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ACADEMIEDEPARIS

Année2016

MEMOIRE

pourl’obtentionduDES

d’Anesthésie-Réanimation

Coordonnateur:MonsieurleProfesseurBenoîtPlaud

par

MarieWERNER

Présentéetsoutenule13septembre2016

INCIDENCEETFACTEURSDERISQUEDESOUS-DOSAGEENVORICONAZOLEENREANIMATION

CHEZDESPATIENTSAVECOUSANSCIRCULATIONEXTRA-CORPORELLE

SousladirectionduDrA.Pons,duDrA.Monsel,duDrQ.Lu

ValidéparlePrO.Langeron

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LISTEDESABREVIATIONS 3

I. INTRODUCTION 4

II. CONTEXTEDEL’ETUDE 6

PHARMACOLOGIEDUVORICONAZOLE 6NOTIONDECONCENTRATIONRESIDUELLE 7PLACEDEL’ECMOENREANIMATION 9PHARMACOLOGIEETECMO 10HYPOTHESEDETRAVAIL 11

III. PATIENTSETMETHODES 12

TYPEETLIEUDEL’ETUDE 12CONSIDERATIONSETHIQUESETREGLEMENTAIRES 12CRITERESD’INCLUSIONETDENONINCLUSION 13DONNEESCOLLECTEESETCRITERESDEJUGEMENTDEL’ETUDE 14OBJECTIFSETCRITEREDEJUGEMENTPRINCIPAL 14OBJECTIFSETCRITERESDEJUGEMENTSECONDAIRES 14DONNEESCOLLECTEES 14ANALYSESSTATISTIQUES 16POPULATION 17DONNEESDEMOGRAPHIQUESETCLINIQUES 18DONNEESDEMOGRAPHIQUESETCLINIQUESAL’ADMISSION 18MORTALITEETDUREEDESEJOUR 19DONNEESCLINIQUESETBIOLOGIQUESLEJOURDUPRELEVEMENT 20DONNEESMYCOLOGIQUES. 21DONNEESPHARMACOLOGIQUES 21TAUXRESIDUELS 22FACTEURSPREDICTIFSDETAUXRESIDUELINADEQUAT 25DEFAILLANCEHEPATIQUEAIGUË 25EPURATIONEXTRA-RENALE 25ALBUMINEMIE 26REGRESSIONLOGISTIQUE 26TOXICITE 26

V. DISCUSSION 27

LIMITES 31CONCLUSION 34

VI. RESUME 35

BIBLIOGRAPHIE 36

ANNEXE 41

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LISTEDESABREVIATIONS

Cmax:Concentrationmaximale

Cmin:Concentrationminimale

CMI:Concentrationminimaleinhibitrice

CYP450:CytochromeP450

ECMO:Extracorporealmembraneoxygenation

GHPS:GroupementhospitalierPitié-Salpêtrière

IGSII:IndicedegravitésimplifiéII

IMC:indicedemassecorporelle

PCV:Polychloruredevinyle

PK/PD:Pharmacocinétique/Pharmacodynamie

SD:StandardDeviation,Ecart-type

SDRA:Syndromededétresserespiratoireaiguë

SOFAscore:SequentialOrganFailureAssessmentscore

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I. INTRODUCTION

Les infections fongiques invasives sont fréquentes en réanimation, elles

représentent environ 20% des infections documentées en réanimation (1).

Candida spp. et Aspergillus spp. sont les deux espèces fongiques les plus

fréquemment retrouvées (1, 2). En 2016, 8,3% des septicémies acquises en

réanimationétaientliéesàunecandidémie(3).Deplus,uneétudeparueen2011

retrouvait une incidence médiane des aspergilloses invasives de 0,271 pour

1000admissionsàl’hôpital.Cesinfectionspeuventêtrelemotifd’hospitalisation

initial chez le patient immunodéprimé hématologique ou transplanté d’organe

solide ou acquises secondairement durant le séjour en réanimation (4). Elles

sontresponsablesd’unemorbiditéetd’unemortalitéélevéesd’environ40%(3).

Letraitementdecesinfectionsreposesuruntraitementantifongiqueadministré

par voie orale ou intraveineuse et sur l’éradication du foyer infectieux (5). La

concentration optimale des antifongiques au niveau du site d’infection est en

grande partie responsable de la guérison de ces infections (6, 7, 8). En

réanimation,dufaitd’unevariabilitéimportanteinter-etintra-individuelledela

pharmacocinétique et de la pharmacodynamie des xénobiotiques administrés

auxpatients,l’obtentioninsitud’uneconcentrationcibleoptimaled’antifongique

représentel’enjeuundéfi.

Dans lecadredes infections fongiques invasivesrencontréesenréanimation, il

apparaîtdoncessentieldemonitorerlaconcentrationdesantifongiquespardes

dosagesplasmatiquesrépétés(9,10,11).

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Par ailleurs, certains de ces patients bénéficient de la mise sous circulation

extracorporelle (ECMO)afindepalier àunedéfaillancehémodynamiqueet/ou

respiratoire. Ce système extracorporel peut entraîner une altération

supplémentaire des concentrations plasmatiques, et donc tissulaires, des

traitements administrés, dont les antifongiques, compliquant encore le

traitementdesinfectionsfongiquesinvasives.

Dans cette étude, nous nous sommes intéressés plus particulièrement à la

problématiquedutraitementdesinfectionsfongiquesinvasivesparvoriconazole

chez les patients de réanimation, bénéficiant ou non d’une assistance par

circulationextracorporelle.

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II. CONTEXTEDEL’ETUDE

PharmacologieduVoriconazole

Le voriconazole est un antifongique triazolémodérément lipophile inhibant la

biosynthèse de l’ergostérol, composant essentiel de la membrane cellulaire

fongique. Son absorption orale est inférieure à 2 heures et sa biodisponibilité

orale est de l’ordre de 96%. La liaisonprotéique est de 58%et la pénétration

tissulaire est excellente (12). Le métabolisme du voriconazole est

essentiellement hépatique, seulement 2% sont excrétés par voie urinaire sous

forme inchangée. Par ailleurs, la pharmacocinétique du voriconazole est très

influencéeparsoninteractionaveclecytochromeP450(CYP450).Ainsi,ilyade

nombreuses interactions médicamenteuses notamment avec la Rifampicine et

les sulfamides qui peuvent être responsables d’une modification des

concentrations de voriconazole. Ce dernier peut lui-même induire une

modification de la concentration de certains traitements par son activité

inhibitrice du CYP 450. La pharmacocinétique du voriconazole n’étant pas

linéaire et saturable probablement du fait d’une saturation du métabolisme

hépatique (13), une dose de charge est nécessaire pour atteindre une

concentrationd’équilibredansles24premièresheuresdetraitement(14).Bien

que les études soient peu nombreuses et limitées, il ne semble pas y avoir de

modification de la pharmacocinétique chez les patients de réanimation

présentantuneatteinte rénaleaiguëounécessitantuneépurationextra-rénale

(15).Aucuneétuden’aétéréaliséechezdespatientsprésentantunedéfaillance

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hépatique mais il semblerait d’après les données pharmacologiques qu’une

diminution de la clairance du voriconazole soit possible chez les patients

cirrhotiques ou présentant une insuffisance hépatocellulaire aiguë, pouvant

justifierunediminutiondeladosed’entretien(16).

Levoriconazoleestbientoléréauxconcentrationsthérapeutiquesmaisencasde

surdosage, ilpeutêtre responsabled’uneneurotoxicitécentralesemanifestant

paruneencéphalopathieoubienentrainerunallongementde l’espaceQTavec

destroublesdurythmeventriculaire.

Notiondeconcentrationrésiduelle

Levoriconazolepossèdeun largespectred’activité sur les levures,notamment

sur Candida albicans et Aspergillus spp. Il a un effet bactériostatique contre

CandidaalbicansetuneffetbactéricidecontreAspergillusspp.

C’est un antifongique temps-dépendant, son efficacité est donc étroitement

corréléeaupourcentagedetempspendantlequelsaconcentrationplasmatique

semaintientau-dessusdelaconcentrationminimaleinhibitrice(CMI),l’objectif

étantquecetteconcentrationsoitsupérieureà laCMIpendant100%dutemps

(figure 1). Pour la plupart des infections à Candida sppetAspergillus spp., les

concentrations minimales inhibitrices du voriconazole habituellement

retrouvées sont inférieures à 1mg.L-1(17). La toxicité du voriconazole semble

apparaîtrepourdesconcentrationsrésiduellessupérieuresà5,5mg.L-1(18).

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8

Enréanimation,du faitd’unevariation interet intra-individuelleduvolumede

distribution, de la présence d’une réponse inflammatoire systémique, de la

présence d’une hypoprotidémie, d’interactions médicamenteuses, d’une

altérationdelafiltrationglomérulaireouenencoredelaprésenced’uneatteinte

hépatique,iln’estpaspossibledeprédirelapharmacocinétiqueduVoriconazole,

une fois administrée au patient (19). Par conséquent, il est indispensable de

monitorer les concentrations résiduelles de Voriconazole qui doivent être

comprises entre 1 et 5,5 mg.L-1afin de garantir l’efficacité du traitement et

l’absencedetoxicité(8,18).

CMIT>CMI

Cmax

Cmin

Figure1Paramètrespharmacodynamiques

Concentrations

Temps

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Placedel’ECMOenréanimation

Certains patients hospitalisés en réanimation présentent des états de choc

cardiogéniquesréfractairesoudeshypoxémiesaiguësréfractairessecondairesà

dessyndromesdedétresserespiratoireaiguë(SDRA)nécessitantuneassistance

circulatoire ou respiratoire extracorporelle. L’ECMO est une technique dérivée

descircuitsdecirculationextracorporelleutilisésenchirurgiecardiaquedepuis

50 ans, ayant connu un essor depuis une dizaine d’année suite à des progrès

techniquesimportantsetsuiteàl’épidémiedegrippeH1N1en2009(20).

L’ECMOpeut êtreutiliséeàviséede suppléance respiratoiregrâceàun circuit

veino-veineuxouàviséedesuppléancecardiaqueoucardio-respiratoiregrâceà

uncircuitveino-artériel.Ellepermetainsid’assurerunehémodynamiqueetune

oxygénationadéquatepourlepatient(figure2;21).

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PharmacologieetECMO

Plusieurs études ontmontrées que l’ECMOmodifiait la pharmacocinétiquedes

médicaments utilisés chez les patients de réanimation indépendamment des

modificationsdéjàexistantes(22,23).Eneffet,l’ECMOintroduitd’autressources

demodificationdelapharmacocinétiquecommelecircuitenlui-même,composé

notammentdescircuitsenPVC,d’unepompeetd’unemembraned’oxygénation

Figure2Circuitsdecirculationsextracorporellesveino-artérielleetveino-veineuse

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responsables d’une adsorption et d’une séquestration des médicaments

variablesenfonctionde leurtaillemoléculaire,de leurdegréd’ionisationetde

leurcaractère lipophile (24)maisaussid’unemodificationde leur liaisonavec

lesprotéinesplasmatiques(25).Lesmodificationsserontdifférentesenfonction

dutypedemembraned’oxygénation,deleursurfaced’échangeetdesmatériaux

utilisés pour les tuyaux et la pompe. Par ailleurs, la mise sous assistance

circulatoire est responsable d’une réponse inflammatoire systémique et d’une

majoration du volume de distribution responsable d’une altération de la

pharmacocinétique (23). Enfin, l’ECMO est elle-même responsable de façon

indépendante de défaillance rénale (26) et hépatique du fait d’une circulation

nonpulsatile,pouvantainsimodifierlaclairancedesmédicamentsadministrés.

Ilexistepeudedonnéesdanslalittératureconcernantlapharmacocinétiquedu

voriconazole chez les patients nécessitant une assistance circulatoire ou

respiratoire par ECMO. Des données expérimentales ex-vivo sur des ECMO

purgées au sang retrouvaient une diminution de 71% des concentrations de

voriconazoleaprès24hdecirculation(27).Encequiconcernelesdonnéeschez

l’Homme,ils’agitprincipalementdecascliniquesmaisilsembleraitquelerisque

desous-dosagesoitimportant(28,29).

Hypothèsedetravail

Notrehypothèse initialedetravailétaitque laprésenced’uneECMOaugmente

l’incidencedesous-dosageenvoriconazolechez lespatientsderéanimation,et

donc conduit à majorer sa posologie afin d’obtenir des taux résiduels

compatiblesavecuneefficacitéthérapeutique.

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III. PATIENTSETMÉTHODES

Typeetlieudel’étude

Il s’agit d’une étude observationnelle longitudinale de cohorte, rétrospective,

monocentriqueincluantdesdosagesdeconcentrationrésiduelledeVoriconazole

effectués chez des patients hospitalisés entre Janvier 2010 et Décembre 2015

dans deux services de réanimation médico-chirurgicale du Groupement

HospitalierPitié-Salpêtrière(GHPS).

Considérationséthiquesetréglementaires

Cetteétudedecohorteeststrictementobservationnelleetnemodifiedoncpasla

prise en charge courante diagnostique et thérapeutique des patients. Son

protocoleaétésoumisauComitédeProtectiondesPersonnesduGroupement

HospitalierPitié-Salpêtrièrele30Mars2016(annexe).

Les données collectées à partir des dossiers médicaux informatisés ont été

colligéesdansunnouveaufichierindépendantetanonymisées.

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Critèresd’inclusionetdenoninclusion

Tous les dosages de concentration résiduelle plasmatique de voriconazole

réalisés consécutivement et de manière prospective entre Janvier 2010 et

Décembre 2015 chez des patients hospitalisés en Réanimation Chirurgicale

PolyvalenteetenRéanimationMédicaledel’InstitutdeCardiologieduGHPSont

étépassésenrevue.

Les dosages effectués après la sortie de réanimation du patient ainsi que les

dosages de concentration non résiduelle de Voriconazole (c’est à dire réalisés

avecundélainonrespecté(11-12h)entrel’heuredeladernièrepriseetl’heure

dudosage)n’ontpasétéinclus.Lesdosagesréalisésmoinsde48heuresaprèsla

premièreprisen’ontpasnonplus été inclus. Plusieursdosagespouvaient être

réaliséschezunmêmepatient.

Secondairement,lesdosagesontétéséparésendeuxgroupes.Lepremiergroupe

étaitconstituédesdosagesréaliséschezdespatientssousECMOaumomentdu

dosage plasmatique de voriconazole. Le deuxième groupe était constitué des

dosagesréaliséschezdespatientssansECMOaumomentdudosageplasmatique

devoriconazole.

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Donnéescollectéesetcritèresdejugementdel’étude

Objectifsetcritèredejugementprincipal

L’objectif principal de cette étude était de déterminer si l’incidence de sous-

dosage en voriconazole était différente entre les patients de réanimation

bénéficiantd’unecirculationextracorporelleartério-veineuseouveino-veineuse

etlespatientsn’enbénéficiantpas.Lecritèredejugementprincipalchoisipour

cetteétudeétaitdoncl’incidencedesous-dosageenvoriconazole.

Objectifsetcritèresdejugementsecondaires

Les objectifs secondaires visaient à déterminer si les patients sous ECMO

recevaientunedosedevoriconazoledifférente,àanalyserd’autresparamètres

pharmacocinétiques et à définir les facteurs de risque de sous-dosage en

voriconazole chez les patients de réanimation. Les critères de jugement

secondaires étaient la dose de voriconazole reçue, le taux résiduel, le taux

résiduelnormaliséàladoseetaupoidsdupatientetlesfacteursinfluençantla

survenuedesous-dosageenvoriconazole.

Donnéescollectées

Les données étaient collectées à partir des dossiers informatisés des deux

servicesderéanimation.

Les données démographiques, la gravité et les comorbidités à l’admission des

patients ont été recueillies: le sexe, l’âge, la taille, le poids, l’indice de masse

corporelle(IMC),lesscorespronosticstelsquel’indicedegravitésimplifiéII(IGS

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15

II)etlescored’évaluationséquentiellededéfaillanced’organe(SequentialOrgan

Failure Assessment, SOFA) à l’admission, le motif d’admission ainsi que les

comorbidités telles que l’immunodépression, l’insuffisance cardiaque,

respiratoire, rénale, hépatique préexistantes, la présence de défaillances

d’organesaumomentdudosage.Ladéfaillancerespiratoireétaitdéfiniepar la

nécessité d’une ventilationmécanique et la défaillance hémodynamique par la

présenced’untraitementparcatécholamines.Ladéfaillancerénaleétaitdéfinie

par la nécessité d’une épuration extra-rénale et la défaillance hépatique

correspondaitàunebilirubinémiesupérieureà102μmol/l.

Les donnéesmycologiques collectées comportaient les germes incriminés et le

sited’infection.

Les données pharmacologiques, telle que la date de début du traitement par

voriconazole, la date et l’heure du dosage du taux résiduel de voriconazole, le

poids et le score SOFA le jour du prélèvement, la posologie ainsi que la voie

d’administration du traitement ont été recueillis. La présence de traitements

inducteursou inhibiteurs enzymatiques associés au voriconazole était colligée.

L’administration du voriconazole comme traitement prophylactique, préemptif

ou curatif était également notée. Les données de toxicité neurologique étaient

recueilliesàpartirdescomptesrendusd’hospitalisation.

Laduréedeséjourainsiquelamortalitéenréanimationontétérecueillies.

DanslegroupedepatientssousECMO,letyped’assistance,lemotifdemisesous

assistanceetledébitdelamachineaumomentdudosageontétérecueillis.

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Analysesstatistiques

Les variables qualitatives sont exprimées en pourcentages. Les variables

quantitativessontexpriméesenmoyennes±écart-types(SD)ouenmédianeset

intervalles interquartiles en fonction du caractère normal ou non de leurs

distributions.

L’analysestatistiqueaétéeffectuéeàl’aidedulogiciel StatisticalPackageforthe

Social Sciences (SPSS Inc. Chicago, Illinois, USA). Les caractéristiques

démographiques et les critères de jugement entre les deux groupes étaient

comparés par un test-t de Student ou un test de Mann-Whitney pour les

variables continuesetparun testduChi2ouun test exactdeFisherpour les

variablesqualitatives.Une régression linéaire a été réalisée afinde rechercher

unecorrélationentreletauxrésiduelsetplusieursvariablessusceptiblesdefaire

varier celui-ci. Une régression logistique de type pas à pas descendant a été

réaliséepour identifier lesvariables indépendantesassociéesauxsous-dosages

en voriconazole. Tous les tests étaient de nature bilatérale et une valeur p

inférieureà0,05étaitconsidéréecommestatistiquementsignificative.

Iln’apasétéeffectuéd’appariemententrelescasetlestémoins.

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IV. RÉSULTATS

Population

Entre Janvier 2010 et Décembre de 2015, 194 dosages du taux résiduel de

voriconazoleontétéeffectuésaulaboratoiredepharmacologieduGHPSchez63

patients hospitalisés en réanimation. Parmi ces 194 dosages éligibles, 108 ont

étéinclusdanscetteétude,concernant54patients.Trentequatreontétéinclus

danslegroupeECMOet74danslegroupecontrôle.Autotal,ilyavait19patients

danslegroupeECMOet35patientsdanslegroupecontrôle.

Quatre-vingtsixdosagesn’ontpasétéinclus:58carilsavaientétéréalisésalors

que les patients étaient sortis de réanimation, 23 car le délai entre l’heure du

dosageet l’heurede ladernièreadministrationdutraitementnecorrespondait

pas à un dosage de taux résiduel, 3 car réalisés moins de 48 heures après la

premièreprise du traitement et 2 pourd’autres raisons.Aucundosagen’a été

perdudevue(figure3).

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Figure3Diagrammedeflux

Donnéesdémographiquesetcliniques

Donnéesdémographiquesetcliniquesàl’admission

Lespatientsétaientâgésde47ansenmoyennedans legroupeECMOetde52

ans dans le groupe contrôle (p=0,3). Il y avait 57% d’hommes dans le groupe

ECMOet74%danslegroupecontrôle(p=0,2).Leurindicedemassecorporelle,

leurstatutimmunologique,leurmotifd’admission,l’IGSII,leSOFAàl’admission,

lescomorbiditésétaientcomparablesentrelesdeuxgroupes(tableau1).

Dix-septpatientsontbénéficiéd’uneECMOveino-veineusepourunsyndromede

détresse respiratoire aiguë. Deux patients ont bénéficiés d’une ECMO veino-

artérielle, l’un pour une défaillance myocardique d’origine septique et l’autre

194dosages63patients

GroupeECMO-34dosages

-19patients

Groupecontrôle-74dosages

-35patients

-PatientssortisdeRéanimation:58-Délaisadministration-dosageincorrect:23

-Débuttraitement<48h:3-Autres:2

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pourunétatdechoccardiogénique.L’étudeayantcolligédesdonnéessur6ans

d’activité,ilyaeuplusieurstypesdemembranesetdecircuitsd’ECMO.

Mortalitéetduréedeséjour

Laduréedeséjourétaitde63joursenmoyennedanslegroupeECMOetde51

joursdanslegroupecontrôle.Letauxdemortalitéétaitde47%danslegroupe

ECMOetde49%danslegroupecontrôle.Iln’yavaitpasdedifférenceencequi

concernecesdeuxcritères.

Tableau1Caractéristiquesdespatients

Caractéristiques ECMO Contrôle p N=19 N=35 Age,années–moyenne±SD 47,5±15,7) 52±14,6 0,3

Homme,n(%) 11(57,9) 26(74,3) 0,2

IMC,kg.m-2-moyenne±SD 24,8±5,8 24,8±4,6 1

IGSII-moyenne±SD 58±16,9 57±20,1 0,8

SOFA-moyenne±SD 12±3,4 11±3,8 0,2

Motifd’admission,n(%) Médical 8(42,1) 17(48,6) 0,8Chirurgical 11(57,9) 18(51,4)

Comorbidités,n(%) Insuffisancecardiaquechronique 5(26,3) 16(45,7) 0,2Insuffisancerénalechronique 6(31,6) 10(28,6) 0,8

Cirrhose 4(21,1) 5(14,3) 0,5

Immunodépression,n(%) 14(73,7) 28(80) 0,7

Duréedeséjour,jours-moyenne±SD 63,7±46,7 51,0±33,7 0,3

Mortalitéenréanimation,n(%) 9(47,4) 17(48,6) 0,9

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Donnéescliniquesetbiologiqueslejourduprélèvement

Aumomentdudosagedelaconcentrationrésiduelledevoriconazole,legroupe

depatientssousECMOétaitdegravitésupérieureaugroupecontrôleavecdes

scoresSOFAde13±5,1versus8±6,3respectivement(p=0,0026).Delamême

manière, la proportion de patients présentant une défaillance respiratoire

(p=0,004)ouhémodynamique(p=0,002)étaitsignificativementplusélevéedans

le groupedespatients sousECMO. Le tauxdeprothrombinedifférait entre les

deuxgroupes(p=0,0034). Ilétaitsignificativementplusbasdans legroupedes

patientssousECMO.Iln’yavaitpasdedifférenceentermededéfaillancerénale

(épuration extra-rénale) ou de défaillance hépatique entre les deux groupes

(tableau2).

Tableau2Caractéristiquesdespatientslejourduprélèvement

Caractéristiques ECMO

N=19

Contrôle

N=35

p

SOFA-moyenne±SD 13±5,1 8±6,3 0,0026

EER,n(%) 6(31,6) 13(37,1) 0,7

TP,%-moyenne±SD 61±17,4 75±15,0 0,0034

Ventilationmécanique,n(%) 18(94,7) 20(57,1) 0,004

Vasopresseurs,n(%) 11(57,9) 6(17,1) 0,002

Défaillancehépatique,n(%) 5(26) 5(14) 0,18

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Donnéesmycologiques.

Uneaspergilloseinvasiveétaitretrouvéechez17patientsdanslegroupeECMO

etchez27patientsdanslegroupecontrôle.Onretrouvaitunecandidémiechez4

patientsdupremiergroupeet11patientsdusecond(p=0,4).Ilyavaitdonccinq

patients chez qui l’on retrouvait les deux types de germes, 2 dans le groupe

ECMOet3danslegroupecontrôle.Lesdonnéesmycologiquessontreprésentées

dansleTableau3.

Tableau3Donnéesmycologiques

Caractéristiques ECMO Contrôle pN=19 N=35

Typed’infectionfongique 0,4

Aspergilloseinvasiveseule,n(%) 15(79) 24(68,6)

Candidémieseule,n(%) 2(10,5) 8(22,9)

Associationdesdeuxinfections,n(%) 2(10,5) 3(8,5)

Donnéespharmacologiques

Tous les dosages étudiés étaient réalisés aumoins 48h après l’instauration du

traitementafind’obtenirunétatd’équilibre.

Le traitement par voriconazole était administré par voie intraveineuse chez

36,8% des patients dans le groupe ECMO et chez 54,3% des patients dans le

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groupe contrôle. La voie d’administration différait significativement entre les

deuxgroupesdedosages(p=0,012).

Les patients recevaient enmoyenne 8,3 ± 3,3mg/kg par jour de voriconazole

danslegroupeECMOet6,9±2,4mg/kgparjourdevoriconazoledanslegroupe

contrôle. Ces doses n’étaient pas significativement différentes entre les deux

groupes(p=0,065).

Letauxd’albuminelejourduprélèvementainsiquelaprésenced’untraitement

inducteurassociénedifféraientpasentrelesdeuxgroupes.

Table4Donnéespharmacologiques

Caractéristiques ECMO Contrôle pN=34 N=74

Dose/kg/jour,moyenne±SD 8,3±3,3 6,9±2,4 0.065

Administrationintraveineuse,n(%) 8(24) 40(54) 0,012*

TraitementinteragissantavecleCYP450,n(%)

Rifampicine 0(0) 1(1.4) 1.0

Sulfamide 11(32.4) 25(33.8) 0.884

Albuminémie,g/L-moyenne±SD 25.4±6,2 27.3±4.7 0,235

Tauxrésiduels

DanslegroupedepatientssousECMO,onretrouve8sous-dosages(23,5%)pour

13 sous-dosages (17,5%) dans le groupe contrôle. L’incidence de sous-dosage

n’était donc pas significativement différente entre les deux groupes (p=0,4).

DanslegroupedepatientssousECMO,ilyavait21dosages(61,8%)danslazone

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thérapeutique et 5 surdosages (14,7%). Dans le groupe contrôle, il y avait 42

dosages(56,8%)enzonethérapeutiqueet19surdosages(25,7%).Lesrésultats

principaux sont résumés dans le tableau 5 et la répartition des taux résiduels

danslesdeuxgroupesestprésentéedanslafigure4.

Tableau5Critèredejugementprincipal

Caractéristiques ECMO Contrôle pN=34 N=74

Zonethérapeutique,n(%) 21(61,8) 42(56,8) 0,4

Sous-dosage,n(%) 8(23,5) 13(17,6) 0,4

Surdosage,n(%) 5(14,7) 19(25,7) 0,4

Figure4Répartitiondestauxrésiduelsdevoriconazole

TauxrésidueldeVoriconazole,mg/L

0

2

4

6

8

10

12

Contrôle ECMO

N=74 N=34

3,32,6

1

5,5

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Dans legroupededosagesréaliséssousECMO, le tauxrésiduelmoyenétaitde

2,6±2,3mg/Lalorsqu’ilétaitde3,3±2,5mg/Ldanslegroupecontrôle.Iln’y

avaitpasdedifférencesignificativeentrelesdeuxgroupes(p=0,2,Figure4).

Après normalisation des taux résiduels par rapport à la dose de voriconazole

journalièrereçueenfonctiondupoids,ilyavaitunedifférencesignificativeentre

lesdeuxgroupesavecunratiode0,33kg/L/jdans legroupeECMOetde0,56

kg/L/jdanslegroupetémoin(p=0,016).Lesrésultatssecondairessontrésumés

dansletableau6.

Figure5Ratioentreletauxrésidueletladosejournalièremassiquereçue

Ratiotauxrésiduel/dosemassiquejournalière,kg/L/J

0

0,5

1

1,5

2

Contrôle ECMO

N=74 N=34

0,56

0,33

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Tableau6Critèresdejugementsecondaires

Caractéristiques ECMO Contrôle pN=34 N=74

Tauxrésiduel,mg/L–moyenne±SD 2,6±2,3 3,4±2,5 0,23

Ratiotauxrésiduel/dosejournalièremassique,kg/L/j,moyenne±SD

0,33±0,26 0,56±0,46 0,016

Facteursprédictifsdetauxrésiduelinadéquat

Défaillancehépatiqueaiguë

En regroupant les 108 dosages, 10 était réalisés alors que les patients

présentaient une défaillance hépatique définie par une bilirubinémie > 102

µmol/L. La dose unitaire par kilogramme par jour était de 7,1mg/kg dans le

groupe ne présentant pas de défaillance hépatique et de 9,2 mg/kg dans le

groupe présentant une défaillance hépatique, il y avait donc une différence

significative entre les deux groupes (p=0,02). Il n’y avait pas de différence

significative entre les deux groupes en ce qui concerne le taux résiduel

(p=0,078),mêmeunefoisnormaliséparladoseetparlepoids(p=0,3).

Epurationextra-rénale

Vingt-huitdosagesétaientréalisésalorsquelespatientsétaientsousépuration

extra-rénale. Aucune différence significative entre les groupes avec et sans

épuration extra-rénale n’était retrouvée en ce qui concerne les doses

administréesoulestauxrésiduels.

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Albuminémie

Aucunecorrélationn’était retrouvéeentre l’albuminémieet le tauxrésiduelde

voriconazole(coefficientdecorrélationdePearson=-0,26).

Régressionlogistique

En analyse multivariée, la dose unitaire de voriconazole reçue (p=0,045;

OR=0,983) et un traitement concomitant par sulfamide (p=0,012; OR=0,028)

étaient retrouvéscomme facteurs indépendantsprotecteursdesous-dosageen

voriconazole.Aucunfacteurprédictifdesous-dosagen’étaitretrouvé.

Toxicité

Letraitementparvoriconazoleaduêtreinterrompuchezunpatientdugroupe

contrôle en raison d’une suspicion de toxicité neurologique, à type

d’encéphalopathie.Ilrecevait200mgdevoriconazoletoutesles12h(3,0mg/kg

parprise)etletauxrésiduelétaitde6,1mg.L-1.Lepatientneprésentaitaucune

défaillance rénale ou hépatique, il avait un traitement concomitant par

sulfaméthoxazole. La symptomatologie a régressé à l’arrêt du traitement.

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V. DISCUSSION

Cette étude rétrospective étudiant l’influence d’une assistance circulatoire et/ou

respiratoireextracorporelle sur le taux résidueldevoriconazole chezdespatients

deréanimationpermetdedégagerplusieursrésultatsintéressants.

Tout d’abord, on note que l’incidence de sous-dosage en voriconazole n’était pas

plus importante dans le groupe de patients sous circulation extracorporelle par

rapport à celle des patients ne nécessitant pas de circulation extracorporelle. De

plus, les taux résiduels de voriconazole n’étaient pas différents entre les deux

populationsdepatients.Bienqu’aucunedifférencesignificativen’aitétéobservéeen

ce qui concerne les doses journalières de voriconazole reçues, il semble que les

patients du groupe ECMO recevaient une dose moyenne de voriconazole plus

importante (8,3 mg/kg versus 6,9 mg/kg). Ainsi, on retrouvait une différence

significative entre les deux groupes lorsque l’on comparait les ratios des taux

résiduelparrapportà ladose journalièrereçueen fonctiondupoids (0,33kg/L/j

versus0,56kg/L/j).

Danscettecohorte,28%despatientsétaientsousdosésenvoriconazolemalgréune

posologiemassiqueunitairemoyenned’environ4mg/kg toutes les 12heures, qui

correspondà laposologiehabituellementrecommandée.Lestauxdesous-dosages

retrouvés dans cette étude étaient de 17,5%dans le groupe ECMO et de 23,5%

dans le groupe contrôle, ce qui est inférieur aux pourcentages habituellement

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observés,qui étaient compris entre25%et48%selon les études (15,19,8).Ceci

peutêtreexpliquéd’unepartparlefaitquelespatientsrecevaientdanscesétudes

le traitement par voie orale dans deux tiers des cas et d’autre part parce qu’ils

recevaient une dose plus faible, entre 3 et 4 mg/kg/J toutes les 12 heures de

voriconazole(15,8).Enfin,dansnotretravail,plusieursdosagespeuventavoirété

réaliséschezunmêmepatient,onpeutdoncpenserqu’ilyavaiteuuneadaptation

desposologiesaucoursdutempsenfonctiondestauxrésiduels.

Cependant,nosrésultatssuggèrentque l’ECMOpuisseêtreresponsabled’unsous-

dosage en voriconazole. En effet, les cliniciens administraient spontanément le

voriconazole à des posologies initiales plus importantes chez les patients sous

ECMO, posologies qu’ils adaptaient ensuite en fonction du taux résiduel. Dans les

étudesprécédemmentréaliséeschezdespatientsd’hématologieetderéanimation

n’étantpassousassistancecirculatoire,levoriconazoleétaitadministréàdesdoses

comprisesentre6et8mg/kgtoutes les12heures(15,8). Encequiconcerneles

deuxcascliniquesprésentantdespatientssousECMO,l’attitudedescliniciensétait

lamême.Lespatientsrecevaientainsi12à16mg/kg/jdevoriconazolelorsqu’une

assistancecirculatoireétaitmiseenplace(29,28).

Bien que le métabolisme du voriconazole soit principalement hépatique, nous

n’avons pu mettre en évidence de différence de taux résiduel entre les patients

présentant une défaillance hépatique et ceux n’en n’ayant pas. En effet, il est

toujours difficile de définir la défaillance hépatique en réanimation. Dans notre

travail, celle-ciétaitprobablementsous-estimée.Nousavonsarbitrairementchoisi

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deladéfinirparunebilirubinémiesupérieureà102µmol/Lcequicorrespondàun

scoreSOFApourl’atteintehépatiquesupérieureouégalà3.Nousn’avonspaspris

encompteletauxdeprothrombinequiestpeut-êtreplusrapidementmodifiéquela

bilirubinémieencasd’atteintehépatiqueaiguë (30).Eneffet, celui-cipouvait être

diminuéuniquementdufaitd’uneconsommationdefacteursdelacoagulationliéeà

l’ECMO et trop peu de patients de notre série avaient bénéficié d’un dosage du

facteur V. Les patients cirrhotiques ou ceux présentant une défaillance

multiviscérale avec un retentissement hépatique n’étaient donc pas forcément

discriminésetlerisquedesurdosageenvoriconazolepouvaitêtresous-estimé.

Aucun facteur indépendant prédictif de sous-dosage n’était retrouvé dans notre

étudemaislaposologieduvoriconazoleetlaprésenced’untraitementconcomitant

par sulfamides (sulfaméthoxazole la plupart du temps) étaient retrouvés comme

facteurs protecteurs de sous-dosage (OR<1). En effet, les sulfamides modifient

l’activité du CYP2C9 faisant partie du système du cytochrome P450, permettant

notamment de métaboliser le voriconazole. Ceci pourrait expliquer que les

sulfamides puissent être responsable d’une augmentation des concentrations

plasmatiquesduvoriconazole.

Par ailleurs, les autres facteurs responsables de sous-dosages en voriconazole

précédemment observés dans les études réalisées, comme l’IMC, l’âge, le sexe

masculin ou un traitement associé par glucocorticoïde n’étaient pas retrouvés

commeétantdesfacteursindépendantsdesous-dosageenvoriconazole,dansnotre

étude (19, 31). Les patients de notre série ne recevaient pas de traitement par

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phénytoïneou rifampicine, ce qui nenous apaspermit de confirmer les données

précédemmentretrouvées(31).Enfin,plusieursétudesavaientmisenévidenceune

variabilitéinterindividuelledelapharmacocinétiqueduvoriconazoleenraisond’un

polymorphismegénétiqueduCYP2C19.Ainsi15à20%despopulationsasiatiques

étaient métaboliseurs lents contre 3 à 5% dans les populations caucasiennes et

noires(32).Dufaitducaractèrerétrospectifdenotreétudeceparamètren’étaitpas

évaluable.

Nous avons reporté seulement un cas de toxicité à type d’encéphalopathie dans

cette étude ce qui semble sous-estimer celle-ci par rapport au pourcentage de

patients(14,7%danslegroupeECMOet25,7%danslegroupecontrôle)présentant

un surdosage en voriconazole parfois très important (taux résiduels augmentés

jusqu’à9,2mg/ldanslegroupeECMOet10mg/ldanslegroupecontrôle).Dansles

études observant la pharmacologie du voriconazole, on retrouvait une toxicité

neurologiquechez2%à9%despatientspour6à31%depatientssurdosés(15,8).

Cetécartestprobablementliéaufaitquelaplupartdenospatientsétaientsédatés

empêchant par conséquent une évaluation précise des effets secondaires

neurologiques.

Lamortalitéglobaleretrouvéedansnotreétudeestde48%.Elleestplusimportante

que celle retrouvée dans les données de la littérature qui retrouve un taux de

mortalitécomprisentre22%et44,8%.Cesétudesévaluaientdemanièregénérale

l’incidencedesinfectionsfongiques,quecesoitenréanimation,enhématologieou

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plusgénéralementàl’hôpital,quelespatientssoientimmunodéprimésounon,etce

pour diverses infections fongiques, aspergillaire ou à Candida (3, 4, 15). La

différence observée entre nos données et celles de la littérature peut donc

s’expliquer par la spécificité de notre population de patients de réanimation

particulièrement sévèreet sousECMOpour l’undesgroupes. Il est intéressantde

noterquel’IGSIIàl’admissionmoyenobservédanslesdeuxgroupescorrespondà

lamortalitéattenduepourdespatientsd’untelniveaudegravité.

Par ailleurs, la mortalité dans le groupe ECMO de 47,4% est semblable à celle

retrouvées dans les grandes cohortes de patients sous ECMO. Une revue de la

littérature réalisée en 2015 retrouvait une mortalité entre 36% et 56% chez les

patientsayantbénéficiéd’uneECMOpourunSDRA(33).

Limites

Cette étude comporte cependant plusieurs limites, notamment en rapport avec sa

méthodologie. Son caractère rétrospectif ne permet pas d’affirmer le lien de

causalité entre l’ECMO et le sous-dosage en voriconazole. De plus, la difficulté

inhérenteauxétudesrétrospectivesestlaqualitédurecueildedonnées.Malgréun

recueil facilité par un dossier informatisé, certaines données étaientmanquantes.

Cependant, cette étude est la première de cette ampleur à s’intéresser aux taux

résiduelsdevoriconazolechezlespatientssousECMO.

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Il est important de noter que tous les patients de réanimation traités par

voriconazole pour une infection fongique invasive n’étaient pas inclus dans notre

étude. Seuls ceux qui bénéficiaient d’au moins un dosage au cours de leur

hospitalisation en réanimation ont été analysés. Par conséquent, un nombre

possiblement importantdepatientsn’étaientpas inclusdans l’étude,peut être en

raisond’unplusfaiblerisquedesous-dosage.

Ensuite,lesdonnéesconcernantlediagnosticdesinfectionsfongiquesn’étaientpas

suffisammentprécises.Cesinfections,etnotammentlesinfectionsàAspergillusspp,

sont complexes à diagnostiquer, et leurmise en évidence repose sur un faisceau

d’arguments cliniques, microbiologiques et radiologiques (34). Nous avons

considéréquelespatientsprésentaientunesuspicionforteouconfirméed’infection

fongique puisque le clinicien avait été amené à traiter le patient, mais nous

manquionsdepreuvesformellesdufaitd’unrecueilrétrospectifdesdonnées.Dans

le même registre, la guérison clinique, microbiologique et radiologique peut

également être difficile à évaluer et c’est pourtant ce critère qui est la preuve de

l’efficacitédutraitement.Lescritèrescliniques, microbiologiquesetradiologiques

n’ontpaspuêtreévaluésdansnotreétude.

Par ailleurs, il y avait une différence significative de voie d’administration du

traitemententrelesdeuxgroupes:lespatientssousECMOrecevaientplussouvent

le traitement par voie entérale que ceux sans ECMO. Or, il a été observé dans

plusieurs études des troubles de la vidange gastrique et une malabsorption des

traitements,d’originemultifactoriellechezlespatientscritiques(35).

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Enfin,nousavonsétudiédes tauxrésiduels sanguinsetnon tissulaires (ausitede

l’infection présumée), nous ne pouvons donc conclure de façon formelle sur la

relationPK/PDduvoriconazolechezlespatientssousECMO.

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Conclusion

L’incidencedesous-dosageenvoriconazolen’étaitpassupérieurechezlespatients

sousECMO.Cependantlestauxrésiduelsnormalisésaupoidsdupatientetàladose

devoriconazolejournalièrereçueétaientdifférentsentrelesdeuxgroupeslaissant

penser que l’ECMO puisse diminuer le taux plasmatique de voriconazole aux

posologieshabituellementrecommandées.Plusquejamais,ilsembleindispensable

demonitorerde façon rigoureuse les taux résiduelsdevoriconazole chez tous les

patients de réanimation et d’autant plus lorsqu’ils bénéficient d’une assistance

circulatoire afin de garantir l’efficacité du traitement (36). Afin de confirmer les

résultatsdenotreétude,ilfaudraitcomparerdefaçonprospectivelestauxrésiduels

àposologieidentiquechezdespatientsderéanimationavecetsansECMO.

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VI. RÉSUMÉ

Introduction: Les infections fongiques en réanimation sont fréquentes et graves.

Leurtraitementreposesurl’administrationd’antifongiques,telquelevoriconazole,

dont la pharmacocinétique et de la pharmacodynamie sont difficiles à prévoir.

L’incidencedusous-dosageestimportanteetsemblemajoréeparlaprésenced’une

circulationextracorporelle(ECMO).

Objectif:Déterminersil’ECMOaugmentelerisquedesous-dosageenvoriconazole

et déterminer les facteurs de risque de sous-dosage chez les patients de

réanimation.

Méthode et patients: Etude observationnelle, rétrospective,monocentrique dans

deuxréanimations.Centhuitdosagesdetauxrésidueldevoriconazoleontétéinclus

chez54patientsentre2010et2015.Cesdosagesontétérépartisendeuxgroupes

enfonctiondes’ilsavaientétéréalisésenprésenceounond’uneECMO.

Résultats:DanslegroupeECMO,ilyavait8sous-dosages(23,5%)pour34dosages

réalisés.Danslegroupecontrôle,ilyavait13sous-dosagespour74dosagesréalisés

(17,5%).Aucunedifférencen’étaitretrouvéeentre lesdeuxgroupes(p=0,4).Mais,

on retrouvait une différence significative entre les deux groupes lorsque l’on

comparait les ratios des taux résiduel par rapport à la dose journalière reçue en

fonctiondupoids(0,33kg/L/jvs0,56kg/L/j,p=0,016).Aucunfacteurindépendant

prédictifdesous-dosagen’étaitretrouvédansnotreétude.

Conclusion: Dans cette étude, l‘ECMOn’augmente pas l’incidence du sous-dosage

envoriconazolechezlespatientsderéanimation.Ilsemblecependantindispensable

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de monitorer les concentrations résiduelles de voriconazole afin de garantir

l’efficacitédutraitement.

Validéle18août2016

PrOlivierLANGERON

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ANNEXE

C P P - I l e - d e - F r a n c e V I G r o u p e H o s p i t a l i e r P i t i é - S a l p ê t r i è r e

Président : Nathalie BRION Vice-Président : Christophe DEMONFAUCON Magali BOUVIER - Laurent CAPELLE - Micheline DENANCE - Marie-Hélène FIEVET - Anne-Marie FONCELLE - Marie GICQUEL-BENADE - Clarisse GOUDIN - Gilles HUBERFELD - Nathalie JOUNIAUX-DELBEZ - Annie LE FRANC - Christiane LOOTENS - Marie-Cécile MASURE - Michèle MEUNIER-ROTIVAL - Anne-Laure MORIN - Thang NGUYEN - Benoît ROUSSEAU - Alexia SAVIGNONI - Marie-Pascale SCHULLER - Sophie TEZENAS DU MONTCEL - Dominique VARIN

4, Bâtiment de La Force -47, Boulevard de l’Hôpital 75651 Paris Cedex 13 Tél : 01 42 16 16 83 Fax : 01 42 16 27 15

Dr PONS Antoine Service de Réanimation Chirurgicale Pitié-Salpêtrière

Paris, le 04 avril 2016 Objet : Cadre réglementaire d’un projet d’étude

« Monitorage des taux sériques résiduels des 2 antifongiques utilisés en réa (CASPOFUNGINE/VORICONAZOLE) chez des patients sous assistance circulatoire et/ou respiratoire extra-corporelle » Cher Monsieur, Lors de la séance du 30 mars 2016, le comité a examiné votre projet de recherche. Dans la mesure où cette étude n'entre pas dans le champ d'application de la loi sur la recherche biomédicale et ne modifie pas la prise en charge des patients, le comité n'a pas d'objection à la réalisation de ce projet. Je vous prie d’agréer, Cher Monsieur, mes salutations distinguées.

Le Vice-Président

Christophe Demonfaucon