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Métabolisme du cholestérol et des stéroïdes

Cours 1ière année Pharmacie 2014-2015 Biochimie métabolique

Pr Sanae Bouhsain

Plan

• Introduction 1- Synthèse du cholestérol 2- Bilan énergétique de la synthèse du cholestérol 3- Régulation de la synthèse du cholestérol

4- Devenir du cholestérol – Estérification – Formation des acides et sels biliaires – Formation de la vitamine D – Synthèse des hormones stéroïdes (gonades et surrénales)

5- Anomalies du métabolisme du cholestérol • Conclusion

Introduction

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Structure • Cholestérol: lipide neutre

• C27

– Noyau stéroïde en C17

– un groupement OH en 3β et une double liaison en 5,6

– Chaine aliphatique

• Existe sous 2 formes : – Cholestérol libre (amphipatique)

– Cholestérol estérifié (hydrophobe)

Acide gras à longue chaine

Rôles du cholestérol

• Structural: – constituant des membranes cellulaires – et de la couche externe des lipoprotéines

plasmatiques

• Métabolique: précurseur

– Des acides biliaires dans le foie – Des hormones stéroïdes dans les organes

stéroïdogènes (corticosurrénales, gonades, et placenta)

– De la vitamine D dans la peau

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Origines du cholestérol

• Besoin quotidien de l’organisme: environ 1g

• Apport exogène alimentaire (200mg/j)

– viandes, foie, cervelle, produits laitiers, jaune d’œuf….

• Production endogène (800mg/j)

– principalement hépatique

Métabolisme du cholestérol

• Biosynthèse – essentiellement hépatique mais également intestinale…. – Régulée par l’apport alimentaire – Complexe, se déroule dans différents compartiments intra

cellulaires (cytosol, RE)

• Sites du métabolisme: – Intestin: absorption sous forme de chylomicrons – Foie, Tissus périphériques – Lipoprotéines

• Elimination – pas de dégradation possible – recyclage via le foie – élimination obligatoire par la bile : cholestérol et acides

biliaires

1- Synthèse du cholestérol

• Substrats: – Acétyl-CoA: glucides et acides gras – NADPH,H+ :

• voie des pentoses phosphate • navette citrate - malate - pyruvate

– ATP: cycle de Krebs, CRM

• Étapes divisées en 4 séquences: – Condensation de 3 acétyl-CoA, formation du

mévalonate (à 6C): 3xC2 – Activation du mévalonate en isoprènes : C5 – Condensation de 6 isoprènes actifs aboutissant au

squalène (à 30C): 6x C5 – Cyclisation du squalène (à 30C) en lanostérol puis

transformation en cholestérol (à 27C)

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Séquence 1: Condensations et Formation du mévalonate à 6C

(cytoplasme)

• Réaction1: – Condensation de 2 molécules d’acétyl-CoA – Formation d’acétoacétyl-CoA – Enzyme: β-cétothiolase cytosolique

• Réaction 2: – Condensation d’une 3ième molécule d’acétyl-

CoA et de l’acétoacétyl-CoA – Formation de HMG-CoA – Enzyme: HMG-CoA synthase cytosolique

• Réaction3: – 2 réductions successives du groupement

thioester de l’HMG-CoA – Formation du mévalonate – Consommation 2 molécules NADPH,H+ – Enzyme: HMG-CoA réductase cytosolique – Étape limitante

Séquence2: Formation de l’Isopentenyl-PP à 5C

(cytoplasme)

Conversion du mevalonate en 2 unites isopreniques actives

Réaction 4

Réaction 5

Réaction 6

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Séquence 3

Condensation des isoprènes actifs

Formation du squalène (à 30C)

(cytoplasme et réticulum endoplasmique)

• Réaction 7:

– Condensation « tête à queue » d’un DMAPP et d’un Δ3-IPPP

– Formation du géranyl pyrophosphate

– Enzyme: prényl transférase

• Réaction 8:

– Condensation « tête à queue » du géranyl pyrophosphate et d’un Δ3-IPPP

– Formation du Farnésyl pyrophosphate

– Enzyme: prényl transférase

• Réaction 9:

– Condensation « tête à tête » de 2 farnésyl pyrophosphate

– Formation du squalène

– Consomme un NADPH,H+

– Enzyme: squalène synthase (lumière du réticulum endoplasmique)

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Séquence 4: cyclisation du Squalène en lanostérol et

transformation du lanostérol en cholestérol

(lumière réticulum endoplasmique lisse)

• Réactions de Cyclisation du squalène en lanostérol à 30C: – Présence de NADPH,H+ et oxygène moléculaire

– Squalène- oxygénase et squalène cyclase

• Réactions de transformation du lanostérol en 7-déhydro-cholestétol à 27C: – Éliminer 3 groupements méthyl (CH3)

– Déplacer la double liaison en 5-6

– Saturer la chaine latérale

• Conversion du 7-déhydro-cholestérol en cholestérol par la 7-déhydro-cholestérol-réductase

Récapitulatif de la synthèse du cholestérol

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4- Bilan énergétique de synthèse du cholestérol 18 Acetyl CoA + 18 ATP+ 13 NADPH+ O2 cholesterol + 9 CO2 + 13 NADP + 18 ADP + 18Pi

5- Régulation de la synthèse du cholestérol

Régulation à court terme: hépatique

• HMG-CoA réductase: Enzyme clé

• Régulation covalente – Forme déphosphorylée, active:

• activée par l’insuline

– Forme phosphorylée inactive: • inactivée par le glucagon

• Régulation allostérique: rétroinhibition - Mévalonate

- Cholestérol

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Régulation à long terme: au niveau périphérique

6- Devenir du cholestérol

ACAT

L.C.A.T

6.1 Estérification du cholestérol

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6.2- Transformation du cholestérol en acides biliaires

• Les acides biliaires: – Forme d’élimination du

cholestérol

– Autres fonctions biologiques spécifiques: • Principaux constituants de la bile

• Émulsifient les lipides alimentaires dans l’intestin

• Site: hépatique – Cycle entérohépatique:

réabsorption des acides et sels biliaires

Synthèse des acides biliaires: 4 réactions

• Réaction 1: Réaction limitante

– Hydroxylation du cholestérol

– Formation du 7α hydroxycholestérol

– Présence O2 et NADPH,H+

– Enzyme: 7α hydroxylase

• Réaction 2 (2a et 2b):Formation acides biliaires primaires

– acide cholique et acide chénodesoxycholique

– Enzyme: 12 α hydroxylase

• Points communs des acides biliaires primaires:

– saturation double liaison entre C5 et C6

– Raccourcissement chaine latérale de 3 atomes de C avec un groupe carboxyle en C24

– Groupe hydroxyl en 3 α et non plus au 3β

• Point différent: présence groupe hydroxyle en 12 α pour l’acide cholique

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• Réaction 3 (3a et 3b): – Conjuguaison des acides biliaires primaires avec

Glycocolle et Taurine

– Dérivés conjugués excrétés dans la bile et transformés en sels biliaires (pH alcalin de la bile)

• Réaction 4(4a et 4b): – Déconjuguaison des sels biliaires

– Formation des acides biliaires primaires

– 7α déshydroxylation

– Formation des acides biliaires secondaires : • Acide désoxycholique

• Acide chénodésoxycholique

Régulation de la synthèse des acides biliaires

• Régulation de la cholestérol7α-hydroxylase

– Inhibition par les acides biliaires (cycle entérohépatique)

– Activation par le cholestérol

6.3 - Formation des hormones stéroïdes: stéroïdogénèse (au niveau des gonades et surrénales)

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6.4 Formation de la vitamine D à partir du 7-déhydrocholestérol (pro- vitamine D3)

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6- Anomalies du métabolisme du cholestérol

Hypercholestérolémie

• Première cause de mortalité et de morbidité des pays à mode de vie de type occidental

• Participe à la genèse de l’athérosclerose : – atteintes cérébrales : Accident Vasculaire Cérébral ischémique

– atteintes coronariennes : Infarctus Du Myocarde

– atteintes périphériques : Artérite des Membres Inférieurs,…

• Constituant des calculs biliaires

• Prévention ++++, traitement

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Conclusion