la liaison aux protéines plasmatiques alain bousquet-mélou avril 2014

La liaison aux protéines plasmatiques

Alain Bousquet-Mélou

Avril 2014

LOCALISATION VASCULAIRE

IMPORTANCE DE LA CONCENTRATION LIBRE Subit les processus pharmacocinétiques Responsable des actions pharmacodynamiques

Importance de la liaison aux protéines plasmatiquesImportance de la liaison aux protéines plasmatiques

Distribution

Action

Eliminationexcretion, metabolism

Cliée

Bmax

KdAlb

concentrations totales

Clibre

compartiment vasculaire

Importance de la forme libre d’un principe actifImportance de la forme libre d’un principe actif

Principeactif

La relation qui liepharmacocinétique et pharmacodynamie

Clairance

BiodisponibilitéDose par unité de temps = X Concentration cible

Concentrationstotales

Concentrationstotales

• Definition:

C

C ion to taleconcentrat

libreion concentrat f

to t

l ib reu

La fraction libre : fu (unbound fraction)La fraction libre : fu (unbound fraction)

temps

Ln(C)

Pourquoi connaître le % de liaison aux protéines plasmatiques

Ctotale = CMI / fu

Clibre = CMI Seuil therap

Seuil therap


Ex. : un antibotique

Pourquoi connaître le % de liaison aux protéines plasmatiques


Pour passer des concentrations libres efficaces déterminées in vitro au concentrations totales cibles correspondantes in vivo

Pour comparer des gammes de concentrations cibles entre espèces


méthodes d’étude

fu = C libre

C totale

PRINCIPE Mesure des concentrations libres et liées

TECHNIQUES DE SEPARATION Dialyse à l’équilibre, ultrafiltration Ultracentrifugation

PARAMETRE La fraction libre

Les protéines

impliquées


Les modalités de fixation



Liaison saturable Liaison « non saturable »

Gamme des concentrations efficaces

<<KD, prot plasma

Gamme des concentrations efficaces

>>KD, prot plasma

Quels sont les facteurs déterminants de la fraction libre ?

• Definition:

CC

C

C

Cion to taleconcentrat

lib reion concentrat f

l i éel ib re

l ib re

to t

l ib reu


CKCB

CD libre

libremaxliée

Cliée

Clibre

Bmax

• La concentration liée

Bmax : - concentration maximale de sites- proportionnelle à la concentration de protéines de liaison

KD

Bmax/2


KD : - concentration liant la moitié des site de liaison- inversement proportionnel à l’affinité pour la protéine

CKB

CK f

Dmax lib re

D lib reu

• Fixation linéaire (non saturable) : Clibre << KD

Dm ax

Du

KB

K f

CC

C fl iéel ib re

l ib reu


• Effets de modifications de la concentration de protéines

Dm ax

Du

KB

K f

Conc protéine augmente Bmax augmente

fu diminue

fu augmenteConc protéine diminue

Bmax diminue


• Effets d’un déplacement par compétition

Dm ax

Du

KB

K f

déplacement par compét.KD augmente

fu augmente

La concentration libre requise pour occuper la moitié des sites de liaison est augmentée


Variations de Bmax : nombre de sites de liaison Albumine Insuffisance rénale chronique

Insuffisance hépatique

Foetus, nouveau-né 1-glycoprotéine acide Inflammation

Gestation

Variations de la fraction libreVariations de la fraction libre

Variations de Bmax : nombre de sites de liaison Albumine Insuffisance rénale chronique

Insuffisance hépatique

Foetus, nouveau-né 1-glycoprotéine acide Inflammation

Gestation

Variations de KD : affinité de la liaison Phénomène de compétition Produits endogènes : urée,

AGV

Médicaments Albumine foetale


Des modifications au niveau des capacités de liaison (Bmax) et de l’affinité entre le ligand et les protéines (KD) sont à l’origine de variations de la fraction libre (fu)

fu =KD

KD + Bmax

fu =Clibre

Ctotale


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