Maladie de Parkinson:

Problèmes thérapeutiquesVina del Mar, 15 mars 2008

Pierre CesaroPôle neurolocomoteurINSERM U 841 NPI

GHU Chenevier MondorCréteil (France)

U.421 IM3

Lésions progressives et diffuses

Des traitements adaptés au stade de la maladie

SYMPTOMESPARKINSONIENS

MOTEURS VEGETATIFSCOGNITIFS etPSYCHIQUES

Dopadépendants

AXIAUX

Cardiovasculairesdigestifs

Génito urinaires

Dépressionanxiété

hallucinationsdélire

Détériorationdémence

STADES EVOLUTIFS: test à la LévoDOPA

LES 3 STADES DE LA MALADIE

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20

40

60

80

100

TEMPS (mn)

UP

DR

S Début

Fluctuations

on/off

PREMIER TRAITEMENT: Lequel?

Délai d’apparition de Dyskinésies: intérêt d’un traitement plus”continu” ou moins “pulsatile”

P < 0.001

Therapy Levodopa (N=146) Pergolide (N=147)

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Time (Months)0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

Surv

ival

Dis

trib

utio

n Fu

nctio

n

TROUBLES MOTEURS: 3 CATEGORIES

AKINESIE

• de fin de dose, du matin, de la nuit, de l'après-midi• paradoxale , résistante• ON-OFF

DYSKINESIES ET DYSTONIES

• horaire: milieu, début et fin de dose, dystonie matinale• sémiologie : choréique, athétosique, ballique, dystonique

TROUBLES MOTEURS TARDIFS

• troubles de déglutition et de la parole• dystonie et déformations articulaires• freezing, • troubles posturaux

Premières fluctuations: association

• Le patient est sous L-DOPA: risque élevé de présenter des dyskinésies; un essai a récemment confirmé l’avantage d’un agoniste retard (ropinirole);

• Le patient sous monothérapie agoniste: intérêt d’adjoindre immédiatement de l’entacapone?

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0 90 180 270 360 450 540 630 720

sans entacapone

plus entacapone

Phase “On”

Phase “Off”

(levodopa réduite de 30%)

Temps (min)

Lev

od

op

a P

lasm

atiq

ue

(ng

/ml)

**

Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127. Warren Olanow . Neurology 2000 ; 55 (Suppl 4) : S72-S77-S77-S77

Lisse les taux plasmatiques de lévodopa ; Prolonge action antiparkinsonienne

Lévodopa avant et après Entacapone - Doses répétéesPatients parkinsoniens fluctuants

Nocturne : • prise vespérale – agoniste retard

Du matin : • prise matinale – L-Dopa dispersible• prise vespérale – agoniste retard

De l'après-midi :• régime alimentaire (hypoprotidique); • ICOMT penser à la tolcapone; • augmenter les agonistes

AKINESIE MODEREE

AKINESIE SEVERE

OFF brutal: • lévodopa « dispersible »; • apomorphine; • agonistes oro dispersibles: à venir

Akinésie résistante:• apomorphine à la pompe; • neurochirurgie de stimulation du STN• jéjunostomie (Duodopa): exceptionnellement

DYSKINESIES

• Amantadine : bénéfice modeste, transitoire• ICOMT et réduction de posologie de L-Dopa• Pompes à apomorphine: lourdeur+++ et prix,

mais tolérance bonne.• Bêta-bloqueurs• Alpha-bloqueurs• neuroleptiques atypiques: clozapine seule• anti-5HT...• neurochirurgie de stimulation du STN

Attention aux antidépresseurs “sérotoninergiques”

Quelques exemples de traitements « continus »

PERFUSION CONTINUE D ’AGONISTE

Lancet neurol, 2007 Ropinitrole pbo rotigotine

Ropinitrole pbo rotigotine

ITT Per protocole

Coupe coronale

Stimulation thalamique

Stimulation sous thalamique

Stimulation Pallidale

Grenoble Pr. A.Benabid 1993

Stimulation cérébrale profonde

TROUBLES MOTEURS TARDIFS 1

FREEZING• Réduction des posologies rarement efficace; • Canne adaptée et autres stimulus: visuel ; injonction

verbale ; changement de mouvement

CHUTES ET TROUBLES POSTURAUX• Rééducation: précautions lors du demi-tour; lutte contre la

rétropulsion• Assistance: canne tripode ; appuis manuels• Protection : fauteuil roulant

ESSAIS DE NEUROSTIMULATION• STN basse fréquence, PPN, Cortex

TROUBLES MOTEURS TARDIFS 2

DYSTONIES:

• physiothérapie

• toxine botulinique

• orthopédie (camptocormie)

Neuroprotection: essais nombreux…

Mais décevants…

Neuroprotection: exemple de la nicotine: effets variables selon le modèle animal

Quik et coll, 2007

Nicotine: pas tous les agonistes nicotiniques, relation effet-dose Visanji et coll, 2006

Nicotine: des résultats préliminaires chez l’homme

• 1990-2005: Des essais discordants

• Effet de la dose (> 40mg/j)

• Un essai pilote prospectif

• Un essai contrôlé en cours

THERAPIE GENIQUE

• Neurotrophines: GDNF, Neurturine

• Parkine: neuroprotection

• Traitement symptomatique continu: GABA: un essai publié; Enzymes de synthèse de la Dopamine un essai en cours;

Thérapie génique: essai PROSAVIN

Thérapie génique: essai PROSAVIN

Thérapie génique: essai PROSAVIN

Gracias por su atencion