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Facteurs de vulnérabilité génétique dans les schizophrénies

Franck SCHURHOFF

Pôle de Psychiatrie (Pr Leboyer) UF Chenevier

CHU CRETEIL et

Equipe Psychiatrie Génétique (Equipe 15) Institut Mondor de Recherche Biomédicale (IMRB, INSERM U481)

Université Paris XII

• Arguments en faveur de l’existence d’un terrain génétique dans la schizophrénie ?

• Des résultats !

• Des problèmes méthodologiques !!

• Quelles stratégies de recherche des facteurs de vulnérabilité génétique ?

Plan

PrévalencePrévalence Risque chez Risque chez

en population générale en population générale Apparentés 1er degré Apparentés 1er degré RisqueRisque

1 /1001 /100 10 % 10 % x 10 x 10

Génétique de la schizophrénie

Risque familial et lien de parenté

Gottesman II. Schizophrenia Genesis : The Origins of Madness. W H Freeman & Co; 1991

Source: Gottesman (1991)

Etudes de jumeauxEtudes de jumeaux

Génétique de la schizophrénie

DizygoteDizygote Monozygote Monozygote

SchizophrénieSchizophrénie 12% 12% 65 % 65 %

Etudes d’adoption

Les enfants biologiques adoptés de parents schizophrènes ont un risque de schizophrénie plus élevé que les enfants biologiques adoptés de parents non schizophrènes (Kety et al, 1974)

Hérédité monogénique

Existence d‘un seul gène

Hérédité complexe

Nombreux facteurs génétiques et environnementaux

Importance des facteurs génétiques dans la schizophrénie

McGuffin et al, 1994

Effet de l’environnement33 %

Effets génétiques additifs(héritabilité) 67 %

Quelles stratégies pour identifier

les facteurs génétiques dans la schizophrénie ?

Etudes de liaison génétique (linkage)

Etudes d’associations (gènes candidats)

Etudes de paires de germains atteints (sib-pairs)

Recherche d’anomalies caryotypiques

1. Stratégies génétiques

Recherche de symptômes candidats “formes cliniques homogènes”

Recherche d‘endophénotypes chez les apparentés

2. Stratégies phénotypiques

Que nous disent les études de biologie moléculaire?

Des résultats de liaison génétique positifs sur quasiment tous les chromosomes

Les gènes les plus constamment répliqués: Neuregulin 1: NMDA, GABA, et récepteurs à l’Ach Dysbindin: plasticité synaptique Catechol-O-methyl transferase: métabolisme de la dopamine. G72: régulation de l’activité glutamatergique DISC1: interaction avec protéines du cytosquelette Autres: ………..

« The One-to-one relationship between gene and disease »:

une utopie!

Plusieurs gènes sont impliqués dans la schizophrénie

Des mutations au sein du même gène peuvent générer différents phénotypes :

Dysbindin, schizophrénie et syndrome d’Hermansky-Pudlak de type 7

Un gène code pour une protéine et une seule :

Postulat faux dans les maladies psychiatriques !

Exemple: neuregulin code pour 15 protéines différentes

Que nous disent les études de biologie moléculaire?

Que nous disent les études d’épidémiologie génétique?

- Définition d’un « cas maladie »Définition d’un « cas maladie »

Quel système diagnostique choisir ? problème de la « validité génétique » ?

Quelles sont les limites du « spectre de la schizophrénie » ?

Le phénotype transmis au sein des familles est inconnu !Le phénotype transmis au sein des familles est inconnu !

Quelques exemples de troubles du spectre de la schizophrénie…

Apparentés 1er degré Population générale

-Schizotypie 10% 3%

-Schizoidie 1% 0,2%

-Paranoïa 1,4% 0,2%

- trouble schizo-affectif

- trouble schizophréniforme

-Trouble psychotique bref

mais aussi….

« symptômes » négatifs

Dysfonctionnements cognitifs

Anomalies de la poursuite oculaire

Anomalies cérébrales morphologiques / fonctionnelles


- Définition d’un « cas maladie »Définition d’un « cas maladie »

Quel système diagnostique choisir ? (« validité génétique ») ?Quelles sont les limites du « spectre de la schizophrénie » ?

- - Pénétrance incomplète et phénocopiesPénétrance incomplète et phénocopies Sujets non-malades, mais porteurs de gènes maladie

Sujets malades, mais non porteurs des gènes maladie


Risque chez les descendants de co-jumeaux discordants pour la maladie

Risque de schizophrénie chez les enfants de jumeaux (Gottesman & Bertelsen, 1989)


- Définition d ’un « cas maladie »Définition d ’un « cas maladie »


- - Pénétrance incomplète et phénocopiesPénétrance incomplète et phénocopies Sujets non-malades, mais porteurs de gènes maladie ?

Sujets malades, mais non porteurs des gènes maladie ?



- Définition d ’un « cas maladie »Définition d ’un « cas maladie »


- - Pénétrance incomplète et phénocopiesPénétrance incomplète et phénocopies Sujets non-malades, mais porteurs de gènes maladie ?

Sujets malades, mais non porteurs des gènes maladie ? - Hétérogénéité clinique, étiologique, génétiqueHétérogénéité clinique, étiologique, génétique

Quelles sont les formes cliniques les plus familiales ?

Le phénotype transmis au sein des familles est inconnu!Le phénotype transmis au sein des familles est inconnu!

Au final…..

Nouvelles approches phénotypiques

Chez les patients““Symptômes candidats”:Symptômes candidats”: composants du phénotypecomposants du phénotypeayant une bonne ayant une bonne «validité génétique»«validité génétique»

Chez les apparentés non-atteints “ Endophénotypes ”

Leboyer et al, Trends in Neurosciences, 1998Gottesman & Gould, Am J Psychiatry, 2003

A la recherche de symptômes cibles chez les patients ?

“Symptômes candidats”

Un marqueur clinique qui permet l’identification d’une forme clinique homogène (génétiquement)

comme le montre :

• un risque familial augmenté • ressemblance intra-familiale • mode de transmission génétique • associé à des gènes candidats

Age de début (ADD) des troubles dans la schizophrénie

Les formes à début précoce sont associées à : une moins bonne réponse au traitement antipsychotique un moins bon pronostic des complications obstétricales un moins bon fonctionnement prémorbide des troubles de la personnalité prémorbide

ADD est un bon marqueur de vulnérabilité génétique pour la schizophrénie :• risque familial élevé de schizophrénie• corrélation intrafamiliale chez les sib-pairs (r = 0.4) et les jumeaux MZ (r = 0.5 à 0.8)

0

10

20

30

40

50

60

Nb.

de

pati

ents

10 15 20 25 30 35 40 45 50 55ADD, ans

Distribution observée de l’âge de début (ADD)

Analyse d’admixture de l’âge de début dans la schizophrénieN = 141

Schürhoff et al, Schizophr Res, 2004

Distribution théorique de l’âge de début

0

0,01

0,02

0,03

0,04

0,05

0,06

0,07

0,08

0,09

0,1

10 13 16 19 22 25 28 31 34 37 40 43 46 49 52 55 58 61

Age de début, ans

Pro

ba

bil

ity

De

ns

ity

Formes à début précoce et tardif de schizophrénie

Profil clinique :• Début précoce : plus d’hommes (p = 0.001)

plus de formes hébéphréniquesrisque familial plus élevé pour la schizophrénie,tr. du spectre de la schizophrénie, tr. affectifs

• Début tardif : plus de femmes (p = 0.001)

plus de formes paranoïdes (p = .008)meilleur pronostic, plus mariés, plus d’enfants

Classe Moyenne (SD) Proportion de la population

N= 141Début

précoce19.92 (3.56) ans 78 %

Début tardif 34.75 (7.39) ans 22 %Likelihood: 2

3, 19.58, p < 10 -9

Nouvelles approches phénotypiques

Chez les patients““Symptômes candidats”:Symptômes candidats”: composants du phénotypecomposants du phénotypeayant une bonne ayant une bonne «validité génétique»«validité génétique»

Chez les apparentés non-atteints “ Endophénotypes ”

Leboyer et al, Trends in Neurosciences, 1998Gottesman & Gould, Am J Psychiatry, 2003

Mesure biologique, physiologique, anatomique ou cognitive permettant l’identification d’une vulnérabilité génétique

chez les apparentés non-atteints

• être associé à la maladie• présent plus souvent chez les apparentés non atteints que dans la population générale• être héritable• associé à une région ou un gène candidats

LA RECHERCHE D’ENDOPHENOTYPESCHEZ LES APPARENTÉS SAINS DE SUJETS MALADES

Leboyer et al, Trends in Neurosciences, 1998Leboyer & Bellivier, in Meth in Mol Psychiatry, 2004 Egan, Leboyer, Weinberger, in Schizophrenia, 2003

Endophénotypes potentiels dans la schizophrénie

-Les endophénotypes électrophysiologiques

-Les endophénotypes cognitifs

-Les dimensions symptomatiques et de personnalité

Mais aussi

-Les anomalies structurales ou fonctionnelles en imagerie

-Les anomalies de la poursuite oculaire

-Les anomalies morphométriques (dermatoglyphes, etc…)

Modélisation d’un trouble génétique complexe

QuickTime™ et undécompresseur TIFF (LZW)

sont requis pour visionner cette image.

Niveau clinique syndromique composé

de plusieurs dimensions

Apport du modèle dimensionnel

Schizophrénie: Dimension positive Dimension négative Dimension de désorganisation Autres……..

Schizotypie: Schizotypie positive Schizotypie négative Schizotypie de désorganisation Autres…..Le nombre de dimensions obtenues dépend du type de sujets, des

outils utilisés

Approche dimensionnelledans la génétique de la schizophrénie:

De nombreux avantages!

Pas de perte d’information : description graduée de la psychopathologie

Continuum du normal au pathologique

Phénotypes intermédiaires (étude des apparentés sains)

Dimensions élémentaires du phénotype

Approches trans ou a-nosographiques (troubles bipolaires /schizophrénie)

Dimensions schizotypiques: phénotype d’intérêt pour des études d’association?

Désorganisation

NégatifPositif

Dimensions de schizotypie

Schizotypie positive Désorganisation Schizotypie négative

Pensée magiquePerceptions inhabituellesIdées de référence

Troubles du cours de la penséeBizarreries comportementales

Anxiété socialePeu d’amisPauvreté des affectsIdéations méfiantes

Pourquoi étudier les traits de personnalitéschizotypique chez les apparentés non malades?

Traits stables chez des sujets sains

Symptômes atténués qualitativement similaires à ceux retrouvés chez les sujets souffrant de schizophrénie

Permet de sous-tendre le modèle de continuum

Tester l’implication de gènes dans la schizophrénie chez des sujets sains et facilement disponibles

Les scores dimensionnels ne sont pas contaminés par les traitements, la maladie, les hospitalisations, etc…

Peut permettre de mettre en évidence une association entre un gène candidat et une dimension de schizotypie

Peut générer des “prédictions” pour une association avec une dimension symptomatique spécifique dans la schizophrénie

Symptômes positifs et négatifs : ENDOPHENOTYPE dans les études génétiques ?

“ Use of a quantitative trait to map a locus associated with severity of positive symptoms

in familial schizophrenia to chromosome 6p ”

10 familles multiplex Approche nosographique : pas de linkageApproche dimensionnelle :

linkage entre symptômes positifs et 6p11-p21

Brzustowicz et al, 1997

Quels outils dimensionnels utiliser?

OCCPI (Operational Criteria Checklist for Psychotic Illness)

Mc Guffin et al., 1991 Anhédonie physique: Physical Anhedonia Scale

Chapman et al., 1976

Propension à délirer: Peters Delusions Inventory

Peters et al., 1999 SPQ (Schizotypal Personality Questionnaire)

Dumas et al., 2000

Anhédonie:phénotype intermédiaire ?

Distribution bimodale de l ’anhédonie dans la schizophrénie sous-groupe anhédonique (PAS > 23, N = 33) sous-groupe non anhédonique (PAS < 23, N= 47)

• Apparentés de schizophrènes anhédoniques :

- plus anhédoniques que les apparentés de schizophrènes non anhédoniques (p = 0.03)

- risque familial multiplié par 3 (36.4% vs. 12.7%; p = 0.01)

• Corrélation intrafamiliale pour l’anhédonie ( = 0.45, F = 3.15, p = 0.02, ANOVA)

Schürhoff et al, Schizophr Res, 2003, 61, 59-66.

La propension à délirer : BP et/ou schizophrénie

- Risque familial pour la schizophrénie et le trouble bipolaire est identique dans les familles de bipolaires délirants (Kendler et al, 1986)

- Les scores obtenus à la SAPS sont similaires chez les apparentés de schizophrènes et les apparentés de bipolaires (Tsuang et al, 1991)

- Prévalence élevée de schizophrénie chez les apparentés de bipolaires délirants (Kendler et al, 1993)

- Les descendants de sujets présentant un trouble affectif présentent le même risque familial pour le trouble bipolaire délirant et le trouble schizo-affectif (Erlenmeyer-Kimling et al, 1997)

- Agrégation familiale des symptômes psychotiques dans des familles de bipolaires de type 1 (Potash et al, 2001)

Phénotype commun entre trouble bipolaire de l’humeur et la schizophrénie ?

Agrégation familiale de la propension à délirer

Peters et al. Delusions Inventory (PDI-21)

Traduction et validation Française H. Verdoux

ITEMS PDI-21

1) Insinuations / double sens

2) Messages spéciaux provenant de TV / magazine

3) Personnes qui ne sont pas ce qu’elles semblent être

4) Impression que l’on cherche à vous nuire

5) Complot contre vous

6) Impression d’être quelqu’un de très important

7) Impression d’être quelqu’un hors du commun, spécial

8) Etre tout particulièrement proche de Dieu

9) Communication par télépathie

10) Impression que vos pensées sont influencées

11) D’avoir été élu par Dieu

12) Croire en la sorcellerie, vaudou et sciences occultes

13) Préoccupé par l’idée que votre conjoint soit infidèle

14) Impression d’avoir commis plus de péchés que la moyenne

15) Impression que les gens vous regardent bizarrement

16) Impression de n’avoir aucune pensée dans la tête

17) Impression que la fin du monde est proche

18) Impression d’avoir des pensées qui ne sont pas les vôtres

19) Pensées diffusées

20) Echo de la pensée

21) Impression d’être comme un robot, un zombie

Résultats

0

2

4

6

8

10

12

1schizophrenic probands with high positive symptomsschizophrenic probands with low positive symptomsbipolar probands with psychotic features during affective episodesbipolar probands without psychotic features during affective episodesrelatives of schizophrenic probands with high positive symptomsrelatives of schizophrenic probands with low positive symptomsrelatives of bipolar probands with psychotic featuresrelatives of bipolar probands without psychotic features

Corrélation intrafamiliale pour la propension à délirer:

-mesure effectuée sur les apparentés non malades d’une même famille

- = 0.46; F = 5.27; p = 0.02, ANOVA

Corrélation entre le score du proposant et celui de son apparenté:

-mesure du coefficient de corrélation de Pearson: Z = 2.26; p = 0.02

Schürhoff et al, Am J Psychiatry, 2003, 160, 1313-1319.

Conclusions

L’étude de la propension à délirer a permis:

- d’identifier une dimension familiale et peut-être transnosographique (ou a-nosographique ?)

- tester l’association de cette dimension avec des gènes candidats spécifiques dans la cadre

d’études d’association et de liaison génétique

Mêmes gènes - mêmes maladies ?Mêmes gènes - maladies différentes ?

« review of these data indicates that there are five genomic regions that may represent shared genetic susceptibility of BPD (bipolar disorder) and SZ (schizophrenia). As the genes underlying these confirmed linkages are identified, the current nosology must be changed to reflect the new knowledge concerning the shared etiologies of BPD and SZ »

Berrettini, Neuromolecular Med, 2004

Mais:

Il existe des gènes spécifiques à chacune des deux pathologies

En moyenne, on estime à 20 le nombre de gènes impliqués dans les deux pathologies

Ces résultats peuvent avoir été obtenus par simple chance

Exemples des facteurs environnementaux

QuickTime™ et undécompresseur TIFF (LZW)

sont requis pour visionner cette image.

DISC1: un gène de vulnérabilité commun à la schizophrénie et aux troubles bipolaires?

Etude de la ressemblance familiale et du risque familial associé aux dimensions de schizotypie

OutilSchizotypal Personality Questionnaire (SPQ) Raine 1991

Traduction et validation française Dumas et al. 2000

Populations Apparentés de 1er degré (parents, enfants ou collatéraux) non atteints de sujets répondant aux

critères DSM IV de schizophrénie ou bipolarité (DIGS / FIGS)

• Auto questionnaire

• 74 items qualitatifs dichotomiques

• Approche catégorielle et dimensionnelle

• 3 dimensions (positive, négative, désorganisation)

Méthode

RÉSULTATS

RESSEMBLANCE FAMILIALECaractère familial des dimensions négative et désorganisée

RISQUE FAMILIALAssociation entre désorganisation et risque familial de psychose (per se: schizophrénie et trouble bipolaire avec caractéristiques psychotiques)

Schürhoff et al. Schizophr Res 2005, 80, 235-242.

Etude de la ressemblance familiale et du risque familial associé aux dimensions de schizotypie

Impact du score de désorganisation dans les familles sur l’âge de début des troubles

Spearman’s correlation coefficient

p

SPQ score total - 0.078 0.462

Dimension positive - 0.037 0.726

Dimension négative - 0.092 0.384

Désorganisation - 0.238 * 0.022 *

Laguerre et al., (en préparation)

Impact du score de désorganisation dans les familles sur l’âge de début des troubles

Corrélation spécifique à la dimension de désorganisation

Plus le score de désorganisation est important, plus l’âge de début est précoce

Effet dose de la désorganisation sur l’âge de début de la maladie

Intérêt de la dimension de désorganisation pour les études de linkage et d’association.

Laguerre et al., (en préparation)

Synthèse

Désorganisation Dimension négative Dimension positive

Risque familial (MMD) BP délirants 0 0

Risque familial (SZ) 0

Ressemblance familiale ++ +++ Délire: ++Hallucinations: ?

Comment poursuivre l’étude de ces dimensions?

Validation par les études de biologie moléculaire

Etudier les interactions gène-environnement

Etudier les corrélations endophénotypiques

Polymorphisme Val/Met de la Catéchol-O-Methyltransferase et schizotypie

COMT Val est 4 fois plus active que COMT MetCOMT Val est 4 fois plus active que COMT Met Lotta et al., 1996Lotta et al., 1996

Gène localisé dans la région 22q11Gène localisé dans la région 22q11

Gène associé à la SchizophrénieGène associé à la Schizophrénie Glatt et al., 2003Glatt et al., 2003

Génotype Val/Val ont de moins bonnes performances cognitivesGénotype Val/Val ont de moins bonnes performances cognitivesEgan et al., 2001Egan et al., 2001

Val

Met

Association entre gène candidat et dimensions de schizotypieAssociation entre gène candidat et dimensions de schizotypie

Polymorphisme Val/Met de la Catéchol-O-Methyltransferaseet schizotypie

Schürhoff et al. Am J Med Genet (sous presse)

Schizotypal score and sub-scores in relation to COMT genotypes (LL, LH, HH)

0

2

4

6

8

10

12

14

16

LL LH HH

Genotypes

Mean schizotypal score

Full-SPQ scorePositive schizotypyNegative schizotypyDisorganized schizotypy

Les interactions gène-environnement

La présence d’une influence génétique sur la sensibilité à l’environnement

Une façon de tenir compte de la présence de facteurs de risque environnementaux, quand on évalue le rôle d’un gène candidat

Une façon de contrôler la situation pour laquelle le gène augmente vraiment le risque de développer le trouble

51–98% des sujets souffrant de troubles mentaux sévères incluant la schizophrénie et les troubles bipolaires, ont été exposés à des traumatismes infantiles.

La plupart ont eu des traumatismes infantiles répétés.

Goodman et al, 1999, Mueser et al, 1998; Cusack et al, 2003

Un exemple d’interaction gène-environnement

Les traumatismes infantiles

Traits de schizotypie et traumatismes infantiles

Evaluer l’impact de la présence de traumatismes infantiles sur l’expression phénotypique des dimensions de schizotypie dans deux populations à risque (i.e. apparentés de sujets schizophrènes et apparentés de sujets bipolaires)

Les outils: Le SPQ: traduction et validation française

Dumas et al. 2000 Le CTQ: traduction et validation Française

Paquette et al. 2004

Résultats

Score total SPQ Dimension positive Dimension négative Dimension désorganisée

Score CTQ moyen

Echantillon total(N = 138)

0,27*** 0,30*** 0,13 0,20

Apparentés SZ(N = 67)

0,43***0,43*** 0,41**0,41** 0,36*0,36* 0,16

Apparentés BP(N = 71)

0,13 0,21 0,03 0,21

Matrice de corrélation entre traumatismes infantiles et traits de schizotypie

Schürhoff et al. (soumis pour publication)

Conclusions

Possible interaction entre gènes de vulnérabilité à la schizophrénie et traumatismes infantiles dans l’émergence des dimensions schizotypiques, en particulier pour la dimension positive et négative.

ambiguïté manuelle et désorganisation

Défaut de latéralisation cérébrale et schizophrénie Latéralisation manuelle comme reflet de la latéralisation

cérébrale

Etude du lien entre ambiguïté manuelle et dimensions de schizotypie chez des sujets sains

Il existe une corrélation négative entre le score de latéralité manuelle et le score de désorganisation (r = -0,26; p = 0,04), plus les sujets sont désorganisés, plus ils sont mal latéralisés

Schürhoff et al. World J Biol Psychiat (sous presse)

Identification d’endophénotypes neuropsychologiques d’intérêt pour les études de génétique

• Etudes des fonctions exécutives comme endophénotype chez les apparentés de sujets schizophrènes

Szöke et al Psychological Medicine, 2005, 35, 771-782

Zalla et al. Psychiatry Research, 2004, 121, 207-217

• Méta-analyse des tests de mémoire chez les apparentés de premier degré de sujets schizophrènes:

Trandafir et al. Schizophrenia Research, 2006, 81, 217-226.

Endophénotypes cognitifs: les fonctions exécutives

Les fonctions exécutives représentent un ensemble de processus (planification, initiation de l’action, etc…) dont le but est de favoriser l’adaptation de l’individu aux situations nouvelles

Les déficits des fonctions exécutives : Sont rencontrés avec une fréquence plus grande chez les patients

schizophrènes par rapport à la population générale; Sont stables (indépendants de l’état clinique); Ont un caractère familial (rencontré plus souvent chez les apparentés de

premier degré de sujets schizophrènes).

Endophénotypes et gènes candidats

Fonctions Exécutives(test Wisconsin) et gène

COMT (allèles Met/Val)

Egan et al, PNAS, 2001

WCST ( )

Mémoire de travail( )

Activité DA ( )

COMT (Val)

Egan et al., PNAS, 2001

Effet du polymorphisme Val/Met de la COMT sur les fonctions exécutives

Ressemblance familiale des fonctions exécutives

Ressemblance familiale pour les fonctions exécutives

Existence d’une ressemblance familiale dans les familles de sujets bipolaires (p < 0,0001)

Absence de ressemblance familiale dans les familles des patients schizophrènes (p = 0,47)

- Identification des facteurs de confusion

- Préalable à la réalisation d’études de biologie moléculaire

Szöke et al, Psychiatry Research, 2006, 144, 131-138

Endophénotypes cognitifs – Problème de la stabilité des mesures

Meta analyse des études longitudinales 53 études > 2400 sujets, 11 tests, 31 variables

0 %

2 0 %

4 0 %

6 0 %

8 0 %

1 0 0 %

Sujets SZ

Signif + + Non +

Endophénotypes cognitifs – problème de la stabilité des mesures

Meta analyse des études longitudinales 53 études > 2400 sujets, 11 tests, 31 variables

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%

100%

Sujets SZ ControlsSignif + + Non +

Szöke et al. Br J Psychiatry (sous presse)

Endophénotypes électrophysiologiquesP50 et théorie du filtre

Première stimulation

SZ

Contrôles

Répétition

Endophénotypes électrophysiologiques

P50 : P 50 reflète le filtrage inhibiteur de l ’information auditive- Une diminution du filtrage inhibiteur est :

. Retrouvée chez les patients schizophrènes

. Corrigée par la nicotine et la clozapine

. Pourrait sous-tendre les hallucinations

. retrouvée chez 50% des apparentés de premier degré

. ce qui est compatible avec une transmission autosomique - Expliquée par un déficit de la neurotransmission cholinergique

Etudes de linkage utilisant P 50 comme phénotype dans des familles multiplex lod score positif (5.4)

avec le gène de la sous-unité 7 du récepteur nicotinique (15q14)Freedman et al., 1997, Chini et al., 1994

Perspectives

Du phénotype vers le génotype….. Identification de dimensions familiales

Co-aggrégation dimensions cliniques et marqueurs endophénotypiques

Biologie moléculaire

Interactions gene - environnement

facteurs de vulnérabilité génétique dans les schizophrénies franck schurhoff pôle de...

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