•  Profil  acBvateur  à  privilégier  en  cas  de  :  – Prédominance  d’une  réduc;on  des  affects  posi;fs  – Effet  coton  invalidant  sous  ISRS  (>  200mg/j)  

•  Poten;alisa;on  +/-­‐  synergique  (ex.  «  Well-­‐o�  »)  •  Subs;tu;on  

•  AMM  limitée  au  sevrage  tabagique  •  Efficacité  dans  la  dysfonc;on  sexuelle?  

Igor  THIRIEZ  (2014)  

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BUSPIRONE  (1986)  

•  APS  :  agoniste  par;el  5-­‐HT1A  •  Anxiolyse  et  potenBalisaBon  an;dépressive  par  recons;tu;on  des  réserves  neuronale  en  sérotonine  

•  Dénuée  de  certains  effets  secondaires  des  BZD  –  Séda;on?  – Myorelaxa;on  –  Pharmacodépendance?  

•  AMM  :  anxiété  (alterna;ve  ou  relai  des  BZD),  TAG  

Igor  THIRIEZ  (2014)  

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MIRTAZAPINE  (1999)  •  Plusieurs  ac;ons  :  – DISN  par  antagonisme  α2  

•  Sec;on  du  câble  du  frein  NA  •  Appui  sur  l’accélérateur  5-­‐HT  

– DIND  par  antagonisme  5-­‐HT2C/5-­‐HT2A  – An;histaminique  par  antagonisme  H1  (séda;on)  

•  Profil  très  sédaBf  avec  :  –  Prise  de  poids  (an;-­‐H1/5-­‐HT2C)  –  Pas  de  troubles  sexuels  (an;-­‐5HT2A)  –  Pas  de  troubles  gastro-­‐intes;naux  (an;-­‐5-­‐HT3)  –  Synergie  avec  IR  (kérosène  de  fusée  californien)  

Igor  THIRIEZ  (2014)  

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MIANSÉRINE  (1978)  

•  Profil  proche  de  celui  de  la  mirtazapine  :  – DISN  par  antagonisme  α2  

•  Sec;on  du  câble  du  frein  NA  •  Appui  sur  l’accélérateur  5-­‐HT  

– DIND  par  antagonisme  5-­‐HT2C/5-­‐HT2A  – An;histaminique  par  antagonisme  H1  (séda;on)  –  IRN  

•  Mais  antagonisme  α1  :    – Azénua;on  de  l’accélérateur  5-­‐HT  – HypoTA  +/-­‐  orthosta;que,  ver;ges,  séda;on  

Igor  THIRIEZ  (2014)  

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AGOMÉLATINE  (2009)  

•  Plusieurs  ac;ons  :  – DIND  par  antagonisme  5-­‐HT2C  –  Induc;on  du  sommeil  par  agonisme  mélatoninergique  MT1  et  MT2  

– Antagonisme  5-­‐HT2B?  •  Plan  de  ges;on  des  risques  ANSM  –  Toxicité  hépa;que,  cutanée  – Autres  effets  de  classe  

•  U;lité  en  cas  de  mauvaise  tolérance  des  ISRS,  notamment  en  cas  d’effet  coton  invalidant  

Igor  THIRIEZ  (2014)  

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TIANEPTINE  (1987)  

•  Ac;ons  mal  connues  – Facilita;on  de  la  recapture  de  la  sérotonine?  – Désinhibi;on  de  la  dopamine?  – Préven;on  de  l’atrophie  de  l’hippocampe?  

•  Risque  d’abus  et  de  dépendance  (1/1000)  :  – ATCD  de  conduites  addic;ves  – Difficultés  de  sevrage  – Liste  stupéfiants  

Igor  THIRIEZ  (2014)  

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CYTOCHROME  P450  

Qu’est-­‐ce  donc  ?  À  quoi  cela  sert-­‐il  ?  Quelles  sont  les  conséquences  à  prendre  en  compte  ?  

Igor  THIRIEZ  (2014)  

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CYTOCHROMES  •  Familles  d’enzymes  •  Biodégrada;on  de  molécules  exogènes  visant  à  leur  excré;on  rénale  (détoxifica;on)  

•  Transforma;on  médicaments  en  :  – Métabolites  ac;fs  – Métabolites  inac;fs  

•  Les  médicaments  peuvent  agir  en  tant  que  :  –  Substrats  –  Inhibiteurs  –  Inducteurs  

Igor  THIRIEZ  (2014)  

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CYP450  1A2  Substrats   Inhibiteurs   Inducteurs  

ATC  amitriptyline  clomipramine  imipramine  

IRSN  duloxé;ne  

ISRS  fluvoxamine  

ATP  Clozapine  Olanzapine  Halopéridol  

fluoroquinolones   modafinil  

paracétamol,  propranolol   verapamil   insuline,  oméprazole  

caféine   cannabis,  camomille,  menthe  poivrée  

tabac,  brocolis,  choux  de  Bruxelles  

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CYP450  2D6  Substrats   Inhibiteurs   Inducteurs  

ATC  ISRS  ISRN  miansérine  

ISRS  fluoxé;ne  Paroxé;ne  

ISRN  Duloxé;ne  

ATP  halopéridol  rispérodone  clopixol  aripiprazole  chlorpromazine  

β-­‐bloquants,  an;-­‐arythmiques,  opioïdes,  amphétaminiques  

quinidine,  ritonavir   dexaméthasone,  rifampicine  

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CYP450  3A4  Substrats   Inhibiteurs   Inducteurs  

ATC  ISRS  ISRN  mirtazapine  

ISRS  fluvoxamine  fluoxé;ne  

 

ATP  halopéridol  aripiprazole  rispéridone  pimozide  qué;apine  

sta;nes,  an;-­‐arythmiques,  an;-­‐rétroviraux,  BZD,  chimiothérapies,  opioïdes,  hypno;ques,  macrolides  

An;-­‐rétroviraux,  macrolides,  an;-­‐fongiques  

an;-­‐convulsivants  carbamazépine  oxycarbazépine  

rifampicine,  cor;coïdes  

Igor  THIRIEZ  (2014)  

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CRITÈRES  DE  CHOIX  

AMM,  réputa;on  EBM  Coût  Expérience  Administra;on  (libéra;on  prolongée,  solu;on  buvable  etc.)  Symptômes  +++  

Igor  THIRIEZ  (2014)  

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1ère  INTENTION  

•  Écouter  le  pa;ent  •  Synthèse  affects  +/-­‐  •  Prédominance  augmentaBon  affects  -­‐  –  ISRS  :  paroxé;ne  ou  escitalopram  –  ISRN  :  venlafaxine  (doses  -­‐)  

•  Prédominance  réducBon  affects  +  –  ISRS  :  fluoxé;ne,  sertraline  ou  escitalopram  –  ISRN  :  venlafaxine  (doses  +)  

Igor  THIRIEZ  (2014)  

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RÉMISSION  •  Absence  de  symptômes  résiduels  – Un  ;ers  des  pa;ents  avec  le  premier  traitement  – Deux  ;ers  des  pa;ents  après  4  traitements  (STAR-­‐D)  

•  Rémission  >  6  mois  =  rétablissement  •  Rechute  ou  récidive?  –  Rechute  =  avant  rétablissement  –  Récidive  =  après  rétablissement  

•  Poursuite  du  traitement?  – Diminu;on  du  taux  de  rechute/récidive  (10%  contre  50%  sous  placebo)  

–  Tolérance/effets  indésirables?  Igor  THIRIEZ  (2014)  

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NON  RÉPONSE  

•  Réduc;on  des  symptômes  <  50%  •  Environ  1  ;ers  des  pa;ents  •  Privilégier  la  subsBtuBon  (surtout  si  mauvaise  tolérance)  :  – autre  ISRS,  ISRN  ou  agoméla;ne  – Antagoniste  α2  ou  ATC  –  IMAO  

•  Envisager  la  potenBalisaBon  si  nécessaire  

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RÉPONSE  

•  Réduc;on  des  symptômes  >  50%  •  Environ  deux  ;ers  des  pa;ents  •  SubsBtuBon  •  PotenBalisaBon  (+/-­‐  hors  AMM)  –  IRND  (bupropion)  ou  agoniste  par;el  5-­‐HT1A  (buspirone)  

–  ISRN  +  antagoniste  α2  – Lithium  ou  hormones  thyroïdiennes  

Igor  THIRIEZ  (2014)  

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SYMPTÔMES  RÉSIDUELS  

•  Les  plus  fréquents  – Asthénie  – Troubles  du  sommeil  – Troubles  de  la  concentra;on  

•  Symptômes  résiduels  ou  effets  secondaires?  – Privilégier  la  subs;tu;on  si  appari;on  sous  traitement  

– Privilégier  la  poten;alisa;on  si  persistance  sous  traitement  

Igor  THIRIEZ  (2014)  

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CONSEILS  UTILES  

•  Écouter  acBvement  les  pa;ents  •  Ne  pas  se  contenter  d’une  réponse  •  Traquer  les  symptômes  •  Viser  la  rémission  •  Traquer  les  effets  secondaires  (effet  coton+)  •  Limiter  l’escalade  ou  la  dégringolade  thérapeu;que  et  préférer  les  modifica;ons  progressives  

•  Envisager  les  alterna;ves  non  médicamenteuses  efficaces  (TCC  et  MBCT,  TIP,  ECT)  

•  Fuir  les  conflits  d’intérêt  

Igor  THIRIEZ  (2014)