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Le staphylocoque doré résistant à la méticilline (MRSA) : options thérapeutiques en 2008 Les antistaphylococciques : fiches pharmaceutiques pratiques Sylvie Hermesse Eric Firre Dans notre institution en 2006, 23.3% des septicémies étaient dues à s. aureus. Parmi celles-ci, 42% (13 sur 31) étaient dues au MRSA. Si on ne considère que les septicémies sur cathéter, s. aureus est responsable de 44 % des épisodes dont 1/3 du fait du MRSA (Source Lydia Bequé, HH) Le management des infections à s. aureus sensible pose peu de problème thérapeutique puisque le choix doit toujours se porter sur une pénicilline résistante aux pénicillinases (Flucloxacilline) ou une céphalosporine en cas d’allergie non IgE médiée. La difficulté s’accroît en cas de MRSA car de nouvelles drogues généralement très chères sont venues s’ajouter à l’arsenal thérapeutique traditionnel. Il nous a paru utile de revoir la liste des antibiotiques anciens et nouveaux actifs sur ce germe ainsi que de dévoiler de futures drogues disponibles en Belgique et à l’étranger.

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1. GLYCOPEPTIDES 1.1 VANCOMYCINE (Vancocin°) La vancomycine reste la drogue standard du traitement de l’infection à MRSA, néanmoins, sa toxicité, sa distribution tissulaire modérée, son mode d’administration parentéral et le développement très progressif de résistance nous obligent parfois à lui trouver une alternative. La résistance de haut niveau à la vancomycine de s. aureus (VRSA) est heureusement très rare (elle est due à la transmission du gène van A au départ d’un entérocoque). Rares également, les souches à résistance intermédiaires (VISA) qui, en surproduisant le substrat de la vancomycine (D Ala-D Ala) fixent la vancomycine avant qu’elle n’atteigne sa cible. Beaucoup plus fréquente est l’hétérorésistance à la vancomycine (hVISA). Dans ce cas, les populations bactériennes comprennent une sous-population d’organismes qui sont plus résistants à la bactéricidie de la vancomycine et qui présentent souvent une CMI augmentée, laquelle est difficilement détectée en laboratoire par la technique de diffusion sur disque. Ces hVISA peuvent émerger en cours de traitement, en particulier si les taux sériques sont insuffisants. Le risque d’apparition d’une résistance est d’autant plus important que le site infecté est d’accès difficile à l’antibiotique (abcès, infection prothétique, endocardite, pneumonie,…). D’une manière générale et insidieuse, on observe une tendance au déplacement des MIC du MRSA de 0.5µg/ml à 2 µg/ml, ce qui, sans être une modification spectaculaire peut aboutir à un échec thérapeutique. On sera donc attentif, en cas d‘infection sévère ( endocardite, pneumonie, infection osseuse, infection sur prothèse, infection du SNC) à adopter une dose de charge, de vérifier les taux sériques à la vallée ou même de proposer une perfusion continue comme indiqué dans la fiche « vancomycine » annexée à ce document. 1.2 TEICOPLANINE (Targocid°) La teicoplanine s’apparente très fort à la vancomycine en terme de spectre d’activité. Il peut exister de légères différences pour les entérocoque et le staphylocoque coagulase négatif mais en ce qui concerne le MRSA, les différences sont mineures. La longue demi-vie de la teicoplanine lui permet une seule administration par jour. Contrairement à la vancomycine, elle pourra être administrée en bolus sans risque allergique. Le mode d’administration IM s’il est possible n’est cependant pas recommandé du fait du risque de sous-dosage. Comme pour la vancomycine, les posologies recommandées doivent être adaptée au diagnostic. Une dose de charge est recommandée et le monitoring (taux à la vallée) est indispensable pour ne pas sous-doser (cf. fiche pharma annexée). Le coût d’acquisition de cette molécule est supérieur à celui de la vancomycine.

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1.2 NOUVEAUX GLYCOPEPTIDES NON ENCORE DISPONIBLES 1.2.1 DALBAVANCIN Nouveau glycopeptide à très longue demi-vie (3 à 10 jours) testé dans les infections de peau et tissus mous y compris à MRSA : équivalence avec le comparateur : linezolid. Cette molécule a également été testée dans les infections de cathéters à la posologie de 1 x par semaine mais sur un faible nombre de cas. 1.2.2 TELAVANCIN Nouveau glycopeptide à double mécanisme d’action (synthèse de la paroi et rupture de la fonction membranaire) permettant une meilleure bactéricidie. Testé sur les infections de peau et tissus mous avec une activité meilleure que le comparateur (vancomycine) en cas d’infection à MRSA. 1.2.3 ORITAVANCIN Nouveau glycopeptide agissant par interruption du potentiel transmembranaire. Il reste actif sur les VRSA et les VRE. Non infériorité au comparateur dans les infections de peau et tissus mous.

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2. OXAZOLIDINONES 2.1 LINEZOLID (Zyvoxid°) Premier représentant de la famille des oxazolidinones, linezolid inhibe la synthèse protéique à hauteur du fragment 50s du ribosome. Il est uniquement actif sur les gram+ aérobies et anaérobies {y compris MRSA et VRE (entérocoque résistant à la vancomycine)} Ses indications sont les infections à MRSA de la peau et des tissus mous et la pneumonie à MRSA où il semble faire mieux que le comparateur (vancomycine) en terme de taux de survie. Agissant sur la synthèse des protéïnes, on peut imaginer un effet intéressant sur les MRSA producteurs de toxines nécrosantes (peau et tissus mous). Les avantages de ce produit, outre son efficacité et sa bonne pénétration tissulaire sont la disponibilité sous forme IV et orale avec une biodisponibilité de près de 100%. Les inconvénients sont : - Le coût d’acquisition exorbitant que ce soit en IV ou PO

- Une toxicité médullaire fréquente (anémie, thrombopénie) - Une action IMAO rendant l’usage des antisérotoninergiques

problématique (risque de syndrome sérotoninergique) Au CHR, ce produit n’est pas inscrit au formulaire mais disponible via le GGA (contact M Carpentier, J-M Senterre, E Firre).

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3 GLYCYLCYCLINES 3.1 TIGECYCLINE (Tygacil°) Dérivée de la minocycline, la tigécyclicline présente un large spectre Gram + (y compris MRSA et VRE) et Gram- y compris enterobacter, Klebsiella, acinetobacter avec cependant une efficacité réduite pour les germes producteurs d’ESBL (E coli, Klebsiella, enterobacter). Elle reste active sur les germes Gram+ et Gram- anaérobies. Son mode d’action s’explique par une interaction avec la sous-unité ribosomiale 30s du pathogène entrainant une inhibition de la synthèse protéique. Ce produit a été tasté et est enregistré dans deux indications : Les infections de peau et tissus mous compliquées Le traitement en monothérapie des infections intra abdominales compliquées (appendicite compliquée, cholécystite compliquée, perforation intestinale, abcès intra abdominal, péritonite), le traitement antibiotique venant en sus du traitement chirurgical bien entendu. L’expérience (études phase 3) obtenue avec ce produit reste encore limitée et son utilisation doit se faire avec prudence pour les cas sévères surtout en cas de bactériémie. Le produit n’est pas au formulaire du CHR.

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4. LIPOPEPTIDES 4.1 DAPTOMYCIN Commercialisée en France (Cubicin°) mais pas en Belgique, daptomycin agit par dépolarisation de la membrane bactérienne. Cet antibiotique est actif sur tous les Gram+, y compris MRSA et VRE. Cet antibiotique est enregistré en France pour les infections compliquées de la peau et des tissus mous à Gram+ et les bactériémie à MRSA et MSSA y compris les endocardites bactériennes du cœur droit. Il n’a pas sa place dans les infections d’autres site notamment les poumons car l’activité de daptomycin est inhibée par le surfactant pulmonaire. Une acquisition de résistance en cours de traitement avec échec thérapeutique a été noté dans quelques cas. 5. AUTRES NOUVEAUTES DANS LE PIPE-LINE 5.1 Ceftobiprole est une céphalosporine en investigation conçue pour se fixer fortement à

la PBP2a qui confère la résistance aux beta-lactamines chez les s. aureus possédant le gène mec A (mécanisme de résistance le plus courant du s. aureus). Il a été testé non inférieur au comparateur dans les infections de peau et tissus mous à MRSA. A suivre

5.2 Ceftaroline est une céphalosporine (phase 2) à spectre large active sur MRSA et VRS 5.3 Iclaprim est une diaminopyrimidine inhibant la dihydrofolate réductase. Un essai de

phase 3 démontre une non infériorité vs linezolid dans les infections de peau et tissus mous (25% de MRSA)

6. 1 TRAITEMENTS ADJUVANTS Au cas par cas, l’acide fusidique par voie orale ou la rifampicine par voie orale peuvent constituer un traitement adjuvant pour des infections à MRSA. L’apparition rapide de résistance en cours de traitement imposent qu’ils soient toujours associés à un autre antistaphylococcique qui constitue le traitement de base. La rifampicine n’est jamais remboursée par l’INAMI dans ces conditions.

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CONCLUSION La problématique de la résistance du staphylocoque doré se complique par l’apparition d’une résistance progressive et insidieuse aux glycopeptides (vancomycine et teicoplanine). L’expérience acquise avec la vancomycine depuis toutes ces années implique que cet antibiotique reste la drogue de référence dans la plupart des indications surtout si on s’efforce d’adapter les doses à la hausse, que l’on vérifie les taux sériques à la vallée ou que l’on utilise la perfusion continue. Ces précautions sont particulièrement importantes en cas de foyer difficile d’accès (endocardite, infection pulmonaire, infection du SNC, infection sur prothèse) ou de germe résistant (CMI > 0.5 µg/ml). Les autres antibiotiques actifs sur MRSA ne seront utilisés qu’après une évaluation approfondie de la situation. En effet, ces nouvelles molécules sont habituellement beaucoup plus chères et l’expérience obtenue avec elles est parfois très ponctuelle. Notons enfin que souvent, elles ne sont utilisables que dans des indications limitées (peau et tissus mous par ex.) lesquelles ne sont que rarement des infections sévères. Aux fins d’optimaliser les traitements de nos patients, vous trouverez à la fin de ce texte des fiches reprenant les caractéristiques pharmacologiques des produits cités et leurs meilleurs modes d’administration. Réf. : Scott T. Micek 2007 « Alternatives to Vancomycin for the treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Infections » CID 2007: 45 (Suppl 3) pp S184-S 190)

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VANCOMYCINE

Nom commercial Vamysin, Vancocin, Vancomycine mayne

DCI Vancomycine Firme pharmaceutique

Teva, Lilly-Glaxosmithkline, Mayne

Importation Non Formulations Poudre 500mg pour solution pour perfusion

Poudre 1000mg pour solution pour perfusion

Disponible au CHR

Oui pour le 500 mg

Conservation Entre 15°C et 25°C, à l’abri de la lumière et de l’humidité Indications principales

Infections graves à MRSA ; Infections staphylococciques sévères chez des patients allergiques à la pénicilline ou chez des patients qui n’ont pas répondu à un traitement aux pénicillines ou aux céphalosporines.

Voie et mode d’administration

En perfusion i.v. intermittente ou continue. Par voie orale (traitement de l’entérocolite staphylococcique ou de la colite

pseudomembraneuse à C.difficile). Reconstitution : Préparation de la solution pour perfusion intermittente : ajouter 10 ml d’eau pour préparations injectables au flacon de 500 mg de Vancocin° puis diluer dans 100 ml de LP ou de glucose 5% (adapter le volume en fonction de la dose : ex : diluer 1 g dans 200 ml) . E n cas de restriction hydrique nécessaire on peut utiliser une concentration de 10 mg/ml max. Administration de la dose en 60 minutes au moins. Préparation de la solution pour perfusion continue : ajouter 10 ml d’eau pour préparations injectables au flacon de 500 mg de Vancocin° ; dans un volume suffisamment grand de LP ou de glucose 5% (min. 250 ml) ajouter 2 à 4 flacons à 500 mg préparés comme ci- dessus. Administrer en perfusion lente sur 24 heures. Préparation pour l’administration orale : dissoudre le contenu d’un flacon de 500 mg dans 10 ml d’eau pour injection (cette solution pour usage oral se garde max. 24h entre 2°C et 8°C). Prélever la dose nécessaire et la diluer dans 30 ml d’eau environ. Cette solution peut être donnée à boire au patient ou être administrée par sonde nasogastrique .

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Incompatibilités : Les solutions de vancomycine sont incompatibles avec des substances alcalines (précipitation) : ex : aminophylline, chloramphénicol succinate sodique, phosphate de dexaméthasone, diphénylhydantoïne sodique, méticilline, complexe vitaminique B12-C, diéthanolaminesulfafurazole, héparinate de sodium, benzyl-pénicillinate de potassium, hydrocortisone succinate sodique, sels sodiques de barbituriques, nitrofurantoïne sodique, bicarbonate de sodium , sulfadiazine sodique.

Spectre d’activité

Active sur : germes Gram + surtout staphylocoques- S aureus et epidermidis y compris souches hétérogènes résistantes à la méthicilline-et streptocoques, ainsi que Clostridium difficile , les diphtéroïdes, Listeria monocytogène, Actinomyces sp, Clostridium sp, Bacillus sp. Inactive sur : germes Gram-, mycobactéries, champignons. Résistance pour certaines souches d’entérocoques et de staphylocoques.

Posologie chez l’adulte

Perf. intermittente :dose usuelle : cf. Tableaux fin de chapitre Monitoring : 10-20 ou 20 à 30 mg/litre à la vallée (en cas de site difficile d’accès ou de CMI > 2 µg/ml) Perfusion continue : pour des infections sévères à staphylocoque résistant (méningite, pneumonie, ostéite,…) il y a un avantage théorique à administrer la vancomycine en perfusion continue (pharmacodynamie améliorée). dose de charge : 20 mg/kg en 1 heure dose d’entretien : 30 mg/kg/24 heures à la pompe et ajuster le débit pour maintenir un taux sérique entre 20 et 30 mg/ -si taux <30 mg/l :rendre 500 mg de vancomycine en 1 heure et augmenter la dose perfusée de 500 mg/24 heures -si taux > 30 mg/l ; arrêter la perfusion pendant 6 heures et diminuer la dose perfusée de 500 mg/24 heures. Intra-thécal : jusque maximum 20 mg/j en solution saline isotonique (max 1à5 ml) dans le LCR Verrou antibiotique : 1 à 5 mg/ml en volume suffisant pour remplir le KT (stable +/- 72 h).

Posologie chez l’enfant

Néonatologie : Posologies pédiatriques Néonatologie < 7 jours <1200 grammes 15 mg/kg/dose toutes les 24 heures 1200 -2000 grammes 10 mg/kg/dose toutes les 12 heures > 2000 grammes 15 mg/kg/dose toutes les 12 heures

Posologies enfants > 1 mois : 10-15 mg/kg/dose toutes les 6 heures (dose max.3 g /24 h)

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Adaptation des doses

15 mg/kg toutes les 24 heures si clearance créat entre 40 et 60 ml/min 15 mg/kg intervalle à adapter en fonction du monitoring si clearance créat < 40 ml/min CAPD dosage intermittent : 15 à 30 mg/kg tous les 5 à 7 jours IV ou IP. Si diurèse résiduelle, ajouter 25% CAPD dosage continu ( à chaque échange) : dose de charge de 1000mg/l de dialysat puis entretien 25 mg/l de dialysat ; si diurèse résiduelle, charge idem, entretien + 25% Hémodialyse : 1000mg de charge après dialyse, puis, en fonction du monitoring sanguin CVVH 15 mg/kg de charge puis intervalles à adapter en fonction du monitoring sanguin

Effets indésirables Fréquents (> 10 %) hypotension accompagnée d’un flush rash érythémateux de la face et de la partie supérieure du tronc (syndrome de l’homme rouge »)

Rares (< 10%) frissons, fièvre médicamenteuse éosinophilie

Très rares (< 1%) ototoxicité, insuffisance rénale, thrombopénie, vascularite

Contre-indications Hypersensibilité au chlorhydrate de vancomycine

Grossesse FDA groupe C Ne pas administrer sauf en cas d’absolue nécessité.

Allaitement la vancomycine est excrétée dans le lait maternel.

Interactions Interactions souhaitées : synergie avec les aminoglycosides sur nombreuses souches de S. aureus, de streptocoques et de Streptococcus sp.(groupe viridans). Synergie sur certaines souches de S. aureus (partiellement) et sur S. épidermidis avec rifampicine. Efficace seule ou en association avec un aminoside dans l’endocardite à S.viridans ou S.bovis. Efficace en association avec un aminoside en cas d’endocardite à entérocoque. Interactions indésirables : nombreuses incompatibilité avec d’autres substances à cause du pH acide de la vancomycine : surveiller tout changement dans la solution notamment au niveau de la coloration (voir

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« incompatibilités »). Surveillance attentive si association avec d’autres substances neurotoxiques et / ou néphrotoxiques (ex. : aminosides, polymyxine B, colistine, cisplatine, amphotéricine B…). L’administration d’anesthésiques pendant la perfusion de vancomycine peut provoquer hypotension, flush, érythème, urticaire et prurit : administrer la vancomycine en perf d’au moins 60 min. avant l’induction de l’anesthésie pour diminuer le risque. forme prix/conditionnement (€) prix hospit/unité (€) Vancocin® 500mg 18,67€ 11,19€ Vancocin® 1000mg 30,37€ 20,17€ Vamysin® 500mg 18,67€ 11,19€ Vamysin®1000mg 30,37€ 20,17€

Vancomycine® 500mg néant 11,20€

Prix

Vancomycine® 1000mg néant 20,16€ Conditions de remboursement

Catégorie A (mucoviscidose avec traitement antérieur à l’hôpital) et B avec critères de remboursement pour ambulants et externes. Dans le forfait pour les hospitalisés.

Nomogrammes empiriques de vancomycine en cas d’administration intermittente

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D’après UPTODATE.COM

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TEICOPLANINE

Nom commercial Targocid® DCI Teicoplanine Firme pharmaceutique

Sanofi-Aventis

Importation Non Formulations Poudre 200 mg + solvant pour solution injectable

Poudre 400 mg + solvant pour solution injectable Disponible au CHR

Oui pour les 2 formulations

Conservation Entre 15°C et 25 °C Indications principales

-Traitement des infections graves à germes Gram +, spécialement chez les patients ayant des germes résistants aux traitements habituels (y inclus méticilline et céphalosporines) ou chez les patients allergiques aux pénicillines ou aux céphalosporines. Infections : septicémie, ostéomyélite, certaines infections respiratoires, certaines infections de la peau et des tissus mous, certaines infections de l’appareil urinaire et des péritonites accompagnant la dialyse péritonéale. - N’est pas indiqué dans le traitement des méningites ni des endocardites. - Recommandé en prophylaxie chez les patients pour lesquels les infections à bactéries Gram + représentent un risque (intervention chirurgicale orthopédique ou dentaire chez les sujets porteurs d’une valvulopathie, prothèse valvulaire ou d’une cardiopathie congénitale ou rhumatismale).


Injection intraveineuse en 1 minute ou en perfusion de 30 minutes ; Injection intramusculaire(hors phase aigüe et/ou si abord veineux difficilement accessible : contrôler bien le monitoring pour ne pas sous doser !). Reconstitution : chaque flacon de 200 mg ou 400 mg doit être reconstitué à l’aide de l’ampoule de solvant jointe soit 3,14 ml d’eau pour injection. Ajouter lentement l’entièreté du solvant au flacon puis faire rouler le flacon doucement (sinon formation de mousse) entre les mains jusqu’à dissolution complète de la poudre. Si de la mousse apparaît, laisser reposer le flacon jusqu’à sa disparition. Administration : I.V.D. : injecter la solution reconstituée telle quelle en 1 minute. Perfusion : diluer la solution reconstituée dans un des

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liquides suivants(le plus souvent dans l00 ml) : LP ;dextrose 5% ; solution de Ringer-lactate ; solution de Hartmann ; mélange chlorure de sodium 0,18% et dextrose 4% ; solution pour dialyse péritonéale contenant du dextrose à 1,36% ou à 3,86%. Administrer en 30 minutes. Ces solutions sont chimiquement stables à 4°c pendant 24h. La teicoplanine peut aussi être ajoutée à une solution péritonéale contenant de l’insuline ou del’héparine et se garder 24h à 37 °C. I.M. : utiliser la solution reconstituée telle quelle. Incompatibilités : ne pas mélanger à une solution contenant des aminosides, la teicoplanine doit être administrée séparément.


Active sur coques et bacilles Gram +, aérobies et anaérobies. Inactive vis-à-vis des entérobactéries et autres Gram -. Germes gram + : surtout staphylocoques et streptocoques. Action synergique bactéricide avec les aminosides et l’imipenem mais pas avec rifampicine et ceftazidime. Des cas de résistance, en particulier avec les entérocoques et plus rarement avec des staphylocoques ont été rapportés. Il n’y a pas de résistance croisée avec les bétalactamines, les macrolides, les aminosides, les tétracyclines, la rifampicine ou le chloramphénicol.


Les posologies actuellement conseillées sont plus élevées que celles qui avaient été proposée à la mise sur le marché. Dose de charge : 6mg/kg/12 heures pendant 48 heures Dose d’entretien : 6 mg/kg/24 heures 12mg/kg/24 heures si septicémie à S.aureus ou en cas d’arthrite septique ou ostéite ou chez les grands brûlés (se référer au monitoring) Monitoring : Maintenir > 10 mg/l à la vallée > 20 mg/l à la vallée si infection difficile (arthrite septique, ostéite). En cas d’endocardite, préférer vancomycine.


Posologies adulte dans l’insuffisance rénale : maintenir la même dose de charge, mais réduire les doses d’entretien ou les espacer comme suit Si Cl créat 90 à 10 ml/min : 6 mg/kg/48 heures Si Cl créat < 10 ml/min : 6 mg/kg/72 heures Si hémodialyse : 6 mg/kg/72 heures Si CVVH : 6 mg/kg/48 heures Si CAPD : 6 mg/kg/ 72 heures

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néonatologie : pas de données officielles de la firme mais Mandell conseille 16 mg/kg de charge puis 8mg/kg/24 heures Enfant de 2 mois à 12 ans :dose de charge :10 mg/kg/12 heures les 3 premières doses en entretien : 10 mg/kg/24 heures si infection sévère ou patient neutropénique, sinon 6mg/kg/24h.

Effets indésirables Néphrotoxicité moindre que vancomycine ; Dans 6% des cas, rash maculaire erythémateux mais « red man syndrom » rare avec teicoplanine ; Ototoxicité rare ; Toxicité hématologique (neutropénie, éosinophilie) rares ;

Contre-indications Hypersensibilité à la teicoplanine ou à l’un des excipients.

Grossesse Non répertorié à la FDA. Assimilé groupe C. Ne pas utiliser sauf si le bénéfice est supérieur au risque éventuel

Allaitement Interrompre l’allaitement Interactions Augmentation possible des effets indésirables avec les médicaments

néphrotoxiques ou ototoxiques (aminosides, amphotéricine B, ciclosporine, furosémide) : à associer avec précaution. forme prix/conditionnement (€) prix hospit/unité (€) Flacon de 200mg 43,13€ 32,42€

Flacon de 400mg 73,53€ 61,75€

Prix

Conditions de remboursement

Catégorie B avec critères pour externes et ambulants . Dans le forfait pour les hospitalisés.

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LINEZOLIDE

Nom commercial Zyvoxid®

DCI Linézolide Firme pharmaceutique

Pfizer

Importation Non Formulations Solution à 2mg/ml pour perfusion (1 poche = 300 ml = 600mg)

Comprimés pelliculés à 600mg Granulés pour suspension buvable à 100mg/5ml

Disponible au CHR

Non

Conservation T° ambiante dans l’emballage d’origine Indications principales

pneumonie nosocomiale, pneumonie extrahospitalière, infections compliquées de la peau et des tissus mous.


Perfusion i.v. en 30 à 120 minutes de la solution prête à l’emploi. Voie orale : les comprimés et la suspension peuvent être pris avec ou sans nourriture. Préparation de la suspension buvable : Séparer les granulés et reconstituer à l’aide de 123 ml d’eau (à ajouter sous forme de deux parties +/- égales) pour obtenir 150 ml de suspension. Agiter vigoureusement entre chaque addition d’eau. Avant utilisation, basculer le flacon à plusieurs reprises mais ne pas le secouer. Le passage de la voie parentérale à la voie orale se fait sans aucune adaptation de dose car la biodisponibilité orale est de +/- 100%. Incompatibilités : Ne rien ajouter à la solution pour perfusion. Physiquement incompatible avec amphotéricine B, chlorpromazine HCl, diazepam, pentamidine iséthionate, lactobionate d’érythromycine, phénytoïne sodique, sulfaméthoxazole/triméthoprim.


Actif sur bactéries aérobies Gram +, y compris entérocoques résistants à la vancomycine et les staphylocoques aureus méthicillino-résistants. Actif sur certaines bactéries anaérobies Gram + : Clostridium perfringens, Peptostreptocoques anaerobius, Peptostreptocoques species. Microorganismes résistants : Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria species, Enterobacteriaceae, Pseudomonas species.

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600mg 2x/jour Jusqu’à présent la durée max. de traitement est de 28 jours


Le linézolide n’est pas recommandé en pédiatrie.


Insuf. rénale : pas d’adaptation mais à utiliser avec précaution chez les insuffisants rénaux sévères traités ou non par dialyse. A administrer après la dialyse. Insuf. hépatique : pas d’adaptation mais à n’utiliser que si le bénéfice est supérieur au risque théorique.

Effets indésirables -Troubles généraux : céphalées, candidose orale ou vaginale,… -Troubles sanguins et lymphatiques : anémie, leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie, pancytopénie et myélosuppression, -Tests fonction hépatique anormaux, -Troubles du syst. nerveux : vertiges, insomnies, paresthésies, neuropathies périphériques et optiques avec risque de perte de la vision (cas de patients traités pendant plus de 28 jours qui est la durée max. recommandée), -Goût métallique, -Hypertension, -Troubles gastro-intestinaux (dont rarement pancréatite), -Troubles cutanés (dermatite, rash, troubles cutanés bulleux,…), -Troubles urogénitaux.

Contre-indications -Hypersensibilité au linézolide ou à l’un des excipients, -Ne pas utiliser en association avec des IMAO A ou B ou dans les 2 semaines suivant la prise de ces médicaments, -Ne pas administrer aux patients présentant les pathologies sous-jacentes suivantes : hypertension non contrôlée, phéochromocytomes, cancer, thyréotoxicose, dépression bipolaire, trouble schizo-affectif, états confusionnels aigus, -Ne pas utiliser en association avec certains médicaments (voir « interactions ») - La suspension orale reconstituée contient une source de phénylalanine (aspartame) équivalent à 20mg/5ml. Dès lors cette forme ne peut pas convenir aux patients souffrant de phénylcétonurie. On leur recommandera les comprimés ou la solution pour perfusion. - La suspension contient aussi du sucrose, du mannitol, et du sodium à concurrence de 1.7 mg/ml. Elle ne doit pas être administrée à des patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au fructose, de malabsorption du glucose-galactose ou de déficit en sucrase-isomaltase.

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Grossesse A n’utiliser qu’en cas de nécessité absolue si le bénéfice escompté surpasse le risque potentiel.

Allaitement Passage possible dans le lait : interrompre l’allaitement durant le traitementInteractions -Ne pas associer aux IMAO A ou B, à la pseudo-éphédrine, à la

phénylpropanolamine HCl, aux bronchodilatateurs adrénergiques, aux substances dopaminergiques, aux vasopresseurs (ADR,NADR,…), aux inh. de la recapture de la sérotonine, aux antidépresseurs tricycliques, auxtriptans, à la péthidine, à la buspirone. -Eviter de prendre des quantités excessives de boissons ou d’aliments à teneur élevée en tyramine, -Surveiller l’INR lors de l’association à la warfarine.

forme prix ambu/unité (€) prix hospit/unité (€) Solution pour perfusion

300ml 72,9300€ 65,8200€

Comprimés 600 mg 66,1785€ 65,8230€

Prix

Suspension buvable 100mg/5ml 11,2077€/5ml 10,9707€/5ml


Uniquement disponible à l’hôpital : délivrance aux externes possible si administration antérieure à l’hôpital soit de linézolide, soit d’un glycopeptide. Catégorie B avec critères pour les ambulants et externes. Dans le forfait pour les hospitalisés.

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TIGECYCLINE

Nom commercial Tygacil® DCI Tigécycline Firme pharmaceutique

Wyeth

Importation Non Formulations Poudre 50 mg pour solution pour perfusion Disponible au CHR

Non

Conservation T° ambiante (max.25°C) Indications principales

-Infections compliquées de la peau et des tissus mous -infections intra-abdominales compliquées


Perfusion i.v. de 30 à 60 minutes. Reconstitution : avec 5,3 ml d’une solution pour injection de NaCl 0,9% ou de glucose à 5% , par flacon de 50mg. On obtient ainsi une concentration de 10mg/ml. Agiter doucement le flacon jusqu’à dissolution de la poudre. La couleur de la solution reconstituée est jaune à orange, si ce n’est pas le cas (ex. verte ou noire) la solution doit être jetée. Toute solution non utilisée doit être jetée. Administration : prélever 5ml de solution reconstituée et les diluer dans 100ml de NaCl 0,9% ou de glucose 5%. Pour une dose de 100mg, 10ml seront dilués dans 100ml de NaCl 0,9% ou de glucose 5%. Toute perfusion non utilisée doit être jetée. Incompatibilités : Tygacil® peut être administré en perfusion intraveineuse via un dispositif en Y. Si la même tubulure de perfusion intraveineuse est utilisée pour la perfusion séquentielle de plusieurs substances actives, celle-ci doit être rincée avant et après la perfusion de Tygacil® avec une solution pour injection de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ou de dextrose à 50 mg/ml (5 %).

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Les produits suivants ne doivent pas être administrés en même temps que Tygacil® via un dispositif en Y sur la tubulure de perfusion: amphotéricine B, chlorpromazine, méthylprednisolone et voriconazole. Par contre, on peut le faire avec : dobutamine, dopamine, lidocaïne, chlorure de potassium, ranitidine, solution de Ringer lactate et théophylline.


Active sur bactéries Gram + aérobies et anaérobies et sur certains Gram - :Enterococcus sp, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, Streptococcus agalactiae, Groupe des Streptococcus anginosus(dont S. anginosus, S. intermedius et S. constellatus), Streptococcus pyogenes, Streptocoques du groupe viridans, Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae Serratia marcescens Groupe des Bacteroides fragilis Clostridium perfringens Peptostreptococcus sp Prevotella sp. Pas toujours active sur : Acinetobacter baumannii, Burkholderia cepacia , Morganella morganii, Providencia sp, Proteus sp, Stenotrophomonas maltophilia. Inactive sur : Pseudomonas aeruginosa


Dose initiale : 100 mg Dose d’entretien : 50 mg toutes les 12 heures pendant 5 à 14 jours selon la sévérité et le site de l’infection et la réponse clinique du patient. N.B. : la 1ère dose de 50 mg se donne 12 heures après celle de 100 mg.


Insuf. rénale : néant Insuf. hépatique : aucune adaptation si légère à modérée Si insuffisance sévère, administrer 25 mg toutes les 12 heures (la dose de charge est inchangée) avec précaution et en surveillant la réponse au traitement.


Tygacil® n’est pas recommandé chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans en raison de l’absence de donnée sur la sécurité d’emploi et l’efficacité chez ces patients.

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Effets indésirables -Infections et infestations : abcès, infections, sepsis, choc septique, -Troubles hématologiques et du système lymphatique : allongement du Temps de céphaline activé (TCA) et du temps de prothrombine (TP), rarement augmentation de l’INR, -Troubles du métabolisme et de la nutrition (Hypoprotéinémie), -Troubles du système nerveux : vertiges, -Troubles vasculaires : phlébite, thrombophlébite, -Troubles gastro-intestinaux (dont rarement pancréatite aiguë), - Troubles hépatobiliaires, -Troubles cutanés et du tissu sous-cutané : prurit, rash, -Troubles généraux et anomalies au site d’administration : céphalée, réaction, inflammation, douleur, œdème et phlébite au site d’injection, -Investigations : augmentation de l'amylasémie , augmentation de l’urée sanguine, -Photosensibilité possible, -Hypertension intracrânienne bénigne possible.

Contre-indications Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients. Les patients allergiques aux antibiotiques de la classe des tétracyclines peuvent être allergiques à la tigécycline.

Grossesse Ne pas utiliser pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement Envisager l’interruption de l’allaitement Interactions Diminution de la clairance de la warfarine : surveiller étroitement les test

de coagulation d’autant que la tigécycline peut prolonger le temps de prothrombine et le temps de céphaline activé. Diminution possible de l’efficacité des contraceptifs oraux. forme prix/conditionnement (€) prix hospit/unité (€) Prix Poudre 50 mg néant 44,4€


Dans le forfait pour les hospitalisés, réservé à l’usage hospitalier. (N.B.: pas de prix renseigné pour le patient ambulant)

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FUSIDATE DE SODIUM

Nom commercial Fucidin® DCI Fusidate de sodium Firme pharmaceutique

Leo Pharma

Importation Non Formulations Comprimés pelliculés dosés à 250 mg Disponible au CHR

Non

Conservation T° ambiante (max. 25 °C) à l’abri de la lumière Indications principales

Traitement des infections staphylococciques modérées à graves (ex. infections de la peau et des tissus mous, ostéomyélite, entérite staphylococcique,…). Spécialement indiqué dans les infections staphylococciques causées par des germes résistants à d’autres antibiotiques ou en cas d’allergies aux pénicillines. Pour une longue thérapie, l’association avec un autre antibiotique auquel les staphylocoques sont sensibles est recommandée afin d’éviter un phénomène de résistance.


Administration orale ; Peut éventuellement être pris avec de la nourriture


Activité sélective sur les staphylocoques producteurs ou non de pénicillinase. La résistance des staphylocoques reste faible.


1g à 1,5g (soit 4 à 6 cp) par jour en 2 ou 3 prises En cas d’infection grave, la dose peut aller jusqu’à 2g à 3g par jour Durée minimale de traitement : 6 jours En cas d’infection de la peau et des tissus mous : 500 mg par jour en 2 prises, à doubler dans les cas graves.

Posologie chez l’enfant < 12 ans

Selon la sévérité de l’infection : 25 à 50mg/kg/j en 3 prises par jour


Insuf. hépatique grave : adapter les doses en fonction des concentrations plasmatiques d’acide fusidique. Insuf. rénale et hémodialyse : pas d’adaptation

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Effets indésirables - troubles gastro-intestinaux, - troubles généraux (malaise, fatigue, anorexie,…), - affections cutanées et sous-cutanées (éruption, prurit,…), - troubles hépatiques et biliaires (hyperbilirubunémie,

augmentation des enzymes hépatiques, syndrome hépato-rénal)

- affections du système sanguin et lymphatique, - affections rénales et des voies urinaires, - affections du système immunitaire (choc anaphylactique)

(exceptionnel).

Contre-indications Hypersensibilité à l’acide fusidique ou au fusidate de sodium ou à l’un des excipients.

Grossesse Eviter l’administration de Fucidin® cp chez la femme enceinte

Allaitement Passage dans le lait : interrompre l’allaitement durant le traitement Interactions Dans le but d’éviter l’apparition de germes résistants il est préférables dans

les affections systémiques sévères d’utiliser Fucidin avec un autre antibiotique (pénicilline, macrolides, rifampicine, aminosides, vancomycine et moins fréquemment à la fosfomycine et aux fluoroquinilones), Eviter l’association aux médicament métabolisés par le cytP3A4, Augmentation des concentrations d’anticoagulants oraux, Inhibiteurs de la réductase HMG-CoA (statines) : faiblesse musculaire et douleur, Inhibiteurs de la protéase HIV (ritonavir,saquinavir) : risque d’hépatotoxicité, Augmentation des concentrations plasmatiques de cyclosporine. forme prix/conditionnement (€) prix hospit/unité (€) Comprimés 250 mg 36 cp = 47,68€ 1,0231€/cp

Prix


Remboursé en catégorie B avec critère pour les ambulants et les externes. Dans le forfait pour les hospitalisés.

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RIFAMPICINE

Nom commercial Rifadine® DCI Rifampicine Firme pharmaceutique

Sanofi-Aventis

Importation Non Formulations Gélules 150 mg

Gélules 300 mg Poudre 600 mg + solvant : solution pour perfusion

Disponible au CHR

Oui pour les 3 formulations

Conservation T° ambiante (max.25°C) Indications (autres que tuberculose, lèpre et prophylaxie des infections à méningocoque )

Infections graves à Staphylococcus aureus ou S.epidermidis, y compris les MRSA. Infections causées par les entérocoques. A associer à un autre antibactérien aux propriétés similaires pour éviter l’apparition de germes résistants.


Per os IV : perfusion lente de 2 à 3h. Modalité de reconstitution de la forme injectable : ajouter l’ampoule de

solvant à la poudre lyophilisée, agiter vigoureusement pendant 30 secondes puis diluer 1 ampoule dans 500 ml de G5% (ou NaCl 0,9%. à défaut).

La perf ainsi préparée est à utiliser endéans les 6 heures.


Active sur Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pyogenes, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria ménigitidis, Haemophilus influenzae, Proteus spp., Escherichia coli, Brucella spp., Legionella pneumoniae,Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae. Le MRSA et les bactéries productrices de pénicillinases sont sensibles.

Posologie chez l’adulte (autres que tuberculose, lèpre et prophylaxie des infections à méningocoque )

Per os : 15 à 20 mg/kg/jour en 2 prises Pour éviter les résistances, administrer en association avec un autre agent

antibactérien aux propriétés identiques.


IR : pas d’adaptation de la dose Rmq : les taux de rifampicine ne sont pas altérés de façon significative par l’hémodialyse ou la dialyse péritonéale

RIFAMPICINE

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IH : réduire les doses pour réduire l’hépatotoxicité. Ne donner qu’en cas de nécessité, sous surveillance médicale étroite

Posologie chez l’enfant (autres que tuberculose, lèpre et prophylaxie des infections à méningocoque )

A priori, doses identiques que pour la TBC

Effets indésirables -Troubles gastrointestinaux, - Troubles hépatiques (hépatite : surveiller les tests ), -Troubles dermatologiques (dont rarement syndrome de Stevens-Johnson), -Hypersensibilité, -Troublesde la circulation sanguine et lymphatique (dont parfois purpura), -Troubles du SNC (rarement psychose), -Troubles endocriniens et métaboliques (ins.surrénale, troubles du cycle menstruel), -Troubles rénaux (insuffisance rénale), -Troubles musculosquelettiques (faiblesse musculaire, myalgie…), -Troubles généraux (syndrome grippal, œdème,…), -Coloration rougeâtre de l’urine, des selles, des crachats et des larmes.

Contre-indications Troubles de la fonction hépatique modérés à sévères, hypersensibilité à la rifampicine, porphyrie, alcool, précautions chez les patients sous anti-rétroviraux.

Grossesse Facteur de risque C : tératogénicité prouvée chez l’animal, pas de données prouvées par des études contrôlées chez l’homme. Risque fœtal : risque hémorragique postnatal chez l’enfant ET chez la mère au cours des dernières semaines de grossesse : donner des suppléments de vit K Traverse la barrière placentaire.

Allaitement Potentiellement carcinogène. Ne pas allaiter

Interactions Inducteur puissant des CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A4 nombreuses interactions médicamenteuses par induction enzymatique : La rifampicine diminue l’effet du (des) paracétamol, antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, antagonistes des 5HT3, dérivés azolés, barbituriques, benzodiazépines et apparentés, bêta-bloquants, antagonistes calciques, corticostéroides, cyclosporine, ISRS, contraceptifs hormonaux oraux, inhibiteurs de l’HMGCoA réductase, dérivés morphiniques, antidépressseurs tricycliques, anticoagulants oraux, glycosides cardiotoniques…

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La rifampicine augmente l’effet du clopidogrel Le risque d’hépatotoxicité est augmenté en cas d’usage concomitant d’isoniazide, pyrazinamide, inhibiteurs de protéases ou de prise d’alcool La toxicité de la rifampicine est augmentée par les macrolides. Eviter l’association avec l’halothane ; Prévenir l’anesthésiste d’un traitement isoniazide-rifampicine ; En association avec l’acide para-aminosalicylique (PAS), respecter un intervalle de 4 heures entre les prises des 2 médicaments sinon risque de diminution des taux sériques de rifampicine. Prendre la rifampicine 1 heure au moins avant les antiacides. Diminution de l’élimination biliaire des produits de contraste utiliser pour visualiser la vésicule biliaire (examen à faire avant prise matinale de rifampicine).

forme prix/conditionnement (€) prix hospit/unité (€)

pdre 600 mg 10ml 4,19 3,45

caps 300 mg x 50 37,49 0,5458

Prix

caps 150 mg x 100 37,49 0,2729 Conditions de remboursement

Remboursement en catégorie A (tuberculose et lèpre) ou B avec critères pour ambulants et externes. Dans le forfait pour les hospitalisés.

le staphylocoque doré résistant à la méticilline (mrsa ... · (flucloxacilline) ou une...

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