peron vhavhedu2015

Hépatite Virale AHépatite virale E

Jean-Marie Péron

Service d’Hépato-Gastro-Entérologie

Hô pital Purpan

et INSERM U858

TOULOUSE

• Hépatite virale A– Petites épidémies

– Voyages à l’étranger ou consommation alimentaire spécifique

– Population à risque

– Vaccination autour du cas index

• Hépatite virale A– Petites épidémies– Voyages à l’étranger ou consommation alimentaire

spécifique– Population à risque– Vaccination autour du cas index

• Hépatite virale E– Cas isolés– Formes autochtones– Zoonose– Forme chroniques– Manifestations neurologiques– Traitement spécifique

1947

1965

1973

1989

1983

1990

McCallumHépatite A

Hépatite B

Identification VHB

Identification VHA

Identification VHE

Identification VHC

Clonage VHE

Balayan

Reyes

Rizzetto 1977 Identification VHD

Houghton

Feinstone

Blumberg

Hépatite Virale AEpidémiologie

Histoire Naturelle

Jean-Marie Péron


Hô pital Purpan

et INSERM U858

TOULOUSE

QuickTime™ et undécompresseur

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Mode de transmission

• Les êtres humains sont les seules hôtes naturels

• Virus stable dans l’environnement pendant des mois

– Chauffer nourriture > 85 °C pendant 4 min

– Désinfecter les surfaces avec l’eau de javel diluée

• Voie féco-orale


• Endémiques dans les pays en voie de développement

• Contacts interpersonnels, consommation d’eau, d’aliments (coquillages) contaminés préalablement par des matières fécales

• Hygiène précaire

• Dans près de la moitié des cas aucune source d’infection n’est individualisée


• Contact avec un patient juste avant les signes cliniques– Excrétion du virus dans les selles maximale pendant 1

à 2 semaines avant le début des symptômes– Minimale une semaine après le début de l’ictère

• Virémie pendant la phase prodromale

– L’infection peut être transmise par le sang : transfusion, usage de drogue

QuickTime™ et undécompresseur TIFF (non compressé)


Pays à haute endémicitéConditions d’hygiène défavorables

Toute la population exposée dans l’enfanceInfections asymptomatiques, séroprévalence 100%Epidémies rares



Pays à endémicité moyenneConditions d’hygiène en voie d’améliorationIncidence déclarée plus hautePetite épidémies possibles



Pays à faible endémicitéTaux d’infection basEpidémies à source communes (aliments)Adultes, groupes à risqueSéroprévalence < 20% chez les > 50 ans

En France

• Prévalence des IgG dirigés contre le VHA

– Situation radicalement transformée dans les pays occidentaux depuis 30 ans

– La France était un pays endémique au XXème siècle– 1977 : 50% des recrues de 20 à 25 ans– 1997 : 20 %

En France

• Groupes à risque

– Risque accru d’exposition

– Risques accru de conséquences défavorables

Mode de transmission : groupes à risqueRisque accru d’exposition

1) Voyageurs se rendant en zone endémique

• Incidence 3 cas/1000

• Impossible de se prémunir complètement contre le risque (boissons, aliments, serviettes, vaisselle, sanitaires etc..)

• Risque majeur pour les enfants de personnes originaires de zones d’endémie

• Petites épidémies possibles au retour


2) Homosexuels masculins

• Epidémies rapportées• Comportements à risque :

– Fréquentation de lieux de rencontres sexuels– Partenaires multiples, partenaires anonymes– Pratiques oro-anales et digito-anales


3) Usagers de drogue

• Séroprévalence 50%• Hygiène précaire, échange de seringues• Contamination des ustensiles utilisés pour préparer

la drogue• Contamination de la drogue• Promiscuité sexuelle• Epidémies rapportées


4) Expositions professionnelles

• Travailleurs des stations d’épuration et de canalisation

• Professionnels de santé– Facteurs de risque:

» Lavage de mains insuffisant» Consommation d’aliments ou boissons dans les unités

d’hospitalisation– Respect des précautions standards est efficace contre la

transmission de l’hépatite A au personnel de santé– Ne devraient pas être considérés comme un groupe à

risque


4) Expositions professionnelles

• Personnels de crèches– Contact interpersonnel– Jouets, surfaces contaminées– Suroccupation, surcharge de travail, enfants n’ayant pas

acquis la propreté

• Personnel de la branche alimentaire• Militaires

– Risque surtout lié au voyages en zone d’endémie– Surpeuplement, conditions d’hygiène insuffisante


5) Autres

• Personnes vivant en institutions pour handicapés– Difficulté d’y respecter les précautions

élémentaires d’hygiène

• Hémophiles/transfusés chroniques– Risque théorique

• Prisonniers

Mode de transmission : risques accru de conséquences défavorables

1) Maladies hépatiques chroniques– Risque plus élevé de développer une maladie

sévère– D’autant plus que âge élevé et cirrhose

2) Immunodéficience– Formes plus prolongées : pas de formes

chroniques– Traitement du VIH plus compliqué du fait de

l’hépatite A, perturbations de la fonction hépatique, vomissements

En France• Hépatite aiguë A

– 1/4 des hépatites virales aiguës (US, Europe)– Déclaration obligatoire depuis 2005– 1000 cas par an– 1/3 des cas en septembre -octobre– Souvent des cas groupés– 1/2 < 16 ans

QuickTime™ et undécompresseur TIFF (LZW)


Caractéristiques cliniques

• Le virus n’est pas cytopathogène• Sévérité variable

– Symptomatique dans 30% des cas < 6 ans et souvent sans ictère

• Jamais d’hépatite ou de portage chronique

• Incubation de 2 à 6 semaines• Phase prodromique :

– Asthénie, malaise, céphalées, fébricule– Myalgies, arthralgies– Nausée, vomissements, anorexie, amaigrissement


• Le virus n’est pas cytopathogène• Sévérité variable

– Symptomatique dans 30% des cas < 6 ans et souvent sans ictère• Jamais d’hépatite ou de portage chronique

• Incubation de 2 à 6 semaines• Phase prodromique :

– Asthénie, malaise, céphalées, fébricule– Myalgies, arthralgies– Nausée, vomissements, anorexie, amaigrissement

Attention au paracétamol !!!


• Douleurs de l’hypochondre droit, ictère• Hépatomégalie sensible

• Guérison clinique et biologique en 3 semaines

• Rarement anomalies biologiques > 1 an• L’asthénie peut persister après la disparition des

signes cliniques et biologiques

• Incapacité de travail en moyenne de 27 jours

Caractéristiques biologiques

• Cytolyse jusqu’à 2000 unités, prédominant sur les ALAT

• Elévation des transaminases avant l’élévation de la bilirubine

• La bilirubine peut augmenter alors que les transaminases diminuent

• PA normales ou discrètement élevée

• Neutropénie transitoire, lymphocytose

Diagnostic

• L’excrétion virale peut avoir disparue quand le patient présente l’ictère

• Les IgM apparaissent précocement, persistent 3 mois– Sensibilité 100%

• Les IgG persistent indéfiniment, immunité définitive

Complications

• Hépatite fulminante : 1 cas sur 1000 des formes symptomatiques (1% pour l’hépatite B)– Prévalence VHA parmi les cas d’hépatite

fulminante : 4% (survie 50%)– Prévalence VHB parmi les cas d’hépatite

fulminante : 35% (survie 22%) J Bernuau

• Mortalité 0,3%– 1,8% chez les patients > 50 ans

Complications

• Forme cholestatique– Ictère et prurit prolongé– Persistance des symptômes plusieurs mois à

années

– Guérison complète

• Forme à rechute– 5 à 10 % des cas– Augmentation asymptomatique des transaminases

quelques semaines à quelques mois après la normalisation de la biologie

– Guérison complète

Formes extra-hépatiques

• Syndrome de Guillain-Barré• Pancréatite aiguë• Cholécystite

• Anémie

• Insuffisance rénale• Encéphalite

Traitement• Paracétamol CI

• Abstention de boissons alcoolisées

• Transplantation pour les formes fulminantes

• N-acéthyl-cystéine pour les formes graves, surtout si prise de paracétamol

Prévention

• Mesures d’hygiène simples des mains– Solution hydroalcoolique = lavage savon contenant 4 % de

chlrorexidine > lavage savon simple Mbithi JN Appl Environ Microbiol 1993 59; 3463

• Isolement en chambre seule, port de gants pour le personnel non vacciné

• Vaccination autour du cas index

www.sante.gouv.fr

Vaccination• Depuis 1992• Vaccin entier inactivé. Havrix* (GSK)

• 2 injections IM séparées de 6 à 12 mois– Séroconversion protectrice dans 90% des cas dès la

première dose– 95% après la deuxième dose – Durée de protection > 25 ans

• Vaccin non remboursé : – 25 euros 1 dose– Sauf patients atteints de mucoviscidose et

d’hépatopathie chronique– arrêtés du 26 oct 2011 et du 15 fev 2012

Indication de la Vaccination

• Jeunes accueillis dans les établissements et services pour l’enfance et la jeunesse handicapées

• Adultes et enfants > 1 an se rendant en zone d’endémie (moyenne et haute)

• Personnels des crèches, établissements d’enfants handicapés

• Personnels de traitement des eaux usées

• Personnels de cuisines des restaurations collectives

• Homosexuels masculins• Patients porteurs d’une maladie chronique du foie• Patients atteints de mucoviscidose

Calendrier vaccinale 2012

Vaccination autour d’un cas index

• Transmission autour d’un patient atteint d’hépatite A aiguë est importante et rapide

• Excrétion dans les selles de fortes quantités de virus plusieurs jours avant l’ictère jusqu’à une à 2 semaines

• Pas d’AMM pour les immunoglobulines en France

• Vaccination des cas index dans un délai n’excédant pas 8 à 15 jours après le contage– Facile à réaliser si cas index dans une famille– Réduit le risque de cas (4,4 % au lieu de 50%)

Victor JC NEJM 2007

Vaccination autour d’un cas index

• Sans examen sérologique au préalable et le plus tôt possible– Sérologie préalable recommandé uniquement en

cas d’ATCD d’ictère ou de séjour > 1 an en zone d’endémie

• De toute personne de l’entourage ou vivant sous le même toit

• Dans un délai maximum de 14 jours

INVS 2009www.sante.gouv.fr

Conclusion : hépatite A

1. Transmission oro-fécale

2. Petites épidémies

3. Groupes à risque1. Retour d’un pays endémique2. Homosexuel masculin3. Professionnels en crêche

4. Pas d’hépatite chronique

5. Prévention : 1. Mesures d’hygiène simple2. Vaccin +++

6. Traitement : attention au paracétamol

Hépatite Virale EEpidémiologie

Histoire Naturelle

Jean-Marie Péron


Hô pital Purpan

et INSERM U858

TOULOUSE

http://www.google.fr/imgres?imgurl=http://jackb.blog.lemonde.fr/files/2008/01/porc.1201512919.jpg&imgrefurl=http://jackb.blog.lemonde.fr/2008/01/&h=485&w=335&sz=32&tbnid=tm5iW_uSK8QFYM::&tbnh=129&tbnw=89&prev=/images%3Fq%3Dphoto%2Bporc&hl=fr&usg=__A3wMRdBTL07PhfPpSxmLWqqRhd8=&ei=CJvDSbvmMeLEjAeQiZSDCw&sa=X&oi=image_result&resnum=2&ct=image&cd=1

L’hépatite E dans le monde

• 1ère cause d’hépatite aiguë virale

• 20 millions d’infections par le VHE/an

• Epidémie New Delhi 1955-56 : 29 000 cas symptomatiques

WHO. Viral hepatitis. Oct 28, 2010Indian J Med Res 1957

Nombre de cas diagnostiqués par le CNR VHE France 2002-2011

Années 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011

Patients testés 209 155 233 327 583 1012 1700 2150 2549 3429

Nbre de cas 13

(6%)

14 20

(9%)

39 38

(7%)

107 180 206

(10%)

232 266

(8%)

Autochtones 70% 21% 80% 51% 63% 91% 88% 89% 93% 94%

Epidémiologie : distribution géographique

Epidémiologie : modalités de transmission (génotype 1 et 2)

• Indirecte par ingestion d’eau contaminée par les excréments humains :– 106 à 108 particules virales/g de selles

• Transmission de personne à personne faible : rareté des cas secondaires (0,7 à 2% vs 50 à 70% pour le VHA)

• Les aliments ont un rô le secondaire : coquillage et crudités lavées ou « rafraî chies »

Epidémiologie : modalités de transmission (génotype 1 et 2)

• Transmission verticale materno-foetale– Foetus contaminé par passage transplacentaire

au cours du troisième trimestre

Morbidité et mortalité sévère pour l’enfant et la mère

Khuroo et al. J Viral Hepat 2009

Epidémiologie : modalités de transmission (hépatite autochtone)

• Zoonose : réservoir animal– Porcs (séroprévalence de 90% dans

certains é levages)– Bovins, caprins, ovins, cervidés– Rats– Lapins 1. Asymptomatiques

2. Uniquement génotypes 3 et 4

http://www.google.fr/imgres?imgurl=http://www.marchelibre.be/Cerf/cerf4.jpg&imgrefurl=http://www.marchelibre.be/lebrame.htm&h=309&w=400&sz=30&tbnid=4BmwrUOy6w_5CM::&tbnh=96&tbnw=124&prev=/images%3Fq%3Dphoto%2Bcerf&hl=fr&usg=__5o5g1HkF9C_ABBFPcMMTfFGEOTU=&ei=QZvDSau4B5C0jAfToOSPCw&sa=X&oi=image_result&resnum=1&ct=image&cd=1

http://www.google.fr/imgres?imgurl=http://users.skynet.be/the.fly/htm/images/sanglier.gif&imgrefurl=http://users.skynet.be/the.fly/htm/photo/faune/sanglier.htm&h=330&w=399&sz=102&tbnid=iQI_l-tdOjNm-M::&tbnh=103&tbnw=124&prev=/images%3Fq%3Dphoto%2Bsanglier&hl=fr&usg=__Oz4vbwGZObBRlRPxH50HRUPcWPU=&ei=c5zDSZqAEeTSjAeo46SLCw&sa=X&oi=image_result&resnum=3&ct=image&cd=1

Epidémiologie : modalités de transmission

• Withers et al. Am J Trop Hyg 2002 ; 66 : 384– Etude américaine (Caroline du Nord)– La prévalence des Ac anti VHE est 4,5X plus importante chez les

ouvriers en contact avec des porcs (10,9% vs 2,4%)

• Tei et al. Lancet 2003 ; 362 : 371– Hépatite aiguë E chez 3 patients de la même famille et un ami ayant

mangé du cerf cru – Mise en évidence de l’ARN du virus dans la viande de cerf – Séquences nucléotidiques identiques

• Renou et al. Emerg Infect Dis 2007– Hépatite aiguë E chez un patient– Mise en évidence de l’ARN du virus dans le sang du cochon de

compagnie

Modalités de transmission (Pays du Nord)

Saucisses de foie de Toulouse 44% ARN VHE posit ives

Mansuy EID 2011

Figatelles corses58% ARN VHE posit ives

Colson JID 2010




• Transfusion

– Angleterre• Oct 2012 à sept 2013• 25 000 donneurs de sang, sud-est de l’Angleterre• Mini pools de 24 donneurs• 1/2848 donneurs virémiques, 71% séronégatifs

• Transfusion de 62 poches contaminées– 42% d’infections par le VHE

• Facteurs de risque de transmettre le virus : – Volume transfusé (PFC, plaquettes)– Présence d’anticorps chez le donneur– Charge virale VHE

Hewitt PA Lancet 2014


• Transfusion– Angleterre

1/2848

80 000 -100 000Patients infectés par le VHE en 1 an


• Transfusion : donneurs virémiques

– Allemagne• 1/1240

Vollmer T J Clin Microbiol 2012

– Pays-Bas• 1/1761

Hogema BM Transfusion 2014

– France

• 1/ 2200Gallian EID 2014



– France

• 53 234 donneurs

• 1/ 2200 : 0,045% 90 % séronégatifs

• 59% sous-type 3f, 36% sous-type 3c,

• IgG : 23, 6% chez 861 donneurs

Gallian EID 2014



Gallian EID 2014


sont requis pour visionner cette image.0,05

0,1

HEV RNA +

0,072%

0,037%

0,049%

0,018%

0,048%

0,041%

Sud Nord H F > 45 < 45 ans

NS

Génotypes 1 et 2 : - grandes épidémies et cas sporadiques, - pays en voie de développement,- mode transmission : eau de boisson - hépatite d’importation

Génotypes 3 et 4 : - cas sporadiques, - Pays industrialisés, - mode de transmission : ingestion de porc

- hépatite autochtone

Adulte

Manifestations cliniques : % ?

Incubation de 40 jours

Phase prodromique de 3 à 7 jours

Phase ictérique de 1 à 2 semaines

Asymptomatique

Pas de forme chroniquechez l’immunocompétent

Hépatites sévères et fulminantesMortalité de 0,5 à 4% pop générale

Personnes âgéesCirrhose

Adulte

Manifestations cliniques : 1/10 ?

Incubation de 40 jours

Phase prodromique de 3 à 7 jours

Phase ictérique de 1 à 2 semaines

Asymptomatique : 9/10

Pas de forme chroniquechez l’immunocompétent

Hépatites sévères et fulminantesMortalité de 0,5 à 4% pop générale

Personnes âgéesCirrhose

Prévalence IgG Midi Pyrénées: 53%

contamination

semaines0 3 4 7 9

IgG anti-VHE

ALAT

VHE dans les selles

VHE dans le foie

VHE dans le sang

contamination

semaines0 3 4 7 9

IgG anti-VHE

ALAT

VHE dans les selles

VHE dans le foie

VHE dans le sang

100% à 3 ans

50 % à 14 ans

Chadha MS J Viral Hepat 1999Khuroo MS Hepatol Intern 2010

Excrétion du VHE

• L’ARN du VHE peut être détecté dans les selles dès la phase ictérique et persiste habituellement 10 jours à 1 mois

• Administration à un volontaire : disparition de la virémie 16 jours après le début de l’ictère

Chauhan A Lancet 1993

• Virémie de 45 jours à 112 jours exceptionnelles mais décrites Nanda SK Gastroenterology 1995

Diagnostic virologique• Diagnostic direct

– Détection du génome viral par « polymerase chain reaction »

– Preuve de la présence virale dans le sang ou les selles– Détection de l’amplification du génome en temps réel,

principalement dans la région ORF2 du génome la plus conservée.

MeT Y Pro P X Hel RdRp

5’NCR

ORF 2

ORF 3

An3’NCRCap

28

7124

51475109

ORF 1

189 bp product

Mansuy J Clin Virol 2009

Diagnostic virologique

• Diagnostic indirect : détection des anticorps

– Précoces (IgM) : • Sensibilité : 82 à 90%• Spécificité : 99,5 à 100%

Legrand-Abravanel Clin Vaccine Immunol 2009– Tardifs (IgG) :

• Sensibilité variableMansuy J Clin Microbiol 2004

• Intérêt de la séroconversion

Contexte clinique : hépatite aiguë

Sérum + sellesARN VHE+ sérologie

CNR VHE et J Izopet

PCR +Hépatite E quel que soitles profils sérologiquesPCR -

Sérologie IgG/IgM par technique ELISA

IgG +/IgM+ IgG -/IgM+IgG +/IgM- IgG -/IgM-

Autre cause?Immunité Ancienne ?

Faux positif?Refaire leprélèvement

Prélèvement retardé?

Hépatite E autochtone

• Epidémiologie

• Hépatites fulminantes

• Formes chroniques chez l’immunodéprimé

• Formes neurologiques

• Vaccination, traitement

Hépatite E dans le sud-ouest : Epidémiologie

Age moyen suivant le sexe

47,85

57,8654,78

0,00

10,00

20,00

30,00

40,00

50,00

60,00

70,00

F H H+F

Sexe ou origine de contamination

Age

Proportion Homme/Femme

41

21

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Femmes

Hommes

NS

Mansuy J Clin Virol 2009

62 patients consécutifs de 2003 à 2007

Etude anglaise en 2007 : 12% Etude américaine en 2011 sur 318 cas : 3%

Dalton HR et al. Aliment. Pharmacol. Ther. 2007

Davern TJ et al. Gastroenterology 2011

Peut être prise à tort pour

une hépatite médicamenteuse

Hépatite E : patients âgés et souvent asymptomatique

Hépatite E dans le sud-ouest

Nombre de patients en fonction des génotypes

1 1 3

50

1

4

3

3f

• Génotypes– 55 déterminations possibles– Génotype 3

• sous-type 3f +++

Hépatite E dans le sud-ouest

Nombre de patients en fonction des génotypes

1 1 3

50

1

4

3

3f

• Génotypes– 55 déterminations possibles– Génotype 3

• sous-type 3f +++

Voyage en Inde

Voyage sud-est asiatique

97% de cas autochtones !!!

Observatoire de l’ANGHC Renou Francophones 2008

129

1

10

1

21

1

2

1 11

11

15

11

Guyane = 1 cas

85%(44/52 cas)

15%(8/52 cas)

Renou et al Aliment Pharmacol Ther 2008

Comparaison à l’hépatite A

• 23 patients avec une hépatite E comparés à 23 patients avec une hépatite A

• Age des patients (54.4 ± 16.6 x N pour le VHE vs 24.5 ± 16.6 pour le VHA, p < 0.05)

• Origine ethnique (100% d’européens pour le VHE vs 38% d’Afrique du Nord pour le VHA)

• Ré cent voyage en dehors de l’Europe (13% dans le groupe VHE vs 55% dans le groupe VHA, p< 0.05).

Péron JM, GCB 2006


• Epidémiologie





Expérience toulousaine : formes fulminantes

Variables Severe form

(encephalopathy)

Mild form

(no

encephalopathy)

Univariate

analysis

(n = 7) (n = 33)

Age (Year) 65 ± 11 56 ± 18 ΝΣ

Σεξ (Μ/Φ) 5/2 25/8 ΝΣ

Αχτιϖε αλχοηολ αβυσε

> 4 0γ/δαψ (Ψεσ/νο)

5/2 6/27 π = 0. 04

Χηρονιχ λιϖε ρ δισε ασε (Ψεσ/νο) 6/1 4/29 π < 00005

Λενγη οφ ηοσπιταλισατιον (∆αψσ) 21 ± 18 6±6 π < 0. 0005

∆εατη (Ψεσ/νο) 5/2 0/33 π < 0. 0005

Ασπαρτατε τρανσαµ ινασε ΑΣΤ∗

(< 35 ΙΥ/Λ)

3181 ± 1512 1833 ± 1498 π = 0. 037

Αλανινε τρανσαµ ινασε ΑΛΤ∗

(< 45 ΙΥ/Λ)

3239 ± 2003 2498 ± 1855 ΝΣ

Αλκαλινε π ηοσπηατασε

(100−280 ΙΥ/Λ)

430 ± 217 650 ± 410 ΝΣ

Γ Τ (11-60 IU/L) 207 ± 118 408 ± 258 p = 0. 053

Bilirubin( mol/L) 350 ± 218 134 ± 107 p < 0. 0005

Pro throm bin index (%) 37 ± 16 78 ± 24 p < 0. 0005

Acce lerin (%) 56 ± 24 112 ± 41 p = 0. 002

Mortalité si ECP : 71%

Péron J Viral Hepat 2007


• Epidémiologie





1000

500

250

100

23/0

8/03

28/0

8/03

01/ 0

9 /03

25/0

9/03

22/1

0/03

18/1

1/03

24/1

1/03

18/1

2/03

26/0

1/04

05/0

2/04

11/0

5/04

25/0

5/04

28/0

7/04

29/1

2/03

0AST

ALT

G-GT

Autologus bone marrow transplantation

IU

02/0

9/04

Chemotherapy

HEV RNAHEV RNAHEV RNA

HEV RNA

HEV RNAHEV RNA

HEV RNAnegative

Péron JM J Gastroenterol Hepatol 2006

10 mois

Patients

• Entre 01/01/2004 et 31/12/2008,

• 33 cas d’hépatite aiguë E (854 transplantations au total)– Cytolyse hépatique– PCR VHE + dans le sérum ou les selles

• 27 patients ont un suivi > 6 mois

• Les patients porteurs des virus B,C ou D étaient exclus

Kamar NEJM 2008

Résultats : présentation clinique

• Pas de symptô mes : 17/27 (63%)• Asthénie, arthralgies, myalgies• 1 ictère• Pas de fièvre

• Pas de voyage pendant l’année qui précède le diagnostic

• Cytolyse 2 X N• Examen clinique normal• Echographie hépatique normale

Résultats : évolution

• Chez 11 patients (41%), disparition de la virémie dans les 6 mois et jusqu’à la fin du suivi : 22 mois (6-56)

• Chez 16 patients (59%), persistance de la virémie VHE et d’une é lévation des transaminases avec un suivi de 27,5 mois (7-96)

Hépatite aiguë résolutive

Hépatite E chronique

Résultats : évolution des paramètres virologiques

• Hépatite chronique : n = 16

– Tous virémiques > 6 mois

– 12 (75 %) toujours virémiques à 22 mois (7-96)– 4 (25%) clairances virales à 14, 16, 22 et 23 mois : tous transplantés

du foie

– Sérologie anti-VHE• IgG + au diagnostic : 4 patients (25%)• IgG + à 6 mois 5 patients (31,25% de séroconversion) : pas d’Ac

chez 43,75% des patients• Au dernier suivi : 81,25% de séroconversion

Résultats : évolution de l’histologie chez les patients avec une hépatite chronique

-Augmentation du score de fibrose

- Métavir : de 1 (1-2) à 2 (1-3)

-3 patients ont développé une cirrhose : 2 DCD des complications de la cirrhose

Kamar Am J Transplant 2008

Résultats : évolution de l’histologie chez les patients avec une hépatite chronique

Gérolami NEJM 2008Haagsma Liver Transplant 2008Haagsma Liver Transplant 2009Pischke Liver Transplantation 2009

Hepatitis E virus in solid organs recipients

Kamar et al., Gastroenterology 2011

Multicenter study: 17 centers in Europe and 1 in USA 85 solid-organ-transplant patients

Toulouse (n= 52); Groningen (The Netherlands, n=5); Montpellier (n= 4); Hannover (Germany, n=3); Lyon (Edouard Herriot n=3); Lille (n=3); Nice (n=2); Necker (n=2); Saint Antoine (n=2); Pitié Salpétrière (n=2); Royal Cornwall Hospital (UK, n=1); Sioux Falls (USA, n=1); Saint Luc Hospital (Belgium, n=1); Limoges ( n=1); Dijon ( n=1); Lyon Nord Croix Rousse ( n=1); Paul Brousse (n=1).

Kidney (n= 47); Liver (n=26); Liver-kidney (n= 2); Kidney-pancreas (n=6); Islet (n=1); Heart (n=2); Lung (n=1);

Hepatitis E virus in solid organs recipients Predictive factors for chronic hepatitis

VariablesAt diagnosis

OR CI95% P

Platelet count (/mm3) Cyclosporin A / Tacrolimus

1.021.87

1.001–1.11.49–1.97

0.040.004

Multivariate analysis


29 cleared the virus within the 6Months after diagnosis:

Acute hepatitis E (34.1%)

85 pts with a FU > 6 months

56 evolved to chronic hepatitis (> 6 months):

Chronic hepatitis E (65.9%)

18 were cleared of the virus after immunosuppressant dose reduction

(32.1%)


Traitement de l’hépatite E chronique : ribavirine (3 mois)

Kamar N Gastroenterol 2010



66% SVR

Original Article Ribavirin for Chronic Hepatitis E Virus Infection in

Transplant Recipients

Nassim Kamar, M.D., Ph.D., Jacques Izopet, Pharm.D., Ph.D., Simona Tripon, M.D., Michael Bismuth, M.D., Sophie Hillaire, M.D., Jérôme Dumortier, M.D., Ph.D., Sylvie Radenne, M.D., Audrey Coilly, M.D., Valérie Garrigue, M.D., Louis D'Alteroche, M.D.,

Matthias Buchler, M.D., Ph.D., Lionel Couzi, M.D., Ph.D., Pascal Lebray, M.D., Sebastien Dharancy, M.D., Ph.D., Anne Minello, M.D., Maryvonne Hourmant, M.D.,

Ph.D., Anne-Marie Roque-Afonso, M.D., Ph.D., Florence Abravanel, Pharm.D., Ph.D., Stanislas Pol, M.D., Ph.D., Lionel Rostaing, M.D., Ph.D., and Vincent Mallet, M.D.,

Ph.D.

N Engl J MedVolume 370(12):1111-1120

March 20, 2014

• 59 patients– 37 transplantés rénaux– 10 transplantés hépatiques– 5 transplantés cardiaques, 5 pancréas, 2 transplantés pulmonaires

• Début de la ribavirine 9 mois (1-82) après le diagnostic de l’hépatite E

• Dose médiane 600 mg/j (29-1200)• Durée médiane de traitement 3 mois (1-18)

Original Article Ribavirin for Chronic Hepatitis E Virus Infection in

Transplant Recipients



90%

78%

0

2 0 0

4 0 0

6 0 0

8 0 0

1 0 0 0

1 2 0 0

1 4 0 0

T0+8

T0+13 T0+20 T0+28 T0+35 T0+45 T0+52 T0+59 T0+65 T0+72 T0+98t0+146

T0+205 T0+321 T0+430 T0+706

T0+1105

T e m p s ( T 0 + j o u r s )

Valeurs des transaminases (ui/l)

T G O

T G P

HEV Blood - + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + - - - - - - - - - - - Allogreffe

J9 J115

IgG : - - - - +IgM : - - - - +PCR : + + + + -

Mme D 40 ansLeucémie aiguë myéloblastique

Hépatite E chez des patients traités pour des

hémopathies malignes

Tavitian J Clin Virol 2010

Hépatite E aiguë chez les patients VIH + : USA

• 1985-2009 data des patients infectés par le VIH (Vétérans)

• ALAT > 5N

• Sérums pré levés et congelés lors de l’é lévation des transaminases

• Sérologie : IgM , IgG (Diagnostics Systems, Nizhniy Novgorod, Russia) et PCR VHE

• 4410 patients infectés par le VIH, 458 (10%) avaient une é lévation du taux d’ALAT

• Sérum disponible chez 42%

Crum-Cianflone N et al Emerg Infect Dis 2012

Hépatite E aiguë chez les patients VIH + : USA

• ALAT médiane 440 (322-812), taux de CD4 médian 436 (239-627)• Taux plasmatique médian HIV RNA 13,581 (762-71, 586)• 28% des participants étaient sous traitement anti-viral

• L’infection par le HEV était responsable de 4 % des é lévations des transaminases

• Aucune infection chronique

Crum-Cianflone N et al Emerg Infect Dis 2012

Dalton NEJM 2009

- Taux de CD4 < 200- Sérologie : pas fiable - Biopsie hépatique : cirrhose

Hépatite E chronique chez le patient infecté par le VIH



HEV PCR + 24 mois

Colson J Clin Virol 2009

-CD4 cell count < 200 cells-Serological testing unreliable-Liver stiffness 9 kPa (significant fibrosis)

HEV PCR + 12 months

Hépatite E chronique chez le patient infecté par le VIH

HEV plasma VL

HEV stool VL

CD4

ALT

July

-07

Aug

-07

Sep

t-0

7D

ec-0

8Ja

n-09

Feb

-09

Ma

r-09

Ap

r-09

Ma

y-09

Jun-

09Ju

l-09

Aug

-09

Sep

t-09

Oct

-09

Nov

-09

Dec

-09

Jan-

10F

eb-1

0M

ar-

10A

pr-

10M

ay-1

0Ju

n-10

Jul-1

0

Aug

-10

Se

pt-1

0O

ct-1

0

Nov

-10

Dec

-10

Jan-

111.0E+00

1.0E+01

1.0E+02

1.0E+03

1.0E+04

1.0E+05

1.0E+06

1.0E+07

1.0E+08

0

50

100

150

200

250

300

350

135µg/week Peg α-interferon135µg/week Peg α-interferon + 1000mg/day Ribavirin

135µg/week Peg α-interferon + 500mg/day Ribavirin

AL

T (

IU/L

) an

d C

D4

coun

t (ce

lls/m

m3 )

HE

V V

iral L

oad

(G

Eq/

ml)

Hépatite E et SIDA : traitement d’une forme chronique

Dalton et al Ann Intern Med 2011

Hépatite E et thrombopénie

• 3 patients• Génotype 3f

• Thrombopénie < 10 000

• Plaquettes normalisées à J12

Fourquet E J Clin Virol 2010


• Epidémiologie





Hépatite E et formes neurologiques

• 126 patients avec une hépatite E aiguë ou chronique• 2 centres hospitalo-universitaires (Toulouse, Truro UK)• Complications neurologiques : 5,5%

– 4 cas de polyradiculonévrite inflammatoire– Une plexoradiculite brachiale bilatérale– Une encéphalite– Une ataxie et myopathie des ceintures

Kamar N Emerg Infect Dis 2011


• Etude rétrospective française, patients immunocompétents, 2006-2013

• 14 patients

– 6 mononeuropathies multiples ou polyneuropathies

– 3 syndromes de Parsonage Turner

– 3 méningoradiculites– 2 syndromes de Guillain Barré

Perrin et al. JFHOD 2014


• Syndrome de Parsonage et Turner– Royal Cornwall hospital UK, Radboud University

Nijmegen MC, Pays Bas– 10 % : 5/47 patients

• Syndrome de Guillain Barré

– Royal Cornwall hospital UK, Radboud University Nijmegen MC, Pays Bas

– 5% : 10/201 patients

Van den Berg B Neurology 2014Van Eijk JJ Neurology 2014


• Mécanisme immunomédié : – Parsonage et Turner– Guillain Barré– Risque de séquelles +++

• Mécanisme direct– Mononeuropathies– Méningites– Pas de séquelles


• Epidémiologie





Perspectives : vaccination



- GSK, 3 doses, 0, 1 et 6 mois

- 1794 sujets, - 898 dans le groupe vacciné- 896 dans le groupe placébo

- Efficacité de 95,5% Shresta MP NEJM 2007

Perspectives : vaccination

- Vaccin GSK abandonné

- Vaccin chinois en production- Etude randomisée- 3 doses

- 56302 vaccinés - 56302 placébo

- Suivi de 12 mois, 15 hépatite E dans le groupe contrôle, 0 dans le groupe vacciné

- Efficacité de 100% (95% CI 72.1-100.0)

- Pas d’EI

Basnyat B Lancet 2011Zhu F-C Lancet 2010

Perspectives : traitement de l’hépatite aiguë E

• Premier patient,génotype 3– Hépatite aiguë chez un patient de 79 ans, fibrose évoluée,

insuffisance rénale– Ribavirine, 200 mg 1 jour sur 2, puis adaptée à la fonction

rénale pendant 3 mois– Charge virale : 6,36 log copies/ml à J0, perte de 2 log à J10,

2 log supplémentaires à J17, négative à 1 mois.

• Deuxième patient, génotype 3– Cirrhose alcoolique– Ribavirine 1 g/j pendant la durée de la virémie– Charge virale : 4,07 log copies/ml à J0, 3,08 à J3, 2,56 à J6,

négative à M1

Péron JM J Hepatol 2011


• Premier patient,génotype 3– Hépatite aiguë chez un patient de 79 ans, fibrose évoluée,

insuffisance rénale– Ribavirine, 200 mg 1 jour sur 2, puis adaptée à la fonction rénale

pendant 3 mois– Charge virale : 6,36 log copies/ml à J0, perte de 2 log à J10, 2 log

supplémentaires à J17, négative à 1 mois.

• Deuxième patient, génotype 3– Cirrhose alcoolique– Ribavirine 1 g/j– Charge virale : 4,07 log copies/ml à J0, 3,08 à J3, 2,56 à J6,

négative à M1

Péron JM J Hepatol 2011

Cohorte françaiseTraitement de l’hépatite aiguë E

Formes graves TP > 50%Hépatite aiguë sur cirrhose

Hépatite aiguë au cours d’une chimiothérapie


• 4 patients génotype 1– Hépatite aiguë E sur cirrhose

– Ribavirine 200 à 600 mg/j

– 12 (3-8 semaines)

Goyal R Antivir ther 2012

Conclusion (1)L’hépatite E en France :

1. Est (presque) toujours d’origine autochtone (Génotype 3)

2. Survient chez des personnes d’âge moyen (> 50 ans) et est potentiellement grave (formes fulminantes)

3. Le diagnostic de certitude repose sur la mise en évidence du virus dans le sang et/ou les selles par PCR surtout chez les patients immunodéprimés

4. Peut évoluer vers une forme chronique avec cirrhose chez des patients immunodéprimés. Le traitement de référence est la ribavirine

5. Une transmission du virus de l’animal à l’homme est possible (probable?)

Conclusion (2)Quand devez vous penser à l’hépatite E en France :

1. En première intention devant toute hépatite aiguë

2. Surtout chez un homme > 50 ans

3. En cas de suspicion « d’hépatite médicamenteuse »

4. En cas de cytolyse associée à des signes neurologiques

5. Cytolyse même minime chez un patient immunodéprimé

Service d’Hépato-Gastro-Entérologie Hôpital PurpanJM PéronC BureauJP Vinel

Service d’Anatomo-PathologieHôpital PurpanJ Selves

Service de Néphrologie et TransplantationHôpital RangueilN KamarL Rostaing

Laboratoire de Virologie Hôpital PurpanJM MansuyJ IzopetF Abravanel

VHE hotline : 05 61 77 25 [email protected]

peron vhavhedu2015

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