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Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. XI - n° 1 - janvier-février 2016 27

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Médecine personnalisée dans les leucémies et les lymphomes

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y Les protéines antiapoptotiques de la famille Bcl-2, éléments clés de la survie tumorale et de la résistance au traitement, constituent une cible thérapeutique prometteuse. Les BH3 mimétiques sont une nouvelle classe de petites molécules capables d’induire l’apoptose en se fi xant avec une forte affi nité aux protéines antiapoptotiques. L’ABT-199 (ou vénétoclax) est un BH3 mimétique ciblant Bcl-2 qui a déjà démontré des succès cliniques impressionnants, notamment dans la leucémie lymphoïde chronique et le lymphome à cellules du manteau. La sensibilité de certaines hémopathies malignes, comme le myélome multiple ou la leucémie aiguë myéloblastique, est plus hétérogène et renvoie à la nécessité de biomarqueurs permettant de prédire la sensibilité des cellules tumorales aux BH3 mimétiques.

Mots-clés : BH3 mimétiques − Apoptose − Bcl-2 − ABT-199 − Lymphome − Myélome − Leucémie.

Antiapoptotic members of the Bcl-2 family are the key regulators of cell fate, and therefore represent an ideal target for cancer therapy. BH3 mimetics are innovative small molecules that bind with high affi nity to antiapoptotic proteins, leading to apoptotic cell death. ABT-199 (venetoclax) is the first-in-class Bcl-2 specific BH3 mimetic. ABT-199 demonstrates impressive clinical results, especially in chronic lymphoid leukemia and mantle-cell lymphoma. Sensitivity to ABT-199 of other haematologic malignancies, such as myeloma or acute myeloid leukemia, is very heterogeneous. Therefore, the development of strong biomarkers is mandatory to predict the sensitivity to BH3 mimetics.

Keywords: BH3 mimetics − Apoptosis − Bcl-2 − ABT-199 − Lymphoma − Myeloma − Leukemia.

BH3 mimétiques, molécules ciblant les protéines antiapoptotiques : du rationnel biologique aux succès cliniques BH3 mimetics, from bench to bedside C. Touzeau*

* Service d’hématologie clinique, CHU de Nantes.

L’ apoptose désigne le processus physiologique régulé par lequel une cellule déclenche son autodestruction en réponse à un signal de

mort. Cette mort cellulaire programmée est essen-tielle au développement et à l’homéostasie des organismes pluricellulaires. Les cellules tumorales sont caractérisées par une altération constante de ce phénomène d’apoptose, ce qui favorise leur survie et leur résistance aux traitements (1) . Les protéines antiapoptotiques de la famille Bcl-2, éléments clés de la régulation de l’apoptose, sont surexprimées dans la majorité des cancers et constituent une cible thérapeutique prometteuse (2). Les BH3 mimétiques représentent une nouvelle classe thérapeutique de petites molécules capables de déclencher l’apoptose en se fi xant avec une forte affi nité aux protéines anti-apoptotiques, libérant ainsi les protéines activatrices de l’apoptose. Les BH3 mimétiques ciblant Bcl-2 ont

déjà montré des résultats cliniques dans nombre d’hémopathies malignes, notamment la leucémie lymphoïde chronique (LLC), les lymphomes non hodg-kiniens (LNH), le myélome multiple (MM) et la leucémie aiguë myéloblastique (LAM). Cet article revient sur le rationnel biologique et le développement clinique de ces molécules orales qui constitent une nouvelle arme dans l’arsenal antitumoral.

Protéines de la famille Bcl-2

Les protéines de la famille Bcl-2, régulateurs clés de la voie mitochondriale de l’apoptose, sont caractéri-sées par la présence d’au moins un domaine BH (Bcl-2 Homology) , motif d’acides aminés conservé et défi ni par la séquence LxxxGD (3) . D’un point de vue structurel et fonctionnel, on distingue :

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✓ les protéines antiapoptotiques (Bcl-2, Bcl-XL, Mcl-1, Bcl-w et Bfl -1). Leurs domaines BH1, BH2 et BH3 for-ment une poche hydrophobe séquestrant les molécules proapoptotiques ;

✓ les protéines proapoptotiques à plusieurs domaines BH (Bax, Bak) ;

✓ les protéines proapoptotiques à un seul domaine BH3 (BH3 only) : Bim, Bid, Bik, Bmf, Puma, Bad, Hrk et Noxa. La voie mitochondriale de l’apoptose décrite ci-des-sous est résumée dans la figure 1 . L’apoptose est engagée à la suite de signaux de mort : dommages à l’ADN, privation en facteurs de croissance, activation d’oncogènes , dérégulation du cycle cellulaire, de cer-taines voies de signalisation, etc. La réponse initiale à ces signaux de mort est l’activation des protéines à un seul domaine BH, ou BH3 only . Les protéines BH3 only Bim et Bid sont dites activatrices, car elles ont la capacité d’activer directement les protéines Bax et Bak. L’activation de ces dernières conduit à la perméabilisation de la membrane mitochondriale externe, point de non- retour de la mort cellulaire par

apoptose. En eff et, cette perméabilisation entraîne le relargage de médiateurs proapoptotiques tels que le cytochrome c qui, une fois libéré dans le cytoplasme, se lie à la molécule Apaf-1 . Ce complexe permet le recrutement et l’activation de la caspase 9, constituant ainsi l’apoptosome, structure multi protéique induisant à son tour l’activation des caspases 3 et 7, eff ectrices de la mort cellulaire. Les protéines antiapoptotiques (par exemple Bcl-2, Bcl-XL et Mcl-1) inhibent l’apoptose en séquestrant, au sein de la fente hydrophobe créée par les domaines BH, les protéines Bax, Bak et les BH3 only activatrices. Certaines protéines BH3 only, dites sensibilisatrices, n’ont pas la capacité d’activer directement Bax ou Bak (5) . Cependant, elles se lient avec affi nité aux protéines antiapoptotiques au sein du domaine hydrophobique constitué par les domaines BH. Ainsi, elles antagonisent l’action des protéines antiapoptotiques en libérant, par liaison compétitive, les protéines BH3 only acti-vatrices. Certaines BH3 only sensibilisatrices ont une affi nité très sélective pour les diff érentes protéines antiapoptotiques.

Figure 1. Les protéines de la famille Bcl-2.

BH3 only activatricesBim, Bid

Protéines proapoptotiques à plusieurs domaines BH

Bax, Bak

BH3 only sensibilisatricesBad, Hrk, NoxaBik, Puma, BmfProtéines antiapoptotiques

Bcl-2, Mcl-1, Bcl-XL

BadBcl-2Bcl-XL

Mcl-1

Hrk Noxa

Apoptosome

Rôle proapoptotique

Rôle antiapoptotique

Cytochrome cApaf-1

Caspase 9Bim liée à Bcl-X

L

au sein de la poche hydrophobe (4)

Affinités des BH3 only sensibilisatrices pour les protéines antiapoptotiques

Caspase 3 active

Mort cellulaire

Signal de mort

Perméabilisation de la MME

Faible affinité (Kd > 2500 nM)

Forte affinité (Kd < 100 nM)

MME : membrane mitochondriale externe ; Kd : constante de dissociation.

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BH3 mimétiques

Les cellules tumorales sont caractérisées par une surexpression des protéines antiapoptotiques (Bcl-2, Mcl-1, Bcl-X L , etc.), favorisant la survie tumorale par séquestration des protéines proapoptotiques. Ce mécanisme de survie est un véritable talon d’Achille, car la dissociation de ces complexes permet, en libé-rant les protéines proapoptotiques, de déclencher l’apoptose de la cellule tumorale (6) . Les BH3 mimé-tiques représentent une nouvelle classe de petites molécules capables d’exercer cette fonction d’induc-tion d’apoptose en se fi xant avec une forte affi nité aux protéines antiapoptotiques. Les molécules BH3 mimétiques sont défi nies suivant des critères stricts, proposés par G. Lessene et al. [tableau] (7) .

ABT-737 et ABT-263 En utilisant une technique de screening par résonance magnétique nucléaire fondée sur la relation structure/activité, une petite molécule, l’ABT-737, a été identifi ée et générée, sélectionnée sur sa capacité à se lier selon une forte affi nité à la fente hydrophobique de Bcl-2, Bcl-XL et Bcl-w (8) . L’ABT-737 dissocie les molécules proapoptotiques, ce qui conduit à l’activation et à la

polymérisation de Bax et Bak, et à la cascade apopto-tique (fi gure 2, p. 30) . Pour des raisons physicochimiques liées à la structure de la molécule, l’ABT-737 n’est pas disponible par voie orale, et sa non-solubilité dans l’eau rend diffi cile son administration parentérale. Afi n de faciliter son développement clinique, l’ABT-263 (navitoclax) a été développée. C’est une molécule très proche de l’ABT-737 en termes d’affi nité pour les pro-téines antiapoptotiques, mais biodisponible par voie orale (9) . L’ABT-263 a été évaluée dans le cadre d’un essai clinique de phase I avec escalade de dose chez des patients atteints d’une syndrome lymphoprolifé-ratif B (LLC, lymphome folliculaire, lymphome diff us à grandes cellules B ou lymphome T) [10] . L’essai a révélé un taux de réponse favorable, surtout chez les patients atteints de LLC, mais également une thrombopénie importante liée à la neutralisation de Bcl-XL. Une autre étude de phase I a été spécifi quement menée chez des patients atteints de LLC en rechute (n = 29) [11] . Chez ces sujets dont la maladie est très avancée (médiane de 4 lignes de traitements antérieurs), le taux de réponse partielle obtenu a été de 35 % et la survie sans pro-gression médiane, de 25 mois. Cependant, cet essai a confi rmé la toxicité plaquettaire, limitant l’utilisation de l’ABT-263 à la dose antitumorale optimale.

Tableau. BH3 mimétiques ciblant Bcl-2 : principaux essais cliniques actifs en onco-hématologie.

Molécule Pathologie Phase Population Traitement N° d’enregistrement

ABT-199

LLC

II 1re ligne GA101 + bendamustine + ABT-199 NCT02401503

II Rechute post-IBCR ABT-199 en monothérapie NCT02141282

I Rechute Bendamustine + rituximab + ABT-199 NCT01671904

I/II Rechute GA101 + ibrutinib + ABT-199 NCT02401503

III Rechute Bendamustine + rituximab ± ABT-199 NCT02005471

III 1re ligne GA101 + chlorambucil versus GA101 + ABT-199 NCT02242942

LF II Rechute Bendamustine + rituximab ± ABT-199 NCT02187861

LCMII Rechute Ibrutinib + ABT-199 NCT02471391

I/II Rechute GA101 + ibrutinib + ABT-199 NCT02558816

MMI Rechute ABT-199 en monothérapie NCT01794520

I Rechute ABT-199 + bortézomib + dexaméthasone NCT01794507

LAMI Rechute ABT-199 + faible dose de cytarabine NCT02287233

I Rechute ABT-199 + azacitidine ou décitabine NCT02203773

S55746LLCLNHMM

I Rechute MM t(11;14)+ S55746 en monothérapie 2013-003779-36

LAM : leucémie aiguë myéloblastique ; LCM : lymphome à cellules du manteau ; LF : lymphome folliculaire ; LLC : leucémie lymphoïde chronique ; LNH : lymphome non hodgkinien ; MM : myélome multiple.

BH3 mimétiques, molécules ciblant les protéines antiapoptotiques : du rationnel biologique aux succès cliniques

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et les lymphomes

ABT-199 Afi n de s’aff ranchir de la toxicité plaquettaire liée à l’in-hibition de Bcl-XL, un BH3 mimétique Bcl-2 spécifi que a été développé : l’ABT-199 (vénétoclax) [12] . Dans le travail princeps, il a été démontré que l’ABT-199 induit l’apop-tose des cellules de LLC à très faible concentration, sans induire de thrombopénie (12) . Le profi l de tolérance de cette molécule administrable par voie orale, donnée en schéma continu, est très favorable. Les principaux eff ets indésirables décrits sont une toxicité hématologique et des nausées. Rançon de l’effi cacité, quelques cas graves de syndrome de lyse tumorale ont été rapportés chez des patients présentant une forte masse tumorale. Le déve-loppement clinique de l’ABT-199, rapide, fait déjà état de taux de réponse impressionnants chez des patients atteints d'un syndrome lympho prolifératif chronique, notamment LLC et lymphome à cellules du manteau (LCM) [13-15] . En eff et, chez des patients atteints de LLC en rechute/réfractaires, le taux de réponse obtenu par l’ABT-199 en monothérapie est de 80 %, y compris chez les sujets avec délétion du chromosome 17 (13, 14) . Ces résultats viennent d’être publiés dans le New England Journal of Medicine (Roberts AW et al., january 28, 2016) . Dans le LCM, une étude de phase I montre au moins une réponse partielle en monothérapie chez 75 % des patients (9 sur 12). Une étude de phase II évaluant l’ef-fi cacité de l’ABT-199 en monothérapie dans les LAM a montré, chez 5 patients sur 32, l’obtention d’une rémis-sion complète (RC)/RC avec récupération hématologique incomplète (RCi) [16] . Dans le MM, l’ABT-199 en mono-thérapie entraîne également des réponses, notamment 1 cas de réponse complète (17) . De manière intéressante,

ces réponses n’ont été observées que chez des patients présentant une translocation t(11;14), ce qui vient confor-ter des données observées en préclinique (18) .

S55746 Une autre molécule BH3 mimétique ciblant spécifi que-ment Bcl-2, le S55746, a été développée. Cette molécule est actuellement évaluée dans le cadre d’un essai de phase I (première administration à l’homme) chez des patients en rechute atteints d'une LLC, d'un LNH B ou d'un MM avec t(11;14).

Bientôt des BH3 mimétiques ciblant Mcl-1 ? Les molécules BH3 mimétiques en cours de dévelop-pement clinique ciblent pour le moment la protéine Bcl-2. Cependant, Mcl-1 est également une protéine antiapoptotique majeure impliquée dans la survie des cellules tumorales. Deux molécules ciblant Mcl-1 ont récemment été identifi ées, dont l’activité antitumorale in vitro est prometteuse, notamment dans le MM (19, 20) .

Molécules apparentées aux BH3 mimétiques Certaines molécules sont souvent rapportées dans la littérature comme étant des BH3 mimétiques, mais elles n’en remplissent pas la défi nition stricte. Parmi elles, on compte l’obatoclax (GX15-070) [21] , l’AT-101 (22, 23) , le S1 (24) ou le maritoclax (25) . Aucune n’a pour le moment démontré d’activité clinique antitumorale signifi cative en onco-hématologie.

Quels biomarqueurs pour prédire la sensibilité aux BH3 mimétiques ?

Les BH3 mimétiques sont donc capables d’induire l’apoptose en ciblant certaines protéines antiapopto-tiques. Cependant, la dépendance des cellules tumo-rales à telle ou telle protéine antiapoptotique est très variable d’une hémopathie à l’autre, voire d’un patient à l’autre. En eff et, si certaines hémopathies comme la LLC sont très majoritairement dépendantes de Bcl-2, d’autres, comme le MM ou les leucémies aiguës, sont beaucoup plus hétérogènes. Il est de ce fait capital de disposer de biomarqueurs permettant de prédire la sensibilité des cellules tumorales aux BH3 mimétiques.

Expression des protéines de la famille Bcl-2 En ce qui concerne les BH3 mimétiques ciblant Bcl-2 (ABT-199 et ABT-737), l’expression de Bcl-2 est évidemment fortement corrélée à l’effi cacité de la molécule (8, 12) . En outre, l’expression de Mcl-1, protéine antiapopto-tique non ciblée par ces molécules, représente un fac-

Figure 2. Mécanisme d’action des BH3 mimétiques. A. Molécules Bcl-2 inhibant l’apoptose en séquestrant les molécules activatrices de l’apoptose (Bim, Bid). B. Fixation de la molécule BH3 mimétique au niveau de la fente hydrophobe de Bcl-2, libérant ainsi les molécules BH3 only activatrices (C) . D. Activation et polymérisation de Bax et Bak. E. Libération du cytochrome c, activant l’apoptosome et les caspases eff ectrices de l’apoptose.

Mort cellulaire

Bax, Bak

BH3 mimétique

Mitochondrie

BH3 only activatrices

Bcl-2

Cytochrome c

Activation des caspases

(C)

(B)

(A)

(D)

(E)


teur important de résistance à ces dernières (17, 26, 27) . Ainsi, il a été démontré que le ratio Bcl-2/Mcl-1, déterminé par PCR quantitative, était un biomarqueur important de sensibilité aux BH3 mimétiques dans certains modèles comme le LCM et le MM (28, 29) . Enfi n, le niveau de com-plexes Bcl-2/ BH3-only proapoptotiques, dissociés par l’ABT-737 ou l’ABT-199, constitue également un biomar-queur de sensibilité à ces molécules (30, 31) .

BH3 profi ling Le BH3 profi ling est un test fonctionnel, réalisable en routine lorsque les cellules sont accessibles, permettant de mesurer la dépendance des cellules tumorales aux protéines antiapoptotiques (32) . Les cellules tumorales sont perméabilisées avec de la digitonine et incubées avec des peptides dérivés des protéines BH3 only (Bad, Hrk, Noxa, etc.). La perméabilisation de la membrane mitochondriale résultant de l’exposition aux peptides peut ensuite être mesurée en cytométrie en fl ux par marquage du cytochrome c. Les cellules dont les mito-chondries ont été perméabilisées seront cytochrome c négatives, tandis que les cellules aux mitochondries intactes seront positives pour ce marqueur (fi gure 3) . Le BH3 profi ling permet de prédire la sensibilité des cellules tumorales à l’ABT-199, notamment dans des pathologies hétérogènes en termes de Bcl-2 dépen-danc e, comme la LAM et le MM (33, 34) .

Autres biomarqueurs de sensibilité En dehors de l’analyse de l’expression des protéines de la famille Bcl-2 ou de leurs interactions, certains marqueurs moléculaires ont été corrélés à l’activité antitumorale des

BH3 mimétiques. Ainsi, il a été montré une corrélation entre la sensibilité à l’ABT-199 des cellules de LAM et la présence de mutations de IDH-1 ou IDH-2 (35) . Dans le MM, il a également été montré une association entre la présence de la translocation t(11;14) et la sensibilité à l’ABT-199 (18) . Bien que les mécanismes sous-tendant l’association entre ces marqueurs moléculaires et la Bcl-2 dépendance soient encore inconnus, ces marqueurs pourraient constituer des outils précieux en clinique pour mieux identifi er les patients potentiellement sensibles.

Conclusion

Les BH3 mimétiques constituent indéniablement une nouvelle arme dans l’arsenal thérapeutique en onco-héma tologie. Actuellement, la principale molécule éva-luée en clinique est l’ABT-199 (vénétoclax), une molécule orale au profi l de tolérance favorable, en dehors du risque de syndrome de lyse tumorale. Les taux de réponse les plus importants ont été obtenus dans la LLC, y compris en cas de cytogénétique défavorable, et dans le LCM. Dans ces pathologies, l’ABT-199 est actuellement en phase III. Dans d’autres hémopathies comme le MM et la LAM, la sensibilité à l’ABT-199 semble restreinte à un sous-groupe de patients. Dans ce contexte, le développement de biomarqueurs (profi l Bcl-2/Mcl-1, BH3 profi ling ) paraît indispensable afi n de mieux sélectionner les patients pouvant bénéfi cier de cette stratégie thérapeutique. Dans un avenir proche, d’autres BH3 mimétiques ciblant Bcl-2 seront disponibles (S55746), ainsi que des molécules ciblant Mcl-1. ■

C. Touzeau déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

Figure 3. Schéma de la technique de BH3 profi ling.

+

Cellule Bcl-2 dépendante

Cellule Bcl-2 indépendante

Marquage du cytochrome c

Mesure de la libération du cytochrome c

par cytométrie en flux

Mitochondrie intacte (cytochrome c positive)

Perméabilisation de la MME (cytochrome c négative)

Addition de peptides dérivés des protéines BH3

Bad

Cellules tumorales

Échantillon : moelle, sang, etc.

MME : membrane mitochondriale externe.

BH3 mimétiques, molécules ciblant les protéines antiapoptotiques : du rationnel biologique aux succès cliniques

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R é f é r e n c e s

0032_COH 32 17/02/2016 10:21:25

bh3 mimétiques, molécules ciblant les protéines ... · l’abt-199 en monothérapie est de 80 %,...

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