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Actualités sur le traitement des infections à Staphylocoque résistant à la méticilline
Commission spécialisée des anti-infectieuxCHU Nancy
26 mars 2013
E. Jeanmaire
Historique des résistances de Staphylococcus aureus
• SA et pénicilline
• Apparition des résistances
Pénicilline GAmoxicillineTicacilline
AugmentinTazocilline
Pénicilline M: Oxacilline, Méticilline
CéphalosporinesCarbapénème
Nvelles céphalosporines Ceftaroline, Ceftobiprole
Souche sauvage S S S S SSouche sécrétrice de pénicillinases (plasmide)
95% des SAMS R S S S S
Souche avec gène mecA (PLP2a)
SAMR20-30% à l’hôpital1-2% en ville
R R R R S
1961 Méticilline
1970 Vancomycine 1988
Teicoplanine2002
Linézolide 2007 Daptomycine
Apparition de SAMR 1962
SAMR co 1993 GISA
1997
2013Ceftaroline
Les anti-SAMR
Glycopeptides
Phénomènes de résistance
1997: GISA (glycopeptides intermediate S. aureus; CMI vanco:8 mg/L; CMI teico:16 mg/L)
1 à 2 % des S. aureus
h-GISA (résistance hétérogène): <10% des SAMR en France
VRSA (Vancomycin resistant S. aureus): acquisition de gènes de résistance des Entérocoques
Etude prospective sur 400 épisodes de bactériémies à SARM ; USA
N = 38
N = 90
N = 40
N = 246
Nouvelles recommandations CA-SFM (2011)
• Comité de l’Antibiogramme de la Société Française de Microbiologie.
• Changement des breakpoints pour les staphylocoques vis-à-vis des glycopeptides
AVANTAGES
Traitement de référence des infections graves à SAMR
Bonne diffusion dans les séreuses: plèvre, péricarde, péritoine
Utilisation possible chez femme enceinte et enfant
Utilisation possible en monothérapie et bithérapie (aminoside, rifampicine)
Faible coût
INCONVENIENTS
Emergences de résistances: moindre efficacité si CMI>1 mg/L
Usage uniquement parentéral Adaptation chez IR, IH Surveillance des taux plasmatiques Bactéricidie lente Mauvaise diffusion dans LCR en
l’absence d’inflammation, dans surfactant alvéolaire
Mauvaise efficacité contre SAMS
Les anti-SARM
Glycopeptides
Alternatives aux glycopeptides
•Linézolide
•Daptomycine
•Ceftaroline
Linézolide : Zyvoxid*
Inhibition de la synthèse protéique
→ Pas de résistance croisée
AMM
•Pneumonies nosocomiales
•Pneumonies communautaires
• Infections compliquées de la peau et des tissus mous
Pneumonies nosocomiales à SARM
• Etude prospective, internationale, en double-aveugle. • 448 pneumopathies nosocomiales• Supériorité du Linézolide sur la vancomycine• Pas de différence sur la mortalité à J60
Peau et tissus mous
• Méta-analyse des essais cliniques sur infections de la peau et des tissus mous ayant utilisé la vancomycine comme comparateur
• Supériorité du linézolide sur la vancomycine
AVANTAGES
Voie orale Aucun ajustement posologique Bonne diffusion dans poumons,
LCR
INCONVENIENTS
Durée < 28j Surveillance NFS 1X/semaine si durée
>10-14j Surveillance des lactates Interactions médicamenteuses:
CI: IMAO, IRS, Triptans, sympathomimétiques, vasopresseurs, dopaminergiques
rifampicine, warfarine, Bactériostatique
Les anti-SAMR
Oxazolidinones
Daptomycine : Cubicin*
Lipopeptide cyclique
• Arrêt de synthèse de l’ADN, ARN, protéines• Pas de lyse bactérienne, moins de phénomènes inflammatoires• Actif même sur les bactéries en phase stationnaire de croissance
Posologies (AMM actuelle)
• Peau et tissus mous sans bactériémie : ▫ 4 mg/kg/j IV en 1 fois
• Bactériémie et endocardite du coeur droit : ▫ 6 mg/kg/j en 1 fois.
• Passer à 1 X / 48 h si clairance < 30 mL/min
• En post-dialyse le cas échéant
Résistances à la daptomycine
• A 6 mg/kg/j en monothérapie, risque d’émergence de mutants avec CMI plus élevées.
• Risque prévenu par : ▫ Association rifampicine ▫ Association gentamicine ▫ Posologies 8-10 mg/kg/j dans les infections sévères (os, coeur) ▫ Bonne tolérance
(Modèle de végétations in vitro)
Rose WE et al. Antimicrob Ag Chemother 2008
Validations cliniques
• Peau et tissus mous. (Arbeit. Clin Infect Dis 2004)
• Endocardites droites et bactériémies à S. aureus. (Fowler. NEJM 2006)
• Pied diabétique . (Lipsky. J Antimicrob Chemother 2005)
• Inactif dans les infections pulmonaires (inactivé par le surfactant) +++
Daptomycine et infections de prothèse articulaire ?
Byren et al. AAC 2012
• 75 patients• Chirurgie 2 temps après 6 semaines d’antibiotique • SASM, SARM ou SCN • Randomisation :
▫ Gpe Daptomycine 6 mg/kg/j, Gpe Daptomycine 8 mg/kg/j ▫ Comparateur : vancomycine, Téïcoplanine, ou péni M
• Tendance à une plus grande efficacité pour la daptomycine : 58,3 % et 60,9 % vs 38,1 % pour le comparateur
• Mais traitements comparateurs « inhabituels » : monothérapies, pas de rifampicine
Bactéricidie rapide Action sur bactérie en phase
stationnaire et de croissance Action sur biofilm ++ 1 administration par j Adaptation seulement si IR
sévère: 1 dose / 48h
Adaptation si IR sévère Surveillance et dosage
hebdomadaire des CPK Inactivation par le surfactant
pulmonaire Nécessité d’augmenter les doses
à 8-10 mg/kg/j
AVANTAGES INCONVENIENTS
Les anti-SAMR
Lipopeptide : Daptomycine
Vancomycine Teicoplanine TARGOCID
Daptomycine CUBICIN
Linézolide ZYVOXID
Administration IV IV, IM IV IV, p.o.
Bactéricidie Lente 48h Lente 48h rapide Bactériostatique rapide
Association aminosides, rifampicine, fosfomycine Gentamycine, rifampicine
antago: vanco
Diffusion tissulaire
+ ++ ++ (sauf poumon) ++
Adaptation ++ ++ + -
Intérêt 1 ère intention Si IR, allergie, CMI glycopeptides élevée
Infection pulmonaire si IR, CMI glycopeptides élevée, infection LCRToxicité Néphrotoxique, ototoxique myotoxique hématotoxique
Résistance VRSA, h-GISA GISA, SCN - -
T1/2 3-9h 70-100h 9h 5-7 h
LPP 10-55% 90-95% 98% 31%
Coût 3,66 €/j + dosage 60,69 €/j + dosage 216,85€/j IV:130€/j ; p.o.:122€/j
Ceftaroline
Spectre :
• Gram négatif
• Gram positif +++ :
▫ Dont SARM (haute affinité pour PLP2a (mecA)
▫ Et pneumocoques résistant aux céphalosporines
ESCMID 2011
Les antiSAMR
IDSAInfections cutanées
Indications (Abcès: incision/drainage) Abcès + maladie extensive, cellulite, systémique,
comorbidités, âge, immunosuppression, difficultés de drainage ou échec, phlébite septique
Cellulite purulente: couvrir le SAMR; ttt 10j Cellulite non purulente: couvrir le strepto
βhémolytique; couvrir le SAMR si échec des βlactamines; ttt 10j
Infections compliquées des tissus mous: associé à un traitement chirurgical
Les anti-SAMR
IDSAInfections cutanées
Molécules: Infections non compliquées:
SAMR seul: PO: clindamycine/ cotrimoxazole/ tetracycline/ linezolide
SAMR et strepto βhémolytique: ajout βlactamine, sauf linezolide
Jamais de Rifampicine Infections compliquées:
Vancomycine/ Linezolide 600mg*2/ Daptomycine 4mg/kg/jour/ Telavancine 10mg/kg/jour/ Clindamycine 600mg*3
Les anti-SAMR
IDSABactériémies et endocardites Bactériémie non compliquée
Pas d'EI, pas de prothèse, hémocultures – à 2 à 4 jours, apyrexie en 72 h, pas d'embole
Durée 15jours Vancomycine ou Daptomycine 6mg/kg/jour en
monothérapie Bactériémie compliquée
Durée 4 à 6 semaines Vancomycine ou Daptomycine de 6 à 10mg/kg/jour en
monothérapie
Les anti-SAMR
IDSABactériémies et endocardites Endocardite sur valve native
Durée 6 semaines Monothérapie Vancomycine ou Daptomycine de 6 à 8-10mg/kg/jour
Endocardite sur valve prothétique Durée 6 semaines Bithérapie Vancomycine + Rifampicine 300mg*3 + 2 semaines Gentamycine
Les anti-SAMR
IDSAPneumopathies
Indications: Communautaires avec: infiltrats nécrotiques ou
cavitaires, empyème Nosocomiales
Molécules: Vancomycine Linezolide 600 mg*2 Clindamycine 600 mg*3 Durée: 7 à 21 jours
Les anti-SAMR
IDSAOstéo-articulaire
Ostéomyélite Associé à la chirurgie IV, PO Durée 8 semaines +/- 3 mois Molécules:
Vancomycine IV Daptomycine IV 6 mg/kg/jour Cotrimoxazole 4 mg/kg*2 + Rifampicine 600 mg/jour Linezolide 600 mg*2 Clindamycine 600 mg*3 +/- Rifampicine 600 mg/jour (jusqu'à 450 mg*2)
Les anti-SAMR
IDSAOstéo-articulaire
Arthrite septique Drainage Durée: 3 à 4 semaines Molécules: identiques
Sur matériel Orthopédie
Précoce (<2mois post-opératoire ou hématogène précoce ≤3semaines): Débridement ATB (cf ostéomyélite) + Rifampicine 600 à 950 mg/jour: 2
semaines Puis bithérapie 3 à 6 mois: Rifampicine + cotrimoxazole/
fluoroquinolone/ tetracycline/ clindamycine Tardif ou instable: ablation de matériel
Les anti-SAMR
IDSAOstéo-articulaire
Sur matériel Neurochirurgie: traitement PO prolongé Ablation de matériel impossible:
Traitement au long coursTetracyclineFluoroquinolone + RifampicineClindamycine
Les anti-SAMR
IDSASNC
Indications: associé à évaluation chirurgicale Méningite
Durée 2 semaines Abcès cérébral/épidural, empyème SD
Durée 4 à 6 semaines Thrombose septique du sinus caverneux
Durée 4 à 6 semaines Molécules:
Vancomycine IV +/- Rifampicine 600 à 900 mg/jour Ou Linezolide 600 mg*2 ou Cotrimoxazole 5 mg/kg*3