pexivas echanges plasmatiques et corticoïdes dans les vascularites associées aux anca : une étude...

PEXIVAS Echanges plasmatiques et corticoïdes dans les

vascularites associées aux ANCA :une étude internationale, randomisée, contrôlée

PromoteurCambridge University Hospitals NHS Foundation Trust

Organisme délégué en France Assistance Publique – Hôpitaux de Paris (AP-HP)

MonitoringURC/CIC Cochin-Necker

Hôpitaux Universitaires Paris Centre Cochin Broca Necker

Site Tarnier - ParisCP : Séverine Aït el Ghaz-Poignant

ARC : Leyya Mansoor-Diallo

Investigateur coordonnateur Dr Xavier Puéchal

Hôpital CochinPôle de Médecine Interne

27, rue du Faubourg Saint-Jacques75 014 Paris

Responsable scientifiquePr Loïc Guillevin

Hôpital CochinPôle de Médecine Interne

27, rue du Faubourg Saint-Jacques75 014 Paris

Chez des malades ayant une créatininémie à l’inclusion > 500 micromoles/l, les échanges plasmatiques améliorent significativement la survie rénale (à court terme), mais pas leur survie globale (MEPEX)

La dose efficace des corticoïdes est peu étudiée

L’évolution défavorable des vascularites sévères est souvent liée à l’inefficacité et/ou aux complications des traitements corticoïdes et immunosuppresseurs

Rationnel : PEXIVAS

Les EP sont-ils utiles en traitement d’induction, en

plus des CS et IS, chez les patients atteints de

vascularite associée aux ANCA (GPA et MPA) :

en cas d’insuffisance rénale modérée ?

en cas d’hémorragie alvéolaire ?

Faut-il nécessairement une forte dose de

corticothérapie ?

1. Inconnues : PEXIVAS

pexivas_version du 11/03/2014

Dans une population de patients GPA ou MPA sévères

Les EP améliorent la survie et diminuent le risque d’évolution vers l’insuffisance rénale terminale

Une dose réduite de corticoïdes n’aggrave pas le risque d’insuffisance rénale terminale ou de décès et réduit les effets secondaires

2. Hypothèses: PEXIVAS


Démontrer l’efficacité des EP en adjonction aux CS et aux IS

Démontrer la non-infériorité d’une dose réduite de CS

à diminuer le nombre de décès et d’évolution vers l’insuffisance rénale terminale.

Objectif Principal

3. Objectifs et Critères de jugement

Critère composite comprenant toutes les causes de mortalité et/ou insuffisance rénale terminale

Critère de Jugement Principal


Comparer les effets des corticoïdes dans les différents groupes (+/- EP et/ou dose standard CS/dose réduite CS)

Objectifs Secondaires

4. Objectifs secondaires et Critères de jugement

Rémission prolongée Toute cause de mortalité Insuffisance rénale

terminale

Critères de Jugement Secondaires

Effets indésirables graves Infections sérieuses Echelle de qualité de vie SF-36 EuroQoL EQ5D Index Score


Etude de phase III, prospective, internationale, multicentrique, comparative, contrôlée, randomisée, en ouvert, réalisée en groupes parallèles, dans les vascularites sévères associées aux ANCA.

Nombre de patients : 500 au total dont 60 en France1ère inclusion: 08/06/2010 Nombre de patients inclus: 379 au 01/04/2014

Durée de l’étude : 7 ans - inclusion : 5 ans- suivi par patient : 2 à 7 ans (selon la date d’inclusion)

Centres participants :78 centres actifs dans le monde ; 18 pays

5. Méthodologie

17 mois d’inclusion17 mois d’inclusion

2 à 3 ans de suivi/patient2 à 3 ans de suivi/patient

1ère inclusion Début en France Fin des inclusions Fin de l’étude

Juin 2010Juin 2010 Mai 2015Mai 2015 Mai 2017Mai 2017Avril 2014Avril 2014

En FranceEn France


Recrutement au 01 04 2004 : 379 inclus


6. Méthodologie

Randomisation: Ratio 1:1 dans chaque groupe

GPA ou MPA, HIA ou IRale

Traitement conventionnel Cyclophosphamide

ou Rituximab

Echanges plasmatiques

PAS d’échanges plasmatiques

Dose standard CS

Dose réduite CS

Dose standard CS

Dose réduite CS

Randomisation


1. Diagnostic ou rechute - d’une granulomatose avec polyangéite (de Wegener)

- ou d’une polyangéite microscopique

2. Avec présence d’ANCA anti-PR3 ou anti-MPO en ELISA (au moins une fois au cours de l’évolution de la vascularite)

3. Et avec une vascularite sévère définie par au moins :

7. Critères d’inclusion

une atteinte rénale,

et/ou une hémorragie alvéolaire liée à la vascularite


1. Diagnostic ou rechute - d’une granulomatose avec polyangéite (de Wegener)

- ou d’une polyangéite microscopique

2. Avec présence d’ANCA anti-PR3 ou anti-MPO en ELISA (au moins une fois au cours de l’évolution de la vascularite)

3. Et avec une vascularite sévère définie par au moins :


une atteinte rénale définie par :

une biopsie rénale (retrouvant une glomérulonéphrite nécrosante) ou des anomalies du sédiment urinaire (hématurie et protéinurie) et un débit de filtration glomérulaire < 50 ml/min/1,73m²


une hémorragie alvéolaire liée à la vascularite définie par : un aspect compatible (infiltrats pulmonaires diffus) sur la

radiographie ou le scanner thoraciques et l’absence d’autre cause d’infiltrats pulmonaires (par exemple

un œdème aigu pulmonaire ou une infection pulmonaire) et au moins un des critères suivants :

mise en évidence d’une hémorragie alvéolaire à la fibroscopie bronchique ou un lavage broncho-alvéolaire hémorragique

présence d’hémoptysies anémie inexpliquée (< 10 g/dl) ou constatation d’une baisse

du taux d’hémoglobine (> 1 g/dl) augmentation de la capacité de diffusion du Dioxyde de

Carbone

4. Signature du consentement éclairé par le patient ou son représentant légal.



1. Diagnostic d’une vascularite autre qu’une granulomatose avec polyangéite ou qu’une polyangéite microscopique

2. Présence d’anticorps anti-membrane basale glomérulaire ou dépôts glomérulaires linéaires d’immunoglobulines sur la biopsie rénale

3. Dialyse > 21 jours immédiatement avant la randomisation ou transplantation rénale antérieure

4. Age < 18 ans

9. Critères de non inclusion


5. Femme enceinte

6. Traitement antérieur par > 1 dose de Cyclophosphamide en IV et/ou >14 jours de Cyclophosphamide oral et/ou >14 jours de Prednisone/Prednisolone (> 30 mg/j) et/ou >1 dose de Rituximab dans les 28 jours immédiatement

avant la randomisation

7. Présence d’une comorbidité ou d’une contre-indication à l’utilisation du Cyclophosphamide/Rituximab, des corticoïdes ou des EP ou qui requiert absolument l’utilisation des EP

8. EP effectués au cours des 3 mois précédant la randomisation.

10. Critères de non inclusion


Connexion au e-CRF sur le site internet :

https://www.trials.bham.ac.uk/PEXIVAS

11. Procédures de Randomisation

Attention: L’identifiant et le mot de passe sont personnels et confidentiels.Conditions d’obtention :

• Signature du formulaire de délégation de fonctions• CV daté et signé

• Certificat de Bonnes Pratiques Cliniques


https://www.trials.bham.ac.uk/PEXIVAS

1) Inclusion nouveau patient

12. Procédures de Randomisation


Modalités de sorties d’étude prématurée Critères retenus pour interrompre les EP:

- abord veineux difficile,

- intolérance aux produits de substitution,

- infection évolutive, sepsis,

- mauvaise tolérance hémodynamique des échanges plasmatiques, collapsus.

Décision de l’investigateur Retrait du consentement Patient perdu de vue

Devenir de ces patients, Q et prélèvements ?

13. Fin d’étude (Mai 2017)

Les patients sortiront de l’étude, après 2 à 3 ans de suivi, selon la date d’inclusion


14. Traitements

Vascularites associées aux ANCA

Traitement conventionnel Cyclophosphamide

ou Rituximab

Echanges plasmatiques

PAS d’échanges plasmatiques

Dose standard CT

Dose réduite CT

Dose standard CT

Dose réduite CT

Randomisation


1. Traitements Immunosuppresseurs (IS)Induction de la rémission

Cyclophosphamide (CYC)

Pendant au moins 13 sem et au plus 26 sem

Per Os (2mg/kg/jr) ou En IV (15mg/kg/dose)

Modifications de la posologie: Leucopénie, selon l’âge et la fonction rénale

Adjonction MESNA selon pratiques locales

Patients ↔ Groupe + EP: Pas de EP dans les 24h suivant une injection de CYC Si EP et CYC oral ou IV le même jour: EP puis CYC Si CYC oral attendre au moins 12h par rapport à la

dernière prise CYC pour effectuer EP


1. Traitements Immunosuppresseurs Induction de la rémission

Rituximab (RTX)

En IV : 4 bolus, de 375mg/m2 , à une semaine d’intervalle

1er bolus au cours des 14ers jours à partir de l’inclusionEnsuite 1 bolus tous les 7 joursDernier bolus à J42 maximum par rapport au 1er bolus

Prophylaxie selon le RCP du produit

Patients ↔ Groupe + EP: Pas de EP dans les 48h suivant une injection de RTX

Traitements fournis par l’hôpital ↔ prise en charge habituelle de la pathologie


2. Traitements Immunosuppresseurs Maintien de la rémission

Azathioprine (AZA)

Per Os (2mg/kg/jr)

Patients ↔ CYC en traitement d’induction et en rémission Immédiatement après la dernière prise de CYC per os ou 7 jours après le dernier bolus de CYC

Intolérances AZA: maintien AZA à une dose plus faibleou Traitement de substitution: Méthotrexate ou Mycophenolate Mofetil

Modifications de la posologie:diminution à 1,5mg/kg/jr pour les patients > 60 anset 1mg/kg/jr pour les patients > 75 ans

Surveillance Hémogramme et Bilan hépatique


3. Echanges plasmatiques (EP) Randomisation: 50 % des patients ↔ EP en adjonction aux CS et IS

7 EP de 60 ml/kg → dans les 14 jours suivant la randomisation (Calendrier flexible)

EP par centrifugation ou filtration selon les pratiques locales Aphérèse par double filtration : NON autorisée

EP par Voie veineuse ou centrale

Solution de substitution: Albumine sérique humaine (3 ou 5 %) +/- colloïdes volume minimum de la solution de substitution = 3000ml

Anti-coagulation : par héparinisation ou citrate selon les pratiques locales Les patients avec saignement actif ↔ du plasma supplémentaire

pour remplacer les facteurs de coagulation conformément aux usages locaux

Fréquence des EP peut être diminuée en cas de complications selon appréciation du médecinpexivas_version du 11/03/2014

Introduction CS per os

Randomisation- 50 % des patients ↔ “dose standard CS”

- 50 % des patients ↔ dose réduite de CS (± 50 % de la dose standard au cours des 6 premiers mois)

Si contre-indication: poursuite en IV

Prednisone ou Prednisolone

Dosage en fonction du poids du patient avec 3 catégories de poids

Possiblité d’alterner les doses 1j/2 si la différence < 5mg

CT non fournis ↔ prise en charge habituelle de la pathologie

4. Corticostéroïdes


5. Prélèvements

Visite 1: Visite 1: INCLUSIONINCLUSION VISITES DE SUIVIVISITES DE SUIVI

ADNADN

ARNARN

SERUM SERUM

PLASMAPLASMA

Visite 2:

Semaine 2

Visite 3:

Semaine 12

Visite 4:

Semaine 52

SERUM SERUM

PLASMAPLASMA

ARNARN

SERUM SERUM

PLASMAPLASMA

Documents pour la biothèque disponibles dans le classeur patient « Inclusion/Prélèvements »


Pour chaque patient :

1 tube PAXgene ↔ DNAthèque (visite d’inclusion)

3 tubes PAXgene ↔ RNAthèque (visite d’inclusion, V3-S12 et V4-S52)

24 cryotubes (de 2 ml) ↔ Plasmathèque et Sérothèque (visite d’inclusion, V2-S2, V3-S12 et V4-S52, 3 aliquots par visite)

ÉTIQUETTES

Boîtes de stockage

6. Kits de Prélèvements


ADN et ARNADN et ARN SERUMSERUM et PLASMAet PLASMA

Tubes PAXgene à -80CTubes PAXgene à -80C Aliquots à -80°CAliquots à -80°C

Conservation dans le centre

L’envoi des prélèvements se fera de façon différée (1 fois par an selon le nombre d’inclusion)

Centralisation des prélèvements au Centre de Référence des Maladies Rares

Hôpital Cochin - Pavillon St Jacques 27, rue du Faubourg St Jacques

75 014 Paris

7. Conservation des échantillons


8. Procédures d’enregistrement et notification des EIG


A déclarer dans les 24h

par l’investigateur

EIG 1/ Compléter le formulaire EIG dans l’e-CRF2/ Faxer au +441223586796 Ou envoyer par mail [email protected] [email protected]/ Faxer au CP DRCD ou à l’URC au 01 58 41 11 83

Modalités :-Réception CV et Certificat de Bonnes Pratiques Cliniques(GCP) pour l’Investigateur principal et tous ses collaborateurs↔ accès à l’e-CRF -Signature de la convention hospitalière avec surcoût

Pour obtenir le GCP : http://phrp.nihtraining.com/users/login.php

Programmation possible des mises en place : HOPITAL COCHIN PARIS Médecine Interne Dr PUECHALHOPITAL HAUT L'EVEQUE PESSAC Médecine Interne Pr VIALLARDHOPITAL CHU GRENOBLE GRENOBLE Néphrologie Dr CARRONHOPITAL CHU ANGERS ANGERS Médecine Interne Dr LAVIGNECHU NANCY NANCY Médecine interne Pr KAMINSKYHOPITAL Ste BLANDINE METZ Médecine Interne Dr MAURIERHOPITAL CHG VALENCIENNES Médecine Interne Pr VANHILLEHEGP PARIS Néphrologie Dr KARRASHOPITAL BICHAT PARIS Néphrologie Pr DAUGASHOPITAL CHU DUPUYTREN LIMOGES Néphrologie Pr ESSIG

PEXIVAS : ouverture des centres en France

http://phrp.nihtraining.com/users/login.php


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Schémas de décroissance des corticoïdes