Conférence du 7 juin 2005

Professeur Jean-François LEMELAND

Chef de service du laboratoire de microbiologie du Centre Hospitalier

Universitaire de Rouen

Les mécanismes génétiques d’acquisition des facteurs de virulence et de résistance aux

antibiotiques chez les bactéries Conséquences médicales et

écologiques

Mise sur le marché

– Pénicilline (1942)

– Méticilline (1961)

– Ampicilline (1962)

– Céphalosporine (1980)

Résistance découverte

– Staphylocoque doré (1943)

– Staphylocoque doré (1962)

– Entérobactéries (1964)

– Entérobactéries (1981)

PNEUMOCOQUES

0

1 0

2 0

3 0

4 0

5 0

6 0

1 9 8 7 1 9 8 9 1 9 9 1 1 9 9 3 1 9 9 5 1 9 9 7 1 9 9 9 2 0 0 1

% S D B L

XAB

2 14

3

Excrétion par efflux actif

Diminution de la pénétration

Modification de la cible

Inactivation enzymatique

AB

Mécanismes de résistance aux antibiotiques

AB

Mutation Acquisition de gènes

AB

Gènes de résistance aux antibiotiques

Cassettes et intégrons

Transposons

Chromosomes et plasmides

Transformation

Transduction

Conjugaison

Origine des gènes de résistance

Mutation : diminution pénétration, affinité pour la cible … (20%)

Gènes présents chez bactéries produisant l’AB : enzymes inactivantes

Gènes domestiques, dont rôle métabolique pas toujours déterminé : pompe à efflux et détoxification

Cassette

• Élément mobile capable d’être intégré ou exisé par une intégrase– Un gène– Un site de recombinaison

attC reconnu par l’intégrase

Intégron

• Gène intI codant pour intégrase

• Site d’attachement attI • Promoteurs P1 – P2…

Nature et expression des cassettes

Concerne de nombreux gènes de résistance Concerne de nombreuses espèces bactériennes

Expression tributaire de la position par rapport au promoteur

Réarrangement des cassettes par pression des antibiotiques

Origine des intégrons

Énigme

Proviendraient de super-intégrons dans chromosomes contenant une centaine de cassettes, sans fonction connue (cadres ouverts de lecture)

Transposon

• Segment d’ADN pouvant se déplacer• Séquences d’insertion• Capable de promouvoir leur transfert

à partir d’un élément génétique (chromosome ou plasmide)

= transposition

Différences entre intégrons et transposons

Pas de séquences inversées répétées aux extrémités des intégrons

Intégrons incapables de se mobiliser

capture des intégrons par les transposons

mobilisation des gènes de résistance

Plasmide

• Formation circulaire d’ADN extrachromosomique

• Très fréquent chez les bactéries

Plasmide

• Gènes de réplication autonome

• Gènes de transfert : conjugaison

• Gènes de résistance,

de virulence…• Transposons

Différences entre transposons et plasmides

Transposons incapables de se répliquer de manière autonome

Transposons incapables de s’exprimer et d’exister en dehors du chromosome où d’un plasmide

En résumé

Gènes de résistances situés sur des cassettes dans les intégrons, incapables de transposer

Intégrons généralement portés par des plasmides Intégrons peuvent aussi être véhiculés par des

transposons Conséquence : accumulation de gènes de

résistance = multirésistance

Transferts génétiques entre les bactéries

Transformation

Transduction

Conjugaison

Prescriptions inappropriées

Mauvais choix de la molécule

Posologies inadaptées

Durées excessives ou insuffisantes

Fautes majeures

Ne pas prescrire d’antibiotiques lorsqu’ils sont nécessaires, tout autant que les prescrire par excès en cas de doute ou par sécurité, sans arguments

clairement définis

Virulence

Îlots de pathogénicité Regroupement de 15 à

25 gènes concernés par activité de virulence

Peu mobiles

Anciennes maladies

– Peste

– Choléra

– Diphtérie

Nouvelles maladies

– Légionellose

– Maladie de Lyme

– Helicobacter pylori

– Escherichia coli O157 H7

– Streptocoques nécrosants

Questions ?

Les bactéries résistantes sont-elles plus virulentes ? Plutôt non, mais résistance augmente la mortalité

Les bactéries virulentes sont-elles plus résistantes ? Plutôt non : méningite, typhoïde…

« Les maladies infectieuses sont les compagnes fatales, constantes de notre vie… »

« Il en naîtra de nouvelles : celles qui subsisteront ne se monteront plus sous les formes que nous leur connaissons aujourd’hui »

Charles Nicolle, 1932