METABOLISME DU FER ET APPLICATION A

L’HEMOCHROMATOSE

Journée DES

Lille, le 11/04/2013

PLAN

I/ Métabolisme du fer

1) Absorption

2) Recyclage

3) Transport plasmatique

4) Utilisation

5) Stockage

6) Homéostasie du métabolisme du fer

II/ Application à l’hémochromatose

1) Hémochromatose HFE de type I

2) Hémochromatose non HFE de type II, III et IV

3) Hémochromatose acquise

Plan

Répartition du fer• Fer indispensable à la vie cellulaire• L’homéostasie du fer repose sur un contrôle très précis de :

– la résorption intestinale– son exploitation pour l’érythropoïèse– son recyclage à partir des érythrocytes– ses réserves dans les hépatocytes et macrophages

70% forme heminique

Pertes de fer = apports =2mg/j

Liées aux desquamations digestives et cutanées + pertes urinaires (faible), excrétion biliaire et sudation

Absorption du fer2 mg/j =10 % d’une alimentation normale

hème-oxygénase

++ villosités des entérocytes du duodénum

HCP: Heme Carrier Protein / Dcytb : ferrireductase / DMT1: Divalent Metal Transporter 1

Recyclage du fer

Les macrophages en particulier ceux présents au niveau du foie et de la rate assurent stockage et recyclage du fer à partir des hématies sénescentes

Le fer stocké dans la ferritine sera ensuite redistribué à l’organisme en fonction de la demande en fer

La sortie du fer du macrophage est assurée par la ferroportine. La ceruloplasmine oxyde le fer ferreux en fer ferrique.

Transport plasmatique du fer

Le fer provenant des entérocytes (5%) et le fer provenant de l’hémolyse (95%) sont pris encharge par la transferrine qui distribue le fervers les lieux d’utilisation (moelle osseuse ++) ou de stockage (foie ++)

- Synthétisée par l'hépatocyte, norme entre 1 et 3 g/l- Chaque molécule peut transporter deux molécules de Fe 3+- Physiologiquement les molécules de transferrine sont saturées au tiers un CST à 33 % et une CTF de 45 à 75 micromoles/l

Utilisation du fer

• Le complexe fer-transferrine est capté à 70 % au niveau de la moelle osseuse

• TFR1 = récepteur de la transferrine,

exprimé par les cellules se multipliant rapidement

• STEAP3 a un rôle de réductase qui permet au fer de se lier au DMT1, puis de se diriger vers le cytosol pour la fabrication de l’hème

• Le complexe récepteur à la transferrine-transferrine est alors recyclé et réexternalisé sur la membrane cellulaire, la transferrine étant secondairement relarguée

Par toutes les cellules de l’organisme : ++ compartiment hématologique pour l’érythropoïèse

Stockage du fer

• Foie et rate +++

• Le foie joue un rôle majeur dans l’homéostasie du fer, dans des états de surcharges les hépatocytes deviennent le site majeur de dépôts de fer, entraînant des lésions tissulaires progressives, une cirrhose ou encore un carcinome hépatocellulaire

• Représenté par la ferritine

• Une molécule de ferritine peut stocker 4500 atomes de fer, sa chaîne H a une activité de ferroxydase et assure ainsi l’incorporation d’atomes de fer trivalent

Rôle de l’hepcidine

• Rôle majeur dans la régulation, régulateur négatif de l’absorption du fer et du recyclage par les macrophages

• Produite par le foie• L’hepcidine se lie à la

ferroportine et entraine l’internalisation de ce complexe

Diminution du fer plasmatique

Gène hamp

Régulation de l’hepcidine

Système IRE/IRP

• L’IRE est une séquence nucléotidique qui peut être retrouvée sur des zones non traduites de ARNm comme celle de la ferritine ou du recepteur de la transferrine

• L’IRP est une protéine à centre fer-soufre qui a la capacité d’interagir avec l’IRE en fonction de la quantité de fer

IRE= iron responsive elementIRP= iron regulatory protein

R°R°

R°

ADN

PLAN

I/ Métabolisme du fer

1) Absorption

2) Recyclage

3) Transport plasmatique

4) Utilisation

5) Stockage

6) Homéostasie du métabolisme du fer

II/ Application à l’hémochromatose

1) Hémochromatose HFE de type I

2) Hémochromatose non HFE de type II, III et IV

3) Hémochromatose acquise

Plan

2 mécanismes physiopathologiques

Entrée excessive de fer dans la cellule

Diminution de la sortie de fer de la cellule

2 mécanismes physiopathologiques

Déficience en

 Hémochromatose= surcharge chronique en fer d’origine génétique 

HFE

Non HFE

Les hémochromatoses résultent d’une carence absolue ou relative en hepcidine/ferroportine par atteinte du gêne même ou d’un gêne impliqué dans la cascade moléculaire de la synthèse d’hepcidine/ferroportine

Les hémochromatoses génétiques

PLAN

I/ Métabolisme du fer

1) Absorption

2) Recyclage

3) Transport plasmatique

4) Utilisation

5) Stockage

6) Homéostasie du métabolisme du fer

II/ Application à l’hémochromatose

1) Hémochromatose HFE de type I

2) Hémochromatose non HFE de type II, III et IV

3) Hémochromatose acquise

Plan

Hémochromatose HFE-1

Epidémiologie:

• Maladie autosomique récessive• Prévalence de l’hémochromatose = entre 51 et 64 pour 10000 [1]• Prévalence des homozygotes C282Y = entre 0,4 et 9,2% [1]• Gradient nord-sud

• homozygotie est une condition nécessaire mais non suffisante pour que se développe une surcharge en fer• Pénétrance variable

[1]HANSON EH, IMPERATORE G, BURKE W. – HFE gene and hereditary hemochromatosis: a HuGE review. Human Genome Epidemiology.Am J Epidemiol 2001;154(3): 193-206.

L'hémochromatose HFE= forme la plus fréquente et la plus modérée de surcharge génétique en fer.

liée à la mutation C282Y, à l'état homozygote, de la protéine HFE sur chromosome 6Plus de 30 mutations: la plus fréquente (de 75 à 100% des malades)

déficit de la production hépatocytaire d'hepcidine lié à la mutation HFE.

Hémochromatose HFE-1

• 3 mécanismes de la surcharge =

Hyper absorption digestive de fer

Libération excessive fer macrophagique provenant de l'érythrophagocytose

Augmentation de la concentration plasmatique du fer avec hyper saturation de la transferrine et apparition du FNLT (fer non lié à la transferrine)

Conséquences de la diminution de l’hepcidine

Accumulation progressive de fer dans les principaux parenchymes (foie,

pancréas, cœur, articulations, gonades)

• apparition de fer non lié à la transferrine (FNLT ou NTBI) au cours des surcharges en fer.

• FNLT quasiment indétectable à l’état normal.

• Apparaît quand CST > 80%

• Avidité hépatique (70%), endocrine (pancréas, gonades) et myocardique du FNLT.

NTBI (non-transferrin bound iron)

FNLT

mutation HFE-1:au niveau entérocytaire

À l’état physiologique: protéine HFE présente de façon majoritaire au niveau cryptiques

rôle de signalisation du niveau du stock en fer par l’intermédiaire du trio HFE-β2microglobuline-récepteur de la transferrine de type 1.

mutation C282Y: défaut de lien physique entre le trio protéique HFE-β2-RpTf1

perception anormalement basse du stock en fer de l’organisme

Hyperabsorption du fer par entérocytes apicaux

Rôle incertain d’une anomalie de programmation cryptique duodénale

PLAN

I/ Métabolisme du fer

1) Absorption

2) Recyclage

3) Transport plasmatique

4) Utilisation

5) Stockage

6) Homéostasie du métabolisme du fer

II/ Application à l’hémochromatose

1) Hémochromatose HFE de type I

2) Hémochromatose non HFE de type II, III et IV

3) Hémochromatose acquise

Plan

mutation homozygote HJV chr1surcharges en fer

Précoce: avant 30 ans, Atteinte cardiaque et gonadique +++

HJV: sur membrane hépatocytaireen réponse à la fixation de BMP sur

son récepteuraction sur le contrôle de

l’expression de l’hepcidine

voie de transduction BMP/SMAD Action sur gène de l’hepcidine

HAMP1

hepcidine anormalement basse

Représentation schématique des voies de signalisation contrôlant l’expression du gène de l’hepcidine. BMP : bone morphogenic proteins ; BMPRI et II : récepteurs des BMP ;TFR2 : récepteur 2 de la transferrine ; IL6 : interleukine 6 ; Smad : mothers against decapentaplegic homolog ; P : phosphorylation ; HIF : hypoxia inducible factor ; C/EBPα : CCAAT/enhancer binding protein alpha.

Hémochromatose juvéniletype 2A atteinte hémojuvénile (HJV)

HAMP1

Hémochromatose juvéniletype 2A atteinte hémojuvénile (HJV)

Mutation gène hepcidine: HAMP1 chr 19

HAMP hepcidin antimicrobial peptide

Hémochromatose juvéniletype 2B atteinte hepcidine

Maturation, migration de la crypte vers la villosité

Tableau superposable àHémochromatose HFEAtteinte du Rp2TfExceptionnelle

Hémochromatose type 3 mutation Rp2Tf

altération de la fonction d’excrétion de la ferroportine

Principalement exprimée au niveau des macrophages:Prédominance macrophagique des dépôts sidériques

Hémochromatose type 4 mutation de la ferroportine

Autosomique dominante36 mutations différentes

Altération de la fonction récepteur de la ferroportine

Passage plasmatique du fer augmenté (par absence de contrôle négatif)Prédominance macrophagique de la surcharge en fer

FPN

Ou maladie de la ferroportine

Hémochromatose type 4 mutation de la ferroportine

TYPE B= mutation de la ferroportine (gène FPN) qui la rend résistante à l’hepcidine:

plasma

Hémochromatose: génotype-phénotype

Type 1 et 3: augmentation lente et progressive de CST avec l’âge

Type 2 ou hémochromatose juvénile: déficit majeur de synthèse d’hepcidine et d’une surcharge en fer extrêmement précoce

PLAN

I/ Métabolisme du fer

1) Absorption

2) Recyclage

3) Transport plasmatique

4) Utilisation

5) Stockage

6) Homéostasie du métabolisme du fer

II/ Application à l’hémochromatose

1) Hémochromatose HFE de type I

2) Hémochromatose non HFE de type II, III et IV

3) Hémochromatose acquise

PLAN

• résulte,

• soit d’un apport exogène en fer très excessif - transfusions sanguines (1CG apporte 250 mg de fer pour

lesquels il n’existe aucun moyen d’élimination actif avec intérêt d’un traitement chélateur)

- régime alimentaire anormalement enrichi en fer),

• soit secondairement à une pathologie associée, telle que l’hémolyse.

Hémochromatose acquise ou secondaire

• dans la thérapie transfusionnelle chronique par exemple (dans la thalassémie majeure, etc.), les concentrations plasmatiques de l’hepcidine sont élevées. L’augmentation de la saturation de la Tf en fer entraîne l’activation de la voie HFE-TfR2 et la surcharge en fer tissulaire augmente la synthèse de BMP6, stimulant la synthèse d’hepcidine.

• En revanche, dans le cas d’une dysérythropoïèse non transfusée (par exemple, la thalassémie intermédiaire ou les syndromes myélodysplasiques de bas grade), la synthèse d’hepcidine est réprimée , entraînant une augmentation de l’absorption intestinale et une surcharge en fer hépatocytaire.

Hémochromatose acquise ou secondaire

Perspectives thérapeutiques

• L’avenir…

• Des agonistes de l’hepcidine permettront de prévenir la surcharge en fer des hémochromatoses.

CONCLUSION

• Les connaissances sur l’homéostasie du fer ont considérablement progressé ces dernières années

• Il est probable que dans les années à venir, les approches génomiques et les études de la biologie des systèmes permettront de progresser encore dans la connaissance du métabolisme du fer

• Le développement de nouveaux chélateurs du fer permettra une meilleure prise en charge des surcharges en fer

Conclusion