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ACADEMIE DE PARIS

Année 2015

MEMOIRE

pour l’obtention du

DES d’Anesthésie-Réanimation

Coordonnateur : Monsieur le Professeur Benoît Plaud

par

Raphaëlle Delattre

Présenté et soutenu le 13 Avril 2015

Evaluation de l’imputabilité du staphylocoque à coagulase négative dans les pneumonies acquises sous ventilation mécanique : étude

prospective monocentrique observationnelle

Travail effectué sous la direction du Docteur Antoine Monsel Réanimation chirurgicale polyvalente – hôpital de la Pitié-Salpêtrière

(Professeur Olivier Langeron)

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Je tiens à remercier :

Le Docteur Qin Lu pour son aide précieuse, depuis la réflexion sur la conception de l’étude jusqu’à l’interprétation des scanners en passant par l’analyse statistique, ses conseils avisés et son implication pendant ces 4 ans.

L’équipe de recherche clinique pour leur travail sur les scanners.

Le Professeur Jean-Jacques Rouby pour avoir initié ce travail et pour m’avoir permis de participer à cette étude.

Le Professeur Olivier Langeron d’avoir validé ce mémoire

Et le Docteur Antoine Monsel pour le compagnonnage dans ma formation médicale, de recherche clinique, et la direction de ce mémoire.

   

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Table des matières I. RESUME……………………………………………………………4

II. INTRODUCTION…………………………………………………..5 2.1 Physiopathologie des pneumonies acquises sous ventilation

mécanique…………………………………………………………………… 5 2.2 Epidémiologie et impact des pneumonies acquises sous ventilation

mécaniques en terme de santé publique……………………………………6 2.3 Problématiques concernant les pneumonies acquises sous ventilation

mécaniques et la présence de staphylocoques à coagulase négative dans les prélèvements respiratoires distaux………………………………………7

2.4 Objectifs de l’étude……………………………………………………………9

III. MATERIEL ET METHODES……………………………………..9 3.1 Critères d’inclusion et de non-inclusion……………………………………..9 3.2 Protocole de l’étude………………………………………………………..…10 3.3 Critère de jugement principal………………………………………………...12 3.4 Critères de jugements secondaires……………………….……………….. 14 3.5 Recueil de données…………………………………………………….…….15 3.6 Analyse scannographique…………………………………………………...16 3.7 Analyse des données cliniques et radiologiques…………………….…....16 3.8 Analyse microbiologique…………………………………………………..…17 3.9 Analyse statistique…………………………………………………………....18

IV. RESULTATS………………………………………………….…..19

4.1 Données démographiques de la population globale………………..…….19 4.2 Statut d’évolution de la population globale………………………………...20 4.3 Statut d’évolution et imputabilité de la pneumonie à SCN dans la

population « mono-germe »………………………………………………...20 4.4 Analyse scannographique…………………………………………………..20 4.5 Analyse microbiologique…………………………………………………….23

V. DISCUSSION………………………………………………….....25 5.1 A propos de la méthodologie………………………………………..………26 5.2 Le choix des critères définissant l’imputabilité……………………………26 5.3 La prise en compte des facteurs confondants…………………………….27 5.4 La définition des patients “mono-germe”………………………………..…27 5.5 L’analyse des souches………………………………………………………28

VI. CONCLUSION……………………………………………………30

VII. BIBLIOGRAPHIE………………………………………………...31

VIII. ANNEXE………………………………………………………… 34

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I. Résumé Evaluation de l’imputabilité du staphylocoque à coagulase négative dans

les pneumonies acquises sous ventilation mécanique : étude de cohorte, prospective, monocentrique En réanimation, les pneumonies acquises sous ventilation mécanique (PAVM) ont un impact important en termes de morbi-mortalité. L’incidence croissante des infections liées à staphylocoques à coagulase négative (SCN) ainsi que leur multi-résistance en font un germe dont l’intérêt est grandissant. Bien que leur pouvoir pathogène soit connu dans certaines infections extra-respiratoires, l’interprétation de leur présence dans les prélèvements respiratoires profonds est sujet à controverse. L’objectif de l’étude était d’apprécier l’imputabilité du SCN dans les PAVM.

Nous avons réalisé une étude de cohorte, prospective, monocentrique, observationnelle en réanimation chirurgicale polyvalente. Chez les patients suspects de PAVM avec prélèvements respiratoires profonds positifs à SCN, on suivait l’évolution sous traitement anti-staphylococcique des paramètres cliniques, biologiques, radiologiques (scannographiques et échographiques) et microbiologiques, qui étaient colligés au cours de l’étude. Des analyses en biologie moléculaire d’homologie bactérienne des différentes souches de SCN ont par ailleurs été réalisées. Cinquante et un patients ont été inclus entre février 2011 et mai 2014. Ces patients étaient fréquemment des patients chirurgicaux, immunodéprimés, présentant une durée de ventilation mécanique prolongée et ayant reçu une antibiothérapie préalable. Chez les patients dont les prélèvements respiratoires profonds étaient uniquement positifs à SCN (n = 38, 74.5%) l’imputabilité du SCN dans les PAVM a été évaluée à 68%. L’analyse scannographique mettait en évidence une réaération et une diminution des foyers de pneumonie significatives entre l’inclusion et la fin du traitement. L’analyse microbiologique a mis en évidence un polymorphisme et une polyclonalité marqués des souches pulmonaires et sanguines de SCN. En conclusion, l’imputabilité du SCN dans la survenue de PAVM a été définie comme forte pour 68% des patients traités. Le taux de guérison obtenue était de 63%. Les souches isolées de SCN étaient polymorphes et polyclonales. Une étude comparative contrôlée permettrait éventuellement de confirmer ces résultats.

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II. Introduction

2.1 Physiopathologie des pneumonies acquises sous ventilation mécanique

Les pneumonies résultent de l’infection par un pathogène - bactérien, viral,

parasitaire ou fongique - de la partie distale de l’arbre respiratoire, normalement

strictement stérile. La stérilité des voies aériennes distales est assurée par plusieurs

mécanismes de défense : le réflexe de toux et la clairance muco-ciliaire constituent

une défense anatomique mécanique, tandis que les systèmes immunitaire, humoral

et cellulaire éliminent les éventuels pathogènes persistants.

La présence d’un patient en réanimation l’expose, lorsqu’il est assisté par

ventilation mécanique (VM), à l’acquisition d’une pneumonie, dite pneumonie acquise

sous ventilation mécanique (PAVM). Elle survient, par définition, après au moins 48 à

72h de ventilation mécanique1. Les PAVM, bien que nosocomiales, diffèrent en

beaucoup de points des autres pneumonies acquises à l’hôpital (HAP). La rupture

des barrières mécaniques et immunitaires de l’arbre respiratoire bas à l’infection est

en effet un mécanisme primordial et particulier des PAVM : la sonde d’intubation ou

de trachéotomie shunte les barrières de l’organisme à la colonisation des voies

aériennes distales par des microorganismes bactériens de la flore oropharyngée ou

naso-sinusienne. L’accès des microorganismes a lieu dès la mise en place de la

sonde, puis se pérennise par des micro-inhalations de sécrétions oropharyngiennes,

et dans une moindre mesure, de liquide gastrique. Les germes qui infectent les voies

aériennes distales proviennent donc de la cavité orale, des sinus et dans une

moindre mesure de l’estomac. Cela a été attesté par plusieurs études, notamment

celle de Bahrani-Mougeot et al2, qui a mis en évidence, par méthode moléculaire,

une corrélation de 88% entre les germes présents dans la cavité buccale et ceux

retrouvés dans les voies respiratoires distales. La contamination par voie

hématogène est mal évaluée mais infiniment moins fréquente, et reste l’apanage de

certains germes (Staphylococcus aureus)3. Quant aux sources bactériennes

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exogènes possibles (matériel de ventilation, filtres à eau, fibroscopes, manuportage),

elles sont aujourd’hui rarement en cause. Dans le même temps, l’abolition du réflexe

de toux, l’altération de la motilité muco-ciliaire et du mucus, les atteintes des

systèmes immunitaires inné et acquis, cellulaire et humoral compromettent les

défenses de l’hôte par ailleurs déjà altérées par le stress de l’agression, la dénutrition

et souvent des comorbidités.

2.2 Epidémiologie et impact des pneumonies acquises sous ventilation mécaniques en terme de santé publique

Les études456 font état d’incidences de pneumonies très variables chez les

patients assistés par VM, allant de 5% à 67%7 Ces incidences varient d’une part d’un

service à l’autre et selon les méthodes diagnostiques des équipes, et d’autre part,

selon les périodes et populations d’études, sans qu’on puisse apprécier les poids

relatifs de la différence des méthodes diagnostiques versus celui des catégories de

patients.

La mortalité des patients en réanimation attribuable aux PAVM est encore

plus difficilement évaluable. Cependant, dans une méta-analyse de 2013 avec

ajustement sur de nombreux facteurs confondants (dont la durée d’exposition à la

ventilation mécanique), Melsen et al mettait en évidence une mortalité de 13 %8

attribuable aux PAVM, ce qui est comparable aux données retrouvées dans les

études antérieures91011. Son analyse des facteurs confondants a permis en outre de

mettre en évidence le rôle prépondérant de l’allongement de la durée de séjour en

réanimation et d’exposition à la ventilation mécanique dans l’augmentation de la

mortalité chez les patients atteints de PAVM.

Il est par ailleurs clairement démontré que les PAVM allongent les durées de

ventilation mécanique et de séjour en réanimation (jusqu’à 6 jours12), augmentent les

coûts de prise en charge (jusqu’à 10000 $ de surcoût par épisode) et les

prescriptions d’antibiotiques. De plus, les PAVM sont le premier poste de

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consommation antibiotique en réanimation et contribuent ainsi au risque

d’émergence de résistances bactériennes13.

2.3 Problématiques concernant les pneumonies acquises sous ventilation mécaniques et la présence de staphylocoques à coagulase négative dans les prélèvements respiratoires distaux

La prise en charge des PAVM se heurte classiquement à 3 difficultés majeures:

- La première concerne le diagnostic des PAVM. A l’heure actuelle, en l’absence

d’histologie facilement accessible au lit du patient, le diagnostic des PAVM repose

uniquement sur un faisceau d’arguments cliniques, radiologiques et

microbiologiques. Ces facteurs sont combinés dans différents scores dont, par

exemple, le Clinical Pulmonary Infection Score, développé par Pugin et al. en 199114.

Il est de plus à noter que parmi les différentes méthodes de documentation

microbiologiques (aspiration trachéale, lavage broncho-alvéolaire, mini lavage

broncho-alvéolaire, prélèvement distal protégé) règne une certaine hétérogénéité

quant à l’affranchissement de la flore commensale, colonisatrice des voies trachéo-

bronchiques proximales.

- La deuxième difficulté concerne le suivi et les critères de guérison. Il est en effet

difficile d’évaluer la réponse au traitement antibiotique bien que le clinicien puisse

s’appuyer sur la régression du syndrome infectieux, l’évolution des scores cliniques

utilisés pour le diagnostic, sur la décroissance de la procalcitonine15 et sur l’évolution

de l’imagerie pulmonaire (radiologique ou échographique pulmonaire)16

- La dernière difficulté porte sur la distinction entre des germes colonisants des voies

aériennes distales (germes dits commensaux) ou réels pathogènes responsables de

pneumonie. La question se pose pour certaines espèces virales (notamment

herpétiques1718), fongiques (comme le Candida19) et pour de nombreuses espèces

bactériennes.

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S’agissant des espèces bactériennes, l’imputabilité dans la pathogénèse de la

PAVM des germes retrouvés dans les prélèvements respiratoires distaux est sujette

à discussion lorsque la pathogénicité de ces germes au niveau du parenchyme

pulmonaire n’est pas définitivement établie, comme c’est le cas de Neisseria spp, de

streptococcus spp non β hémolytiques et de staphylococcus spp à coagulase

négative (SCN). En effet, certaines équipes ne tiennent pas le SCN comme

responsable de PAVM, y compris chez des patients immunodéprimés20. Cependant,

d’autres auteurs comme Lambotte et al. ont mis en évidence un pronostic plus

sombre chez les patients de réanimation suspectés de PAVM et « porteurs » de tels

germes21. D’autres études ont également considéré le SCN comme pathogène ou

co-pathogène pourvoyeur de PAVM. C’est le cas par exemple de l’étude de Chastre

et al22 et du rapport du réseau réa-RAISIN de 2012 qui donnent les staphylocoques

autres que doré comme représentant 2,7 % des germes incriminés dans les PAVM.

Dans certaines affections, le pouvoir pathogène des SCN n’est plus à

démontrer, bien que moindre que celui de S. aureus et très hétérogène selon

l’espèce de SCN et la présence de facteurs de virulence23. Les infections recensées

rapportées aux SCN ont une évolution plus torpide que celles dues à S.aureus,

hormis S. lugdunensis. S. epidermidis est fréquemment mis en cause dans des

bactériémies chez des patients immunodéprimés24, dans des infections sur prothèse

de hanche25, dans des endocardites tricuspides26 et dans près de 30% des cas des

infections sur cathéter27. Cette pathogénicité des SCN dans les infections sur

matériel étranger est largement due à la capacité de certains d’entre eux à adhérer

aux matériaux synthétiques puis à former un biofilm28. Certains SCN produisent des

enzymes extracellulaires, comme des métalloprotéases et des élastases ainsi que

des toxines et des antibiotiques qui permettent l’élimination des autres bactéries

environnantes, rompant l’écosystème bactérien local. S. saprophyticus est, quant à

lui, fréquemment responsable d’infections urinaires basses de l’adulte jeune, car il a

une capacité d’adhésion particulière et de production d’uréase29.

Cependant, en dehors des infections sur matériel étranger et des infections urinaires,

la pathogénicité du SCN reste encore controversée, notamment pour ce qui

concerne les méningites et les pneumonies.

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2.4 Objectif de l’étude

L’objet principal de notre étude est d’apprécier l’imputabilité du SCN dans la

PAVM ; pour répondre à cette question, nous avons évalué l’impact d’une

antibiothérapie

anti-SCN sur l’évolution clinique, microbiologique et morphologique de patients

suspects de PAVM avec prélèvements respiratoires distaux positifs à SCN.

III. Matériel et méthodes

Il s’agissait d’une étude prospective, observationnelle, non randomisée.

L’étude a eu lieu de février 2011 à mai 2014 sur les deux sites de la réanimation

chirurgicale polyvalente (Pr Langeron) de l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière

(Département d’Anesthésie-Réanimation, Pr Coriat).

Elle a reçu l’autorisation du Comité de Protection de la Personne (CPP) de la Pitié-

Salpétrière (Cf annexe).

3. 1 Critères d’inclusion et de non inclusion

Etaient inclus les patients de plus de 18 ans,

- ventilés de manière invasive depuis au moins 48 heures

- chez qui il était posé un diagnostic clinico-biologique de pneumonie sur la

présence d’au moins un de ces 3 signes infectieux :

1. expectorations ou aspirations trachéales purulentes

2. fièvre (température > 38,5°C) ou hypothermie (<36,5°C)

3. hyperleucocytose supérieure à 11 000/ ml ou inférieure à 4000 / ml,

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avec apparition d’un nouvel infiltrat alvéolo-interstitiel diagnostiqué sur le cliché

thoracique standard de face, le scanner thoracique et/ou une échographie

pulmonaire30

- et pour lesquels, le prélèvement respiratoire était positif au seuil (Lavage broncho-

alvéolaire (LBA) > 104 UFC/ml ou prélèvement distal protégé (PDP) >103UFC/ml à

SCN.

Etaient exclus les patients mineurs, les femmes enceintes, les patients

précédemment inclus dans cette étude et les patients dont la survie attendue était de

moins d’une semaine.

3.2 Protocole de l’étude (Figure 1)

Dès qu’un patient remplissait les critères d’inclusion dans l’étude, et après recueil de

la non-oppposition à la participation de celle-ci par le patient (ou sa personne de

confiance si on ne pouvait pas communiquer avec ce dernier) :

- si un scanner était indiqué (diagnostic différentiel, recherche d’un foyer

septique respiratoire ou extra-respiratoire), l’acquisition des images à l’étage

thoracique (sans injection de produit de contraste) suivait la méthode décrite plus

loin. Les indications de réalisations des examens d’imagerie restaient celles

appliquées habituellement dans le service. Seul le délai de réalisation de ces

examens était formalisé par le protocole afin de rendre les données comparables

dans le temps,

- un traitement par antibiotique anti-staphylococcique était débuté,

préférentiellement par vancomycine ou linezolide, le choix étant laissé à la discrétion

du clinicien (cf Discussion). Après un bolus initial, la vancomycine était administrée

par perfusion continue intraveineuse avec un objectif de concentration plasmatique

comprise entre 25 et 35 mg/L. la vancocynémie était dosée toutes les 24 ou

48heures. La posologie du linezolide était de 600 mg x2/j. La durée du traitement est

de 8 jours

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- Entre J5 et J7 du traitement efficace un prélèvement respiratoire profond

(PDP ou LBA) était réalisé si le clinicien jugeait sa prescription pertinente pour

évaluer la réponse microbiologique au traitement et détecter une éventuelle

surinfection.

- A J9 du traitement efficace, un dernier prélèvement respiratoire profond était

réalisé si le patient n’était pas extubé, et le patient bénéficiait d’un nouveau scanner

thoracique si son indication restait indiquée dans la prise en charge globale et

standard du patient.

Ainsi, que ce soit pour les scanners ou les prélèvements respiratoires, les

habitudes du service n’étaient pas modifiées. Cependant si un tel examen était

prescrit, on accordait, quand c’était possible, la réalisation de l’examen avec la

cinétique du protocole de l’étude (J0-J5/J7-J9).

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Figure 1 : protocole de l’étude (scan : scanner thoracique, echo pulm : échographie pulmonaire, SCN :

staphylocoque à coagulase négative, LBA : lavage broncho-alvéolaire, PDP : prélèvement distal

protégé, CPIS : Clinical Pulmonary Infection Score, PCT : procalcitonine, CMI : concentration

minimale inhibitrice)

3.3 Critère de jugement principal Le critère de jugement principal de l’étude était l’imputabilité du SCN dans la

PAVM et reposait sur des critères composites (Cf Figure 2).

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Compte tenu de l’impossibilité de dissocier le rôle pathogène de SCN des autres

bactéries, et ce, quel que soit le statut d’évolution des patients, l’imputabilité de la

PAVM au SCN a pu être déterminée de manière satisfaisante uniquement dans la

population des patients présentant des prélèvements respiratoires positifs

uniquement à SCN, dits « mono-germes ». L’imputabilité de la PAVM au SCN a été

définie comme forte si :

- le CPIS de J0 était supérieur au CPIS de J6

- l’imagerie pulmonaire de J0 (échographie pulmonaire et éventuellement le scanner

thoracique) était en faveur d’une pneumonie

- le prélèvement respiratoire initial était mono-germe à SCN et supérieur au seuil de

significativité

- le statut d’évolution (Tableau 1) était compatible avec une guérison ou une

persistance.

- il n’y avait pas de facteurs confondants retrouvés permettant d’expliquer l’évolution

observée.

Dans tous les autres cas, l’imputabilité de la PAVM au SCN a été définie comme

indéterminée.

Tableau 1 : statuts d’évolution des patients (abréviations : CPIS : Clinical Pulmonary Infection Score,

LBA : lavage broncho-alvéolaire, PDP : prélèvement distal protégé, SCN : staphylocoque à coagulase

négative)

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Figure 2: méthode d’analyse de l’imputabilité du SCN dans les PAVM

(Abréviations : AT : aspiration trachéale, CPIS : Clinical Pulmonary Infection Score, echo pulm :

échographie pulmonaire, LBA : lavage broncho-alvéolaire, LUS : Lung Ultrasound Score, PDP :

prélèvement distal protégé, PCT : procalcitonine, SCN : staphylocoque à coagulase négative)

3.4 Critères de jugement secondaires Les critères de jugement secondaires étaient :

- l’étude, la description de l’imagerie initiale et l’évolution écho/TDM des pneumonies

SCN

- l’étude microbiologique des souches SCN pulmonaires et sanguines chez les

patients bactériémiques

- l’établissement de potentielles homologies entre souches pulmonaires et sanguines

- l’établissement d’éventuelles spécificités des souches pulmonaires

- l’évaluation du taux de guérison

- l’étude des caractéristiques spécifiques des patients suspects de PAVM à SCN

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3.5 Recueil des données

Chez les patients, on recueillait :

- à l’inclusion, des données :

- D’ordre général sur le patient : âge, index de masse

corporelle, comorbidités, les scores de gravité SOFA (Sequential Organ Failure

Assessment) et IGS II (Indice de Gravité Simplifié), admission médicale ou

chirurgicale (et type, urgence ou pas), immunodépression (maladie hématologique,

cancer solide, corticothérapie, transplantation d’organe solide et traitement

immunodépresseur)

- Sur la durée de séjour en réanimation et de VM avant

inclusion

- Sur une pneumonie préalable éventuelle et son traitement

- Sur une infection concomitante

- Sur une antibiothérapie préalable dans les 24h précédant

l’inclusion,

- durant le suivi :

- Un scanner thoracique était réalisé à l’inclusion et à J9, si

indiqué

- Etaient notés le CPIS, le résultat des échographies

pulmonaires (dont le Lung Ultrasound Score –LUS- qui repose sur la somme des 6

valeurs par poumon qui quantifient pour chaque cadran pulmonaire le syndrome

alvéolo-interstitiel31), la procalcitonine (PCT), le statut ventilatoire (ventilation

spontanée ou invasive, et mode de ventilation, le cas échéant) étaient recueillies à

J0, J5-J7 et J9

- Etaient notés les résultats des prélèvements respiratoires

- La vancocynémie On consignait tous les événements

survenus durant la période de suivi (autre(s) infection(s), chirurgie(s), événement(s)

cardiovasculaire(s), respiratoire(s) ou autre(s))

- Des hémocultures étaient prélevées si le patient

présentait une fièvre supérieure à 38°C ou une hypothermie inférieure 36° C

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- Etait noté le décès éventuel en réanimation.

3.6 Analyse scannographique

Les scanners étaient analysés par des médecins indépendants de la prise en

charge clinique des patients (unité de recherche clinique du service), et en aveugle

des données concernant l’évolution des patients, suivant la méthode suivante :

Après obtention de coupes scannographiques de 5 mm d’épaisseur et jointives de

l’apex au diaphragme, on délimite manuellement sur chaque coupe obtenue à J0 les

zones pulmonaires normales et/ou présentant des foyers de pneumonie focale après

avoir appliqué un codage couleur issu du logiciel Lungview32. Les mêmes coupes

sont alors répétées sur le scanner à J9. En s’aidant de marqueurs anatomiques pour

s’assurer que les coupes sont au même niveau, on retrace sur la coupe à J9 la

délimitation effectuée sur la coupe correspondante à J0. Les volumes de gaz et de

tissu pulmonaires avant et après antibiothérapie sont mesurés séparément dans les

régions pulmonaires normales et/ou présentant des foyers de pneumonie focale, et

dans les régions pulmonaires caractérisées par la présence de pneumonie

confluente. La ré-aération pulmonaire est définie comme l’augmentation du volume

de gaz dans chaque région d’intérêt après 8 jours d’antibiothérapie. La résolution de

l’inflammation est définie comme la diminution du volume de tissu dans chaque

région d’intérêt après antibiothérapie. Cette méthode de monitorage du traitement

des PAVM a été validée dans plusieurs études, notamment dans les PAVM à

Pseudomonas aeruginosa33.

3.7 Analyse des données cliniques et radiologiques

Indépendamment des médecins cliniciens en charge des patients, un collège de trois

médecins reprenait l’évolution des différents paramètres cliniques, biologiques,

radiologiques et bactériologiques, en tenant compte des facteurs confondants, telle

la balance hydro-sodée des patients, et déterminaient le statut de l’évolution de la

PAVM selon 5 catégories (Tableau 1) :

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La guérison était définie par :

- une amélioration des critères clinico-biologiques (CPIS,

PCT)

- une amélioration échographique et scannographique

- une stérilisation des PRP de suivi

La persistance était définie par :

- une absence d’amélioration des critères clinico-

biologiques,

- une absence d’amélioration à l’imagerie

- et une persistance de SCN dans les prélèvements

respiratoires à J5-J7 ou à J9

La récidive était définie par :

- après une amélioration initiale, le patient présentait une ré-

aggravation des scores clinico-bio-radiologiques

- et, sur le prélèvement microbiologique, après une

négativation à J5-J9, une réapparition du germe en cause

initialement

La colonisation correspondait à :

- une amélioration clinique

- une amélioration radiologique

- malgré la présence à J9 de SCN dans le prélèvement

respiratoire

La surinfection était définie par :

- une absence d’amélioration clinique

- une absence d’amélioration radiologique

- et l’apparition sur les prélèvements respiratoires de suivi

d’une nouvelle espèce bactérienne à taux significatif

3.8 Analyse microbiologique

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Les prélèvements respiratoires étaient envoyés au laboratoire de

microbiologie de l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière. Les examens directs des PDP et

LBA étaient rendus en journée, la culture en 24h, l’antibiogramme en 48h.

Lorsque le patient remplissait les critères d’inclusion et que l’identification du germe

mettait en évidence du SCN à taux significatif dans le prélèvement respiratoire, le

patient était inclus dans l’étude dans une des deux catégories suivantes :

- prélèvement « mono-germe », lorsque le SCN était

retrouvé seul, ou associé à une ou des espèce(s), virale, bactérienne ou fongique,

considérée(s) comme non pathogène(s) (voir Discussion)

- prélèvement « multi-germe », lorsque le SCN était

présent avec une ou plusieurs autres espèces bactériennes reconnues comme

pathogènes.

Par ailleurs, les souches SCN respiratoires et sanguines des patients « mono-

germe » bactériémiques ont été envoyées au Centre National de Référence des

Staphylocoques (CNR de Lyon, Pr Vandenesch), pour une étude microbiologique

plus approfondie, et mettre en évidence d’éventuelles homologies entre les souches.

Les souches ont été repiquées sur gélose Columbia au sang de mouton (COS) et

identifiées par Matrix Assisted Laser Desorption/Ionization-Time of Flight (MALDI-

TOF), puis leurs profils d’ADN restreints après électrophorèse en champ pulsé

(ECP), ou pulsotypes, ont été comparés.

Enfin, pour caractériser la spécificité les souches de SCN présentes au niveau

pulmonaire, ce même centre a comparé les souches pulmonaires des patients inclus

dans l’étude versus d’autres souches issues de patients du service, mais non inclus

dans l’étude, qui avaient une bactériémie à SCN (retrouvée dans au moins deux

hémocultures différentes) sans pneumonie.

3.9 Analyse statistique

Les données sont exprimées en moyennes ± déviation standard ou en

médianes avec les interquartiles 25-75% suivant la distribution. Pour les variables

suivant une distribution normale, la comparaison est faite par un t-test de Student

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apparié, et un test de Wilcoxon est utilisé autrement. Le seuil de significativité est fixé

à 0,05.

IV. Résultats

4.1 Données démographiques de la population globale

L’effectif total inclus durant la période de l’étude est de 51 patients, dont les

caractéristiques sont présentées ci-dessous.

Tableau 2 : caractéristiques des patients, n= 51 (abréviations : BMI : Body Mass Index ; VM :

ventilation mécanique, PAVM : pneumonie acquise sous ventilation mécanique, SOFA : Sepsis-

related Organ Failure Assessment, IGS II : Indice de gravité simplifiée, BPCO : bronchopneumopathie

chronique obstructive, SDRA : syndrome de détresse respiratoire aigue)

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4.2 Statut d’évolution de la population globale

Après 8 jours d’antibiothérapie, la guérison clinico-biologique des pneumonies

s’élève à 57% (29/51), la stérilisation microbiologique dans les prélèvements

respiratoires étant prouvée pour 83 % des patients (31 des 37 cas pour lesquels on

disposait d’un prélèvement respiratoire à J9).

De façon globale, on a relevé 6 pneumonies persistantes, 4 colonisations et 11

surinfections.

On a noté 43% de bactériémies à SCN associées (22/51) durant le suivi du patient.

4.3 Statut d’évolution et imputabilité de la pneumonie à SCN dans la population « mono-germe »

S’agissant de la population « mono-germe », qui représentait 75 % des cas

(38/51), 63% des patients (24/38) ont guéri et la stérilisation microbiologique était

attestée pour 21 des 25 qui ont eu un prélèvement respiratoire à J9 (84%). On a noté

4 pneumonies persistantes à SCN, 8 surinfections et une colonisation. Un patient est

décédé d’une ischémie mésentérique durant la période de suivi. La mortalité de ces

patients en réanimation, toutes causes confondues, a été de 39 % (15/38).

Après analyse des données clinico-microbiologiques, confrontées aux données

scannographiques, l’évolution de l’ensemble de ces données sous traitement anti-

staphylococcique permettait de conclure au diagnostic de pneumonie à SCN avec

une forte imputabilité dans 68% des cas (26 des 38 patients « mono-germes »).

Dans les autres cas, nous ne pouvions conclure sur l’imputabilité du SCN.

4.4 Analyse scannographique

Trente et un patients parmi les 51 (61%) inclus ont eu des scanners à J0 et

J9. Le volume de gaz augmentait de façon significative entre J0 et J9, traduisant la

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réaération pulmonaire, et une diminution de volume tissulaire dans les zones de

pneumonie confluente traduisait la diminution de l’inflammation dans ces zones.

.

Figure 3: images représentatives de l’évolution scannographique chez un patient « mono-germe ». A

J9, le scanner montre une disparition complète de la consolidation située au lobe inférieur droit.

L’analyse quantitative montre une augmentation du volume de gaz de 201 ml et une diminution du

volume de tissu de 88 ml dans la zone de pneumonie confluente à J0

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0

1000

2000

3000

4000

5000P = 0.765

Volume de gaz dans les régions pulmonaires avec pneumonie confluente (ml)

J00

50

100

150

200

250

300

Volume de gaz dans les régions pulmonaires normales ou avec pneumoine focale (ml)

J9

P = 0.002

J0 J9

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

P = 0.684

0

200

400

600

800

1000

1200

P = 0.002

Volume de tissu dans les régions pulmonaires normales ou avec pneumoine focale (ml)

Volume de tissu dans les régions pulmonaires avec pneumonie confluente (ml)

J0 J9J0 J9n = 31

Figure 4 : Analyse régionale des volumes de gaz et de tissu dans les régions pulmonaires normales

et/ou avec pneumonie focale (diagrammes de gauche) et dans les régions pulmonaires avec

pneumonie confluente (diagrammes de droite) chez tous les patients de l’étude qui ont eu deux

scanners à J0 et J9 (n=31).

Les patients « mono-germe » (n=38) qui ont eu un scanner (n=21, soit 55% des

« mono-germe ») ont été analysés séparément. On retrouve des résultats similaires,

à savoir une réaération pulmonaire significative et une diminution significative de la

taille des zones inflammatoires.

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3000

4000

5000

0

100

200

300

400

500

0

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400

600

800

1000

1200

1400

0

200

400

600

800

1000

P = 0.757

Volume de gaz dans les régions pulmonaires normales ou avec pneumoine focale (ml)

P = 0.002

P = 0.139

Volume de tissu dans les régions pulmonaires normales ou avec pneumoine focale (ml)

P = 0.012

Volume de tissu dans les régions pulmonaires avec pneumonie confluente (ml)

J0 J9J0 J9

J0 J9J0 J9

Volume de gaz dans les régions pulmonaires avec pneumonie confluente (ml)

Figure 5 : Analyse régionale des volumes de gaz et de tissu dans les régions pulmonaires normales

et/ou avec pneumonie focale (diagrammes de gauche) et dans les régions pulmonaires avec

pneumonie confluente (diagrammes de droite) chez les patients « mono-germe» qui ont eu deux

scanners à J0 et J9 (n=21)

4.5 Analyse microbiologique

Treize souches de SCN (6 prélèvements respiratoires, 7 hémocultures) pour 7

patients inclus dans l’étude et ayant eu, en plus du SCN au niveau pulmonaire, une

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bactériémie à SCN, ont été analysées par le CNR de Lyon. Pour un des patients, la

souche respiratoire n’a pas pu être étudiée (absence de culture sur la souche

congelée au laboratoire de microbiologie de la Pitié). Les souches repiquées sur

gélose COS présentaient dans l’ensemble des colonies très polymorphes après 48 à

72 h d’incubation.

Figure 6 : boîte de Petri avec culture d’un prélèvement

respiratoire d’un patient « mono-germe »

Seules les colonies majoritaires ont été identifiées par MALDI-TOF. Toutes

appartenaient à l’espèce S. epidermidis à l’exception d’une qui était un S.

haemolyticus. Toutes les souches de S. epidermidis ont été analysées par

électrophorèse en champ pulsé. Les souches étant très hétérogènes sur le plan de la

morphologie des colonies, seule la masse (population totale) a dans un premier

temps été étudiée. Le résultat montrait qu’il n’y avait pas un profil spécifique pour les

souches isolées de prélèvements respiratoires et que les souches d’hémocultures

étaient différentes entre elles et différentes des souches respiratoires chez un patient

donné, et ce pour l’ensemble des patients. La similitude clonale la plus élevée entre

souche pulmonaire et sanguine a été de 80% chez un des patients bactériémiques.

D’autre part, 2 souches d’hémoculture, isolée à 12 jours d’écart, chez 2 patients, ont

présenté un fort lien de clonalité (100%).

En ce qui concerne l’étude de comparaison entre les souches SCN

respiratoires à des souches sanguines de patients bactériémiques sans pneumonie,

la culture montre que :

-50% de ces souches sont hétérogènes

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-80% des souches respiratoires ont été identifiées comme S. epidermidis

-67% des souches sanguines des patients contrôles ont été identidiées comme S.

haemolyticus

Devant la grande hétérogénéité des souches étudiées, l’étude de l’ADN en champs

pulsé n’a pas été réalisée.

Figure 7 : Dendrogramme et Représentation schématique des pulsotypes de 11 souches de

Staphylococcus epidermidis

V. Discussion

Dans cette étude de cohorte, l’analyse des données des 38 patients « mono-

germe » conclut à une imputabilité forte du SCN dans la survenue de PAVM dans

68% des cas. Ainsi, chez 26 patients, le rôle de SCN dans la genèse de la PAVM a

pu être démontré comme très probable. Par ailleurs chez ces patients, l’analyse

scanographique a montré une réaréation et une diminution de l’inflammation

parenchymateuse significative dans les zones de pneumonie confluente entre J0 et

J9 du suivi. Un troisième résultat important réside dans les caractéristiques

spécifiques de la population présentant ce type de pneumonie. En effet, les

incidences importantes de l’état de choc à l’admission, de l’immunodépression, ainsi

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que le taux important de mortalité et des durées longues de ventilation mécanique et

d’hospitalisation en réanimation, en font une population singulière. L’identification

des souches et l’électrophorèse en champs pulsé mettent en évidence une grande

majorité de S.epidermidis présentant une hétérogénéité des souches à plusieurs

niveaux : entre les patients, pour un même patient entre la souche pulmonaire et la

souche sanguine le cas échéant, et enfin au sein même du prélèvement respiratoire.

5.1 A propos de la méthodologie Nous sommes partis du postulat selon lequel la PAVM était imputable au SCN

chez les patients ayant présenté une suspicion de PAVM avec pour seule

documentation microbiologique un inoculum significatif de SCN, et qui, sous

antibiothérapie anti-staphyloccoccique, ont guéri. Il nous a en effet semblé pertinent

de faire le lien entre SCN et PAVM en cas de corrélation entre l’évolution clinico-

radiologique du patient d’une part et l’évolution de l’inoculum pulmonaire de SCN

d’autre part.

Seule une étude comparative, contrôlée et menée en double aveugle pourrait établir

un éventuel impact d’une telle antibiothérapie en terme de guérison et de morbi-

mortalité. Cependant, nous n’avons pas voulu prendre le risque d’administrer un

placebo chez un patient, éventuellement immunodéprimé et au pronostic vital

engagé, dont le seul germe retrouvé aurait été du SCN.

5.2 Le choix des critères définissant l’imputabilité

Nous avons analysé l’évolution des patients suivant des critères qui reposent

sur les données les plus objectives possibles et qui sont validées dans la littérature ;

l’imputabilité a ainsi été appréciée à partir du CPIS et de l’imagerie pulmonaire à J0 ;

de l’évolution du CPIS, de la procalcitonine, de l’échographie pulmonaire, de la

réaération au scanner, combinée à l’évolution microbiologique sur les prélèvements

respiratoires (Figure ALGORITHME IMPUTABILITE à inclure avant dans mat meth).

Le CPIS, qui est avant tout un outil diagnostique des PAVM34, a été utilisé en tant

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que marqueur dans le suivi et le traitement des PAVM3536.

La procalcitonine, dont la valeur absolue à un moment donné n’a pas été retenue

comme suffisamment performante pour diagnostiquer les PAVM373839, a en revanche

trouvé sa place dans la prise en charge des PAVM en tant que marqueur d’évolution

et a permis de guider la durée de l’antibiothérapie par sa cinétique4041.

Le scanner thoracique est la méthode de référence pour mesurer la réaération

pulmonaire au cours des PAVM4243. L’échographie pulmonaire est bien plus

performante que la radiographie thoracique pour suivre l’évolution des PAVM et offre

une alternative intéressante au scanner44.

5.3 La prise en compte des facteurs confondants

Nous avons tenté de prendre en compte les facteurs confondants :

- de façon générale, nous avons consigné et pris en compte dans

l'interprétation des résultats tout événement notable, comme une autre infection,

survenu durant la période de suivi des patients,

- nous avons relevé les données concernant les patients « multi-germe » mais

sachant que dans ces conditions l’interprétation de la présence du SCN, colonisant,

contaminant ou co-pathogène est encore plus difficile que lorsque le SCN est isolé

seul, nous avons analysé ces cas à part. En effet, la guérison d’un patient chez

lequel une stérilisation conjointe de l’inoculum pulmonaire SCN et d’un autre germe

reconnu pathogène a été obtenue, ne permet pas de conclure quant à l’imputabilité

du SCN dans le processus de PAVM.

5.4 La définition des patients “mono-germe”

Une dernière limite méthodologique de l’étude présentée réside dans le fait de

n’avoir pas considéré comme pathogènes des inoculums pulmonaires significatifs

fongiques (levures ou filaments) ou viraux (Herpes viridae), faute de preuves

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suffisamment solides dans la littérature, même si des recherches actives, notamment

dans le domaine des pneumopathies induites par les Herpes viridae, sont

actuellement en cours45.

Les patients ayant présenté des prélèvements respiratoires profonds positifs à SCN

accompagnés d’inoculums fongiques et/ou viraux, ont donc été considérés dans

notre étude comme mono-germe, et ces inoculums n’ayant pas été considérés

comme pathogènes, ils n’ont donc pas été traités par antifongiques ou anti-viraux.

Par conséquent, nous avons considéré que cette catégorie de patients restait

analysable en terme d’imputabilité du SCN au processus pneumonique.

Seuls les patients ayant présenté un prélèvements respiratoire positif à SCN et à

Herpes Simplex Virus accompagné d’un effet cytopathogène viral à

l’anatomopathologie, ont été considérés comme multi-germe, et donc traités par

antibiothérapie anti-staphylococcique associée à un anti viral de type aciclovir ; ces

patients ont été inclus dans la catégorie multi-germe, et n’ont ainsi pas été pris en

compte dans la recherche de l’imputabilité du SCN à la PAVM.

5.5 L’analyse des souches A l’occasion de cette étude, nous avons essayé, avec le Centre National de

Référence du staphylocoque de Lyon, de retrouver, d’une part, des corrélations intra-

individuelles entre les SNC pulmonaires et sanguins et, d’autre part, des liens inter-

individuels entre les souches de SCN identifiées dans les prélèvements respiratoires

des différents patients. Le résultat essentiel de l’étude de ces souches de SCN, est

d’avoir mis en évidence un grand polymorphisme de ces souches, aussi bien intra

qu’inter-individuel. C’est ce grand polymorphisme des souches de SCN isolées chez

les patients qui explique que n’ont pas pu être retrouvées des corrélations

d’homologie bactérienne intra-individuelles et inter-individuelles initialement

recherchées.

En effet, un important biais de sélection a été introduit de ce fait dans l’étude :

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1. Un premier choix arbitraire a lieu lors de la sélection d’un ou deux morphotypes

majoritaires de SCN parmi plusieurs existant au sein des prélèvements des patients

au niveau du service de microbiologie de la Pitié.

2. Un second choix a eu lieu lors de la sélection d’un seul morphotype (majoritaire)

parmi plusieurs existant au sein des échantillons au niveau du Centre National de

Référence.

La conséquence de ce double biais de sélection a été de réduire de façon drastique

la probabilité de démontrer des degrés d’homologie entre sang/LBA chez un même

patient et entre 2 patients différents. La diversité des morphotypes se retrouvant

dans les prélèvements respiratoires et sanguins des patients pour lesquels des

corrélations étaient recherchées, on peut aisément comprendre que la probabilité

d’homologie à l’électrophorèse en champ pulsé entre deux morphotypes

(sang/poumons) était extrêmement faible. L’étude idéale exhaustive de toutes les

souches présentes initialement dans les prélèvements microbiologiques (sang et

LBA) a été évoquée et pourrait faire partie d’un second volet d’une étude clinique.

Cependant, la multiplicité des souches présentes dans chaque prélèvement

microbiologique et leur grand polymorphisme imposeraient une logistique de grande

échelle, à l’évidence très éloignée de celle mise en œuvre dans l’étude présentée

dans ce mémoire.

Le grand polymorphisme des souches, s’il a empêché de répondre à la

question des corrélations intra-individuelles et inter-individuelles, constitue toutefois à

lui seul un résultat important.

Sur les raisons possibles de cette caractéristique des souches étudiées, on peut

avancer les hypothèses suivantes, possibles, mais peu probables :

- un glissement génétique spontané, qui ne pourrait cependant s’observer que dans

quelques cas, l’ampleur du polymorphisme ne permettant pas d’incriminer ce seul

phénomène.

- la procédure de repiquage/conservation des souches à la Pitié, des évènements

intercurrents de contamination/colonisation/déstabilisation des souches pouvant se

produire si les souches sont conservées en milieu de gélose à température

ambiante.

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L’hypothèse d’un mélange de plusieurs morphotypes dans les souches en amont est

bien plus probable. Le caractère non-pur de ces inoculums pourrait constituer une

caractéristique spécifique des PAVM à SCN en raison du rôle essentiel que pourrait

jouer une association de germes a priori non pathogènes dans une synergie

conduisant à un effet pathogène. En effet, grâce aux nouveaux moyens de la

biologie moléculaire qui permettent de phénotyper de plus en plus précisément les

souches bactériennes responsables d’infection, et aux outils récents d’investigation

en parallèle des génomes, transcriptomes, protéomes et métabolomes bactériens, il

a déjà été mis en évidence que des souches de Pseudomonas spp.46, qui avaient été

initialement considérées comme « pures » à un niveau microbiologique classique,

étaient en réalité composées de multiples souches différentes, et il en a été, là aussi,

conclu que leur équilibre complexe jouait probablement un rôle essentiel dans leur

pathogénicité.

VI. Conclusion

S’appuyant sur l’évolution clinique, biologique et radiologique de patients

suspects de PAVM, chez qui on ne retrouvait uniquement que du SCN dans les

prélèvements respiratoires profonds, et traités par un antibiotique anti-

staphylococcique, notre étude démontre que l’imputabilité de la PAVM à SCN est

forte dans un nombre de cas important. Il est à noter que les patients concernés par

ces pneumonies présentaient des durées préalables de ventilation mécanique

élevées, ainsi qu’une incidence importante de facteurs d’immunodépression. Les

analyses microbiologiques n’ont pas permis d’identifier d’homologie entre les

différentes souches analysées, du fait d’un grand polymorphisme génétique des

souches rencontrées. Une étude multicentrique, contrôlée et randomisée permettrait

de conclure définitivement sur l’intérêt d’un traitement anti-staphylococcique dans

ces situations.

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VII. Bibliographie

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34 Qin Lu et al., “Efficacy of High-Dose Nebulized Colistin in Ventilator-Associated Pneumonia Caused by Multidrug-Resistant Pseudomonas Aeruginosa and Acinetobacter Baumannii,” Anesthesiology 117, no. 6 (December 2012) 35 J.  Pugin  et  al.,  “Diagnosis  of  Ventilator-­‐Associated  Pneumonia  by  Bacteriologic  Analysis  of  Bronchoscopic  and  Nonbronchoscopic  ‘Blind’  Bronchoalveolar  Lavage  Fluid,”  The  American  Review  of  Respiratory  Disease  143,  no.  5  Pt  1  (May  1991) 36 Carlos  M.  Luna  et  al.,  “Resolution  of  Ventilator-­‐Associated  Pneumonia:  Prospective  Evaluation  of  the  Clinical  Pulmonary  Infection  Score  as  an  Early  Clinical  Predictor  of  Outcome,”  Critical  Care  Medicine  31,  no.  3  (March  2003)  37 N.  Singh  et  al.,  “Short-­‐Course  Empiric  Antibiotic  Therapy  for  Patients  with  Pulmonary  Infiltrates  in  the  Intensive  Care  Unit.  A  Proposed  Solution  for  Indiscriminate  Antibiotic  Prescription,”  American  Journal  of  Respiratory  and  Critical  Care  Medicine  162,  no.  2  Pt  1  (August  2000) 38 Frédéric  Duflo  et  al.,  “Alveolar  and  Serum  Procalcitonin:  Diagnostic  and  Prognostic  Value  in  Ventilator-­‐Associated  Pneumonia,”  Anesthesiology  96,  no.  1  (January  2002) 39 P.  Ramirez  et  al.,  “Sequential  Measurements  of  Procalcitonin  Levels  in  Diagnosing  Ventilator-­‐Associated  Pneumonia,”  The  European  Respiratory  Journal  31,  no.  2  (February  2008) 40 Charles-­‐Edouard  Luyt  et  al.,  “Usefulness  of  Procalcitonin  for  the  Diagnosis  of  Ventilator-­‐Associated  Pneumonia,”  Intensive  Care  Medicine  34,  no.  8  (August  2008) 41 Lila  Bouadma  et  al.,  “Use  of  Procalcitonin  to  Reduce  Patients’  Exposure  to  Antibiotics  in  Intensive  Care  Units  (PRORATA  Trial):  A  Multicentre  Randomised  Controlled  Trial,”  Lancet  375,  no.  9713  (February  6,  2010) 42 Philipp  Schuetz  et  al.,  “Procalcitonin  to  Initiate  or  Discontinue  Antibiotics  in  Acute  Respiratory  Tract  Infections,”  The  Cochrane  Database  of  Systematic  Reviews  9  (2012) 43 L.  M.  Malbouisson  et  al.,  “Computed  Tomography  Assessment  of  Positive  End-­‐Expiratory  Pressure-­‐Induced  Alveolar  Recruitment  in  Patients  with  Acute  Respiratory  Distress  Syndrome,”  American  Journal  of  Respiratory  and  Critical  Care  Medicine  163,  no.  6  (May  2001). 44 Jean-­‐Jacques  Rouby  et  al.,  “Acute  Respiratory  Distress  Syndrome:  Lessons  from  Computed  Tomography  of  the  Whole  Lung,”  Critical  Care  Medicine  31,  no.  4  Suppl  (April  2003):  S285–95,  doi:10.1097/01.CCM.0000057905.74813.BC. 45 Bélaïd  Bouhemad  et  al.,  “Ultrasound  Assessment  of  Antibiotic-­‐Induced  Pulmonary  Reaeration  in  Ventilator-­‐Associated  Pneumonia,”  Critical  Care  Medicine  38,  no.  1  (January  2010) 46 Yannael Coisel et al., “Cytomegalovirus and Herpes Simplex Virus Effect on the Prognosis of Mechanically Ventilated Patients Suspected to Have Ventilator-Associated Pneumonia,” PloS One 7, no. 12 (2012) 47 Qin Lu et al., “Efficacy of High-Dose Nebulized Colistin in Ventilator-Associated Pneumonia Caused by Multidrug-Resistant Pseudomonas Aeruginosa and Acinetobacter Baumannii,” Anesthesiology 117, no. 6 (December 2012)

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VIII. Annexe : Avis du comité pour la protection des personnes