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CENTRE HOSPITALIER
UNIVERSITAIRE DE REIMS
Leucémie lymphoïde chronique : traitement de 1ère ligne
CENTRE HOSPITALIER
UNIVERSITAIRE DE REIMS
Alain DELMER Hématologie Clinique CHU de Reims
DES hémato 25 sept. 2015
La leucémie lymphoïde chronique en 2015 (2)
nombreuses avancées dans la compréhension des mécanismes physiopathologiques de progression tumorale : anomalies génétiques, sélection clonale, signalisation du BCR, rôle du microenvironnement, …
une maladie toujours incurable … mais faudra-t-il toujours chercher à l’éradiquer ? (si les nouveaux agents sont capables de la contrôler de façon durable)
une maladie du sujet âgé potentiellement fragile (comorbidités) traite-ments agressifs non réalisables stratégies moins toxiques éventuellement sans chimiothérapie (mais le « chemo-free » n’est pas obligatoirement synonyme de « toxicity-free »)
un standard de traitement de 1ère ligne pour les sujets « fit » (à la condition qu’il n’existe pas de caractéristiques génétiques défavorables)
moins de consensus pour les patients « unfit » mais maintenant un nouveau standard
de nouveaux agents interagissant avec la signalisation du BCR (inhibiteurs de BTK et de PI3K) ou inhibant BCL2 très prometteurs et dont il va falloir définir les meilleures modalités d’utilisation (timing, associations, …)
2 DES Hématologie □ 25 septembre 2015
LLC □ recommandations IWCLL
3
Hallek et al., Blood 2008
DES Hématologie □ 25 septembre 2015
LLC □ qui traiter ? (1ère ligne mais aussi lignes ultérieures)
stades C
immunologique (AHAI, thrombopénie immunologique)
AHAI « simple » et AHAI « complexe »
« infiltratif »
stades A et B avec critères de « maladie active »
4 DES Hématologie □ 25 septembre 2015
LLC □ critères de maladie « active » □ IWCLL 2008
insuffisance médullaire progressive (apparition ou aggravation de cytopénies : anémie et/ou thrombopénie)
splénomégalie volumineuse (débord sous-costal > 6 cm) ou progressive ou symptomatique
adénopathies volumineuses (au moins 10 cm !) ou progressives ou symptomatiques
progression de la lymphocytose avec augmentation de plus de 50% sur 2 mois ou temps de doublement (TDL) inférieur à 6 mois (avec lymphocytes > 30 G/l)
cytopénie auto-immune (AHAI ou PTI) ne répondant pas aux corticoïdes
signes généraux
5
Hallek et al., Blood 2008
au moins un des critères suivants
DES Hématologie □ 25 septembre 2015
LLC □ évaluation pré-thérapeutique □ IWCLL 2008
6
Hallek et al., Blood 2008
NGI : not generally indicated
DES Hématologie □ 25 septembre 2015
recherche de comorbidités (fonction rénale, scores type CIRS)
signes d’hémolyse ? (rétic, LDH, bili, hapto et Coombs)
FISH : del(11q) et del(17p)
scanner TAP
sérologies HCV et HBV
congélation cellules recommandée
LLC □ bilan minimal avant traitement* (SFH)
7
* hors essai clinique
Hématologie 2012
DES Hématologie □ 25 septembre 2015
âge et comorbidités des patients atteints de LLC
8 DES Hématologie □ 25 septembre 2015
Paramètres liés au patient lui-même
âge
comorbidités telles qu’appréciées par le score CIRS (Cumulative Illness
Rating Scale) dans les essais du groupe allemand (et d’autres groupes en
Europe) ou autres échelles
critères UK de non éligibilité à l’association FCR : âge > 75 ans, perfor-
mance status ECOG 2 ou 3, maladie cardiaque (NYHA class II), maladie
pulmonaire, insuffisance rénale (DFG < 30 ml/min), autre comorbidité
significative incompatible avec une chimiothérapie FCR
Caractéristiques biologiques de la LLC
un seul paramètre (lié à la LLC par elle-même) modifie l’attitude
thérapeutique aujourd’hui : la présence d’une anomalie de la voie p53
délétion 17p par FISH
mutation de TP53 (quand disponible)
Facteurs influençant le choix du traitement (1ère ligne et suivantes)
9 DES Hématologie □ 25 septembre 2015
Différents cas de figure
Sujets « fit » capables de tolérer du FCR
Sujets « unfit » traitement avec fludarabine contre-indiqué
Patients avec délétion 17p
Nouvelles drogues en 1ère ligne ?
10 DES Hématologie □ 25 septembre 2015
Traitement de 1ère ligne
LLC □ médicaments avec AMM (2015)
11
agent termes de l’AMM
chlorambucil (Chloraminophène*) LLC
fludarabine (Fludara*) LLC 1ère ligne et rechute
rituximab (Mabthéra*) LLC : en association avec chimiothérapie en 1ère ligne et en rechute
alemtuzumab (Campath*) LLC réfractaire à la fludarabine LLC en 1ère ligne si del(17p) utilisation SC mais AMM IV
bendamustine (Levact*) LLC 1ère ligne si inégilibité pour la fludarabine
ofatumumab (Arzerra*) LLC double réfractaire (à la fludarabine et au Campath)
ibrutinib (Imbruviva*) LLC dès 1ère rechute et 1ère ligne si del(17p)
idelalisib (Zydelig*) (avec ritux) LLC dès 1ère rechute et 1ère ligne si del(17p)
DES Hématologie □ 25 septembre 2015
LLC □ évolution des traitements de 1ère ligne (avant 2010)
12
type d’approche
exemple réponse globale
réponse complète
MRD « négative »
durée rémission
agents
alkylants CLB 40-60% < 10%
non
attendue 1 à 2 ans
analogues
des purines fludarabine 60-80% 8-20% rare (< 15%) 1.5 à 3 ans
analogues
+ alkylants FC 80-90% 25-35%
quelques
(15-25%) 3 à 4 ans
Ac monocl. campath 80% 20-25% quelques
(7%) 1.5 ans
analogues
+ alkylants
+ anticorps
FCR 95% 50-70% majorité
(> 50%) > 4 ans
adapté de Tam & Keating, Best Pract Res Clin Haematol 2007
DES Hématologie □ 25 septembre 2015
DES Hématologie □ 25 septembre 2015 13
sujets fit
14
N pts median
age OR CR
median PFS
OS
FR (1) 104 63 yrs 77% (s)
90% (c)
28% (s)
47% (c) 42 mo 85 mo
FCR (2) 300 57 yrs 95% 72% 80 mo 77% (all, 6 yrs)
88% (CR, 6 yrs)
R-FCM (3) 67 60 yrs 93% 82% ND ND
FCR-Lite (4) 50 58 yrs 100% 77% ND ND
PCR (5) 64 63 yrs 91% 41% 32.6 mo median NR
(1) Byrd et al. JCO 2011 ; (2) Tam et al., Blood 2008 ; (3) Bosch et al. JCO 2009 ;
(4) Foon et al., JCO 2009 ; (5) Kay et al., Blood 2007
études non randomisées
ND : non disponible ; NR :non atteinte ; (s): sequential and (c) concomitant
LLC □ 1ère ligne □ immunochimiothérapies (1)
DES Hématologie □ 25 septembre 2015
15
N pts median
age OR CR
median PFS
OS
CLL8 GCLLSG (1)
FC 409 61 yrs 80% 22% 32.8 mo 83% (3 yrs)
FCR 409 61 yrs 90% 44% 51.8 mo 87% (3 yrs)
CLL 2007 FMP (GCFLLC-MW & GOELAMS) (2)
FCR 82 57 yrs 91% 34% NR
(82% at 3 yrs) 90% (3 yrs)
FCCam 83 57 yrs 90% 19% NR
(72% at 3 yrs) 86.5% (3 yrs)
(1) Hallek et al., Lancet 2010
(2) Lepretre et al., Blood 2012
LLC □ 1ère ligne □ immunochimiothérapies (2)
études randomisées
DES Hématologie □ 25 septembre 2015
16
N pts median
age OR CR
median PFS
OS
campath (1) 149 59 yrs 83% 24% 14.6 mo median NR
CFAR (2) 60 59 yrs 92% 70% (a)
57% (s)
38 mo (a)
15 mo (d) median NR
FCO (3) 61 56 yrs 77% (l) 73% (h)
32% (l) 50% (h)
ND 70% (2 yrs)
ND
BR (4) 117 64 yrs 91% 33% NR 76% (1.5 yr)
ND
(1) Hillmen et al., JCO 2007 ; (2) Parikh et al., Blood 2011 ; (3) Wierda et al., Blood 2011 ;
(4) Fischer et al., JCO 2012
ND : non disponible ; NR : non atteinte ; (a): ensemble de la cohorte and (d): del(17p) ; (l): O = 500 mg and (h): O = 1000 mg
études non randomisées
LLC □ 1ère ligne □ immunochimiothérapies (3)
DES Hématologie □ 25 septembre 2015
FCR □ le standard de 1ère ligne des sujets « fit »
17
MDACC (Houston)* (n = 300)
CLL8 (GCLLSG)** (n = 408)
Réponse complète (RC) 72 % 44 %
Réponse globale (ORR) 95 % 90 %
PFS (médiane) 80 mois 57 mois
Survie globale médiane non atteinte
77 % à 6 ans médiane non atteinte
69 % à 6 ans
*Keating M.D et al., J Clin Oncol, 2005. 23(18):4079-88 *Tam C.S et al., Blood, 2008. 112(4): 975-80
**Hallek M. et al., Lancet, 2010. 376(9747):1164-74
DES Hématologie □ 25 septembre 2015
FCR □ toxicités retardées □ étude CLL8 (FC vs FCR)
18
neutropénies retardées FC FCR
après 2 mois 8.8% 16.6% p = 0.007
> 12 mois 3.7% 3.9% NS
seconds cancers 136
Tumeurs solides 74
LAM/SMD 24
Richter 38
incidence non différente entre les bras FC et FCR
sauf pour Richter (moins fréquents dans bras FCR)
Fischer, ASH 2012
DES Hématologie □ 25 septembre 2015
CLL10 □ FCR vs. BR (1ère ligne - sujets fit) (1)
DES Hématologie □ 25 septembre 2015 19
FCR
(n = 282)
BR
(n= 279) p value
Age médian (ans) 61.0 62.1 0.131
Age > 65 ans 30.5% 38.7% 0.042
IGVH non muté 55.3% 67.8% 0.003
Nbre médian de cycles 5.27 5.41 0.022
Réponse
Réponse globale 95.4% 95.7% 1.0
RC (RC + RCi) 39.7% 30.8% 0.034
RC 35.1% 30.4%
RP 55.7% 64.9%
MRD non détectable (fin de traitement)
Sang 48.6% (137/282)
38.4% (107/279)
Moelle osseuse 26.6% (75/282)
11.1% (31/279)
Délétions 17p exclues □ Essai de non infériorité □ Suivi médian 35.9 mois
Eichhorst et al., ASH 2014
CLL10 □ FCR vs. BR (1ère ligne - sujets fit) (2)
DES Hématologie □ 25 septembre 2015 20
FCR
(n = 282)
BR
(n= 279) p value
Survie sans progression
PFS médiane (mois) 55.2 41.7 < 0.001
PFS médiane (mois) après
appariement sur le statut IgVH
non atteinte
(n = 201)
43.1
(n = 197)
0.005
IGVH non muté 42.7 33.6 0.017
IGVH muté non atteinte 52.0 0.153
Patients ≤ 65 ans 53.6 38.5 < 0.001
Patients > 65 ans non atteinte 48.5 0.170
Survie globale
Survie globale à 3 ans 90.6% 92.2% 0.897
Délétions 17p exclues □ Essai de non infériorité □ Suivi médian 35.9 mois
Eichhorst et al., ASH 2014
CLL10 □ FCR vs. BR (1ère ligne - sujets fit) (3)
DES Hématologie □ 25 septembre 2015 21
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
0 12 24 36 48 60
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
0 12 24 36 48 60Mois
Survie sans progression
patients ≤ 65 ans
p < 0,001
patients > 65 ans
p = 0,17
53.6 mo
38.5 mo 48.5 mo
non atteinte
Eichhorst et al., ASH 2014
Pas de différence de survie globale
CLL10 □ FCR vs. BR (1ère ligne - sujets fit) (4)
DES Hématologie □ 25 septembre 2015 22
FCR
(n = 282)
BR
(n= 279) p value
Effets secondaires
Neutropénie grade 3/4 84.2% 59.0% < 0.001
Thrombopénie grade 3/4 21.5% 14.4% 0.03
Infections grade 3/4 39.1% 26.8% < 0.001
pendant traitement 22.6% 17.3% 0.1
après traitement (cinq 1ers mois)
11.8% 3.6% < 0.001
patients ≤ 65 ans * 35.2% 27.5% 0.1
patients > 65 ans* 47.7% 20.6% < 0.001
Cancers secondaires # 6.1% 3.6% 0.244
Mortalité liée au traitement
4.6% 2.1% 0.107
* pendant et après traitement (5 premiers mois) # LAM et SMD, FCR n = 6 et BR n = 1
Eichhorst et al., ASH 2014
MRD non détectable : l’objectif à atteindre (aujourd’hui)
étude maladie résiduelle par cytométrie en flux (sang et moelle) en cours de traitement et à 2 mois de la dernière cure de FC ou FCR
493 pts étudiés sur les 817 inclus
3 catégories de MRD : < 10-4 (faible), ≥ 10-4 à < 10-2 (intermédiaire), et ≥ 10-2 (élevée)
23
niveau MRD N pts % PFS
(mo) OS
(mo)
< 10-4 141 49% 68.7 NA
≥ 10-4 - < 10-2 104 36% 40.5 NA
≥ 10-2 45 16% 15.4 48.4
FC FCR
MRD < 10-4 35% 63%
Bottcher et al., JCO 2012
DES Hématologie □ 25 septembre 2015
MRD après traitement □ valeur prédictive □ CLL8 trial
24
signification pronostique MRD « négative » (< 10-4) indépendante du bras de traitement
survie sans progression survie globale
Bottcher et al., JCO 2012
DES Hématologie □ 25 septembre 2015
Qui est susceptible de répondre durablement au FCR ? (1)
25
survie sans progression (PFS)
Fischer et al., IWCLL 2013
0
0,4
0,6
0,8
1,0
0,2
Surv
ie c
um
ulé
e
Mois
0 12 24 48 50 96 36 84 72
PFS (médiane)
FCR IGHVmuté: non atteint
FC IGHVmuté : 42 mois
FCR IGHVnon muté : 42 mois
FC IGHVnon muté : 29 mois
étude CLL8 GCLLSG suivi médian 5.9 ans
PFS prolongée après FCR chez les patients IgVH mutés
DES Hématologie □ 25 septembre 2015
Qui est susceptible de répondre durablement au FCR ? (2)
26
0
0,4
0,6
0,8
1,0
0,2
0 12 24 48 50 96 36 84 72
Survie globale (médiane)
FCR IGHVmuté: non atteint
FC IGHVmuté : non atteint
FCR IGHVnon muté : 86 mois
FC IGHVnon muté : 75 mois
Surv
ie c
um
ulé
e
Mois
survie globale (OS) Survie globale prolongée après FCR chez les patients IgVH mutés (plateau guérison ?)
étude CLL8 GCLLSG suivi médian 5.9 ans
Fischer et al., IWCLL 2013
DES Hématologie □ 25 septembre 2015
PFS potentiellement très prolongée si IgVH muté
27
0
0,4
0,6
0,8
1,0
0,2
Pro
po
rtio
n s
ans
pro
gres
sio
n
Mois
0 12 24 48 50 96 36 84 72 108 120 132 144 156 168
p < 0,0001
N Evènements
IgVH muté 82 33
IgVH non muté 131 114
non connu 87 39
Wierda et al., IWCLL 2013
IgVH muté
statut IgVH non connu
IgVH non muté
données du MDACC Houston, TX
DES Hématologie □ 25 septembre 2015
Progression rapide après FCR □ facteurs de risque
28
Pro
po
rtio
n s
ans
pro
gres
sio
n
0
0,4
0,6
0,8
1,0
0,2
0 6 12 24 30 48 18 42 36 60 66 72 79 54
HR = 6,4 p < 0,0001
Mois
69 mois 22 mois
Risque élevé de progression après FCR
MRD > 10-2
OU
MRD entre 10-4 et 10-2 ET del(17p) ou TP53 muté ou IgVH non muté
Fisher et al., IWCLL 2013 Fink et al., Leukemia 2013
étude CLL8 GCLLSG suivi médian 5.9 ans
DES Hématologie □ 25 septembre 2015
LLC □ évaluation après traitement □ IWCLL 2008
29
Hallek et al., Blood 2008
DES Hématologie □ 25 septembre 2015
utilité de l’imagerie dans la surveillance des patients ?
1372 pts (essais CLL4, CLL5 et CLL8 du GCLLSG)
2111 imageries dont 569 scanners réalisés durant le suivi
481 progressions
372 (77%) d’entre elles détectées par la clinique ou l’hémogramme
scanner ou échographie décisifs (PD) dans 44 (9%) et 29 (6%) cas
re-traitement basé sur l’imagerie (ggl > 5 cm) dans 2 sur 176 cas (1%)
masse tumorale initiale (ganglion > 5 cm) sans impact pronostique sur la survie
sans progression ou la survie globale
suivi des patients = examen clinique et hémogramme (IWCLL 2008)
30
Limited clinical relevance of imaging techniques in the follow up of patients with advanced chronic lymphocytic leukemia : results of a meta-analysis.
Eichhorst et al., Blood 2011
DES Hématologie □ 25 septembre 2015
DES Hématologie □ 25 septembre 2015 31
sujets fit mais plus âgés
Étude LLC 2007 SA (1/3) □ > 65 ans - 1ère ligne - entretien R
32
S0 S2 S4 S6 S8 S12
Evaluation
RC et RP
Progression ou maladie
stable
M0
Entretien
MabThera 500mg/m²
Toutes les 8 semaines pendant 2 ans
J75-J90
après C4
Observation
M0
Sortie d’étude
Suivi
3 ans
FCR R FCR R
C1 C2
FCR FCR
C3 C4 R
Bras A
Bras B
Progression de la
maladie
Sortie d’étude
M22
M22
12ème et dernière
adm. de
rituximabEvaluation
1ère adm. de
rituximab
M0 = J7 maximum après
randomisation
L’évaluation post-C2 repose sur l’examen clinique et l’hémogramme.
L’évaluation post-C4 est plus complète et repose sur les critères NCI-WG.
Entretien MabThera 500 mg/m²: Arrêt du traitement d’entretien si maladie progressive.
S0 S2 S4 S6 S8 S12
Evaluation
RC et RP
Progression ou maladie
stable
M0
Entretien
MabThera 500mg/m²
Toutes les 8 semaines pendant 2 ans
J75-J90
après C4
Observation
M0
Sortie d’étude
Suivi
3 ans
FCR R FCR R
C1 C2
FCR R FCR R
C1 C2
FCR FCR
C3 C4
FCR FCR
C3 C4 R
Bras A
Bras B
Progression de la
maladie
Sortie d’étude
M22
M22
12ème et dernière
adm. de
rituximabEvaluation
1ère adm. de
rituximab
M0 = J7 maximum après
randomisation
L’évaluation post-C2 repose sur l’examen clinique et l’hémogramme.
L’évaluation post-C4 est plus complète et repose sur les critères NCI-WG.
Entretien MabThera 500 mg/m²: Arrêt du traitement d’entretien si maladie progressive.
Stratification au moment de la randomisation : type de réponse (RC vs. PR) et statut IGVH
ORR CR nPR PR CRi
critères NCI 96.3% 19.7% 2.7% 73.9%
critères IWCLL 19.7% 63.3% 13.3%
Étude LLC 2007 SA (2/3) □ > 65 ans - 1ère ligne - entretien R
33
200 pts 194 évaluables (6 exclus) □ stades B (65.5%) et C (34.5%)
RMH 4 ou 5 □ CIRS ≤ 6 □ DFG ≥ 60 ml/min □ del(17p) exclues
âge médian 71 ans (65-85) □ del(11q) 18% □ VH non muté 56%
induction reçue en intégralité (4 cycles de FCR) : 167 pts (86%)
randomisés : 158 pts (drop out 19%)
neutropénie grade 3/4 ≈ 50% (incidence stable de C1 à C4)
décès pendant l’induction (tous de nature infectieuse) : 6 pts (3.1%)
réponse à l’induction
Analyse des 200 premiers patients (i)
Dartigeas et al., Leukemia & Lymphoma 2015
Étude LLC 2007 SA (3/3) □ > 65 ans - 1ère ligne - entretien R
34
cytométrie en flux 6 couleurs □ sang / moelle □ fin induction + 3 mois
peu d’échantillons manquants exhaustivité pour étude sang : 93.5% et moelle : 83.5% (pour les 156 pts randomisés)
réponse complète immunophénotypique
Analyse des 200 premiers patients (ii)
LLC 2007 SA (FCR x 4 + 2 R)
CLL 2007 FMP (bras FCR x 6)
sang 58.1% 67%
moelle 38.8% 42%
sang + moelle 36.3% 40%
Dartigeas et al., Leukemia & Lymphoma 2015
Etude OFOCIR/ALLG CLL5 □ FCR à doses réduites
DES Hématologie □ 25 septembre 2015 35
R R
Inclusion et randomisation
Cohorte 1
FR5 cycles 1-3
Cohorte 2
FCR3 cycles 1-3
Cohorte 3
FCR5 cycles 1-3
Réponse clinique - post cycle 3
Cohorte 1
FR5 cycles 1-3
Cohorte 2
FCR3 cycles 1-3
Cohorte 3
FCR5 cycles 1-3
Evaluation de la réponse clinique - post cycle 6
0-1 mois
3-4 mois
6-7 mois
Evaluation de la réponse selon IwCLL - 2 mois post 6 8-9 mois
Suivi - 12 mois après staging final 20-21 mois
Traitement Fludarabine
p.o
Cyclophosphamide
p.o Rituximab i.v.
Cohorte 1
« FR5 »
24 mg/m²
J 1-5 _
Cycle 1: 375 mg/m² JO
Cycles 2-6 : 500 mg/m² J1
Cohorte 2
« FCR3 »
= réduction de dose de 40%
24 mg/m²
J 1-3
150 mg/m²
J 1-3
Cycle 1: 375 mg/m² JO
Cycles 2-6 : 500 mg/m² J1
Cohort 3
« FCR5 »
= pleine dose
24 mg/m²
J 1-5
150 mg/m²
J 1-5
Cycle 1: 375 mg/m² JO
Cycles 2-6 : 500 mg/m² J1
Mulligan et al., IWCLL 2015
Etude OFOCIR/ALLG CLL5 □ FCR à doses réduites
DES Hématologie □ 25 septembre 2015 36
R R
PFS OS
0 3 6 9 12 15 18 0
20
40
60
80
100
0 3 6 9 12 15 18 0
20
40
60
80
100
Su
rvie
glo
ba
le (
%)
Surv
ie s
ans p
rog
ressio
n (
%)
FR5
FCR3
FCR5
65 %
75 %
65 %
Mois après randomisation Mois après randomisation
FR5
FCR3
FCR5
97 %
90 % 83 %
Mulligan et al., IWCLL 2015
Traitement d’entretien par un anti-CD20
DES Hématologie □ 25 septembre 2015 37
Entretien rituximab après immunochimiothérapie (1re et 2e ligne) Analyse intermédiaire (n = 263) PFS à 17 mois : 85,1% (entretien) versus 75,5% (bras observation) Plus d’infections dans le bras rituximab
Ofatumumab versus abstention après une 2e ou 3e ligne (essai PROLONG) Analyse intermédiaire (n = 474) PFS 28,6 mois pour OFA versus 15,2 mois (HR = 0,48 ; p < 0,0001) Pas d’excès de toxicité dans le bras OFA
Survie sans progression
0
0 10 20 30 40 50
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
Mois
p = 0,007
rituximab
observation
rituximab
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
0 10 20 30 Temps depuis la randomisation (mois)
238
236
145
106
78
47
25
13
ofatumumab
observation
Patients
à risque
ofatumumab
Greil et al., ASH 2014 Van Oers et al., ASH 2014
DES Hématologie □ 25 septembre 2015 38
sujets unfit
39
dose de CLB N pts ORR CR PFS (med)
1 40 mg/m² q4wks 181 37% 4% 14 mo
2 40 mg/m² q4wks 148 55% 2% 11.7 mo
3 10 mg/m² D1-D7 q 4 wks 366 72% 7% 20 mo
4 0.4 mg/kg q2wks (dose escalation up to 0.8 mg/kg)
105 59% 0% 17.8 mo
5 0.8 mg/kg q2wks (6 months) 125 41% 2% 9.3 mo
1 CLB vs F, Rai et al. NEJM 2000
2 CLB vs alemtuzumab, Hillmen et al. (UK), JCO 2007
3 CLB vs F vs FC, Catovsky et al. (UK CLL4 trial), Lancet 2007
4 CLB vs F (elderly pts), Eichhorst et al. (GCLLSG CLL3 trial), Blood 2009
5 CLB vs bendamustine; Knauf et al., JCO 2009
LLC □ 1ère ligne □ chlorambucil
DES Hématologie □ 25 septembre 2015
40
100 pts (âge médian 70 ans, extrêmes : 43-86)
comparaison à cohorte historique (bras CLB de l’étude LRF CLL4)
appariement sur stade, statut VH, 11q et âge
CLB 10 mg/m²/j J1-J7 (toutes les 4 semaines) x 6 cycles
rituximab 375 mg/m² J1 C1 puis 500 mg/m² J1 C2 à C6
PFS médiane : 23.5 mois
RC OR stable/PD non évaluables
CLB + R (n = 100) 9 (9%) 82 (82%) 15(15%) 3 (3%)
CLB (CLL4) (n = 200) 12 (6%) 132 (66%) 60 (30%) 8(4%)
Hillmen et al., ASH 2010
LLC □ 1ère ligne □ sujets âgés □ chlorambucil + rituximab
DES Hématologie □ 25 septembre 2015
CLL11 □ Clb vs Clb + rituximab vs Clb + obinutuzumab
41
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39
118 101 89 68 36 18 11 6 4 3 1 0 0 0
233 225 219 190 146 114 72 49 31 14 5 2 0 0
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Pro
gre
ssio
n-f
ree
su
rviv
al
Time (months)
R-Clb:
Clb:
No. at risk
PFS - Clb + ritux vs Clb seul
Goede et al., ASH 2013 et NEJM 2014
DES Hématologie □ 25 septembre 2015
CLL11 □ Clb vs Clb + rituximab vs Clb + obinutuzumab
42
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39
118 101 89 68 36 18 11 6 4 3 1 0 0 0
238 220 218 207 188 156 122 93 60 34 12 4 1 0
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Pro
gre
ssio
n-f
ree
su
rviv
al
Time (months)
G-Clb:
Clb:
No. at risk
PFS - Clb + GA101 vs Clb seul
Goede et al., ASH 2013 et NEJM 2014
DES Hématologie □ 25 septembre 2015
CLL11 □ Clb vs Clb + rituximab vs Clb + obinutuzumab
43
Survie globale - Clb + GA101 vs Clb seul
Total number of deaths:
G-Clb, 22 (9%); Clb, 24 (20%)
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39
118 109 105 103 102 94 70 56 44 29 15 5 0 0
238 226 223 221 215 211 170 144 115 71 34 14 2 0
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Ove
rall
su
rviv
al
Time (months)
G-Clb:
Clb:
No. at risk
Goede et al., ASH 2013 et NEJM 2014
DES Hématologie □ 25 septembre 2015
CLL11 □ Clb + rituximab vs Clb + obinutuzumab
44
Goede et al., ASH 2013 et NEJM 2014
GA101 + CLB (n = 333)
R + CLBa
(n = 329)
ORR (%) 78 65
CRb (%) 21 7
PRc (%) 58 58
SD (%) 5 15
PD (%) 4 11
not evaluabled (%) 13 9
a Assessment not reached by data cut-off in 1 patient in R-Clb arm; as assessed by iwCLL criteria 3 months after end of treatment b Confirmed by imaging and bone marrow, and includes incomplete CR c Includes nodular PR d Due to missing data or withdrawal from study treatment prior to response assessment ORR, overall response rate; CR, complete response; PR, partial response; SD, stable disease; PD, progressive disease
Taux de réponse
DES Hématologie □ 25 septembre 2015
CLL11 □ Clb + rituximab vs Clb + obinutuzumab
45
As measured by central laboratory assessment (ASO-RQ-PCR) at 3 months after end of treatment; bone marrow samples were usually only taken from patients thought to be in CR
Maladie résiduelle (MRD) - Clb + ritux vs Clb + obinutuzumab
Goede et al., ASH 2013 et NEJM 2014
DES Hématologie □ 25 septembre 2015
CLL11 □ Clb + rituximab vs Clb + obinutuzumab
46
PFS - Clb + GA101 vs Clb + rituximab
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39
330 317 309 259 163 114 72 49 31 14 5 2 0 0
330 307 302 278 213 156 122 93 60 34 12 4 1 0
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Pro
gre
ssio
n-f
ree
su
rviv
al
Time (months)
G-Clb:
R-Clb:
No. at risk
Goede et al., ASH 2013 et NEJM 2014
DES Hématologie □ 25 septembre 2015
CLL11 □ actualisation (+ 1 an de recul supplémentaire)
DES Hématologie □ 25 septembre 2015 47
Goede et al., Leukemia 2015
COMPLEMENT 1 □ Clb vs Clb + ofatumumab
DES Hématologie □ 25 septembre 2015 48
Hillmen et al., Lancet 2015
Clb + ofatumumab 221 pts □ Clb 226 pts □ âge médian 69 ans
ORR 82% vs. 69%, CR 14% vs. 1%, MRD(-) sang 8% vs. < 1%
PFS 22,4 mois vs. 13,1 mois
MaBle □ R + chlorambucil vs R + bendamustine
49
Michallet et al. IWCLL 2015
Patients non éligibles pour la fludarabine □ 1ère ligne ou rechute
DES Hématologie □ 25 septembre 2015
R-benda R-chlorambucil
1ère ligne (n = 241) n = 121 n = 120
Réponse globale
Réponse complète (RC)
Survie sans progression (SSP)
91%
24%
39,6 mois
86%
9%
29,9 mois
2nde ligne (n = 116) n = 57 n = 59
Réponse globale
Réponse complète (RC)
88%
16%
86%
2%
Ensemble de la cohorte (n = 357) n = 178 n = 179
Réponse globale
Réponse complète
90%
21%
85%
7%
MaBle □ R + chlorambucil vs R + bendamustine
50
Michallet et al. IWCLL 2015
DES Hématologie □ 25 septembre 2015
DES Hématologie □ 25 septembre 2015 51
délétion 17p
Étude CLL2O (2/4) □ del(17p) et LLC F-réfractaires □ campath
52
135 pts inclus (janv. 2008 à déc. 2011) 131 éligibles (26 centres)
del(17p) 1ère ligne : 42 pts □ del(17p) rechutes : 28 pts □ F-réfractaires : 61 pts
entretien par alemtuzumab : 37% des pts, durée médiane 42 semaines (2 à 112)
greffe allogénique: 25% des pts (âge médian 57 ans)
del(17p) 1ère ligne (n = 42)
del(17p) rechute (n = 28)
F-réfractaires (n = 61)
Réponse globale 97% 79% 69%
Réponse complète 21% 4% 3%
PFS médiane 32.8 mo 10.3 mo 9.7 mo
Survie médiane > 60 mo 21.4 mo 17.3 mo
Stilgenbauer et al., ASH 2014
Résultats
NB : ORR 68% et PFS 11.3 mo après FCR dans étude CLL8 pour del(17p)
DES Hématologie □ 25 septembre 2015
Étude CLL2O (3/4) □ del(17p) et LLC F-réfractaires
53
Stilgenbauer et al., ASH 2014
Survie sans progression : selon cohorte de patients
del(17p) 1ère ligne
DES Hématologie □ 25 septembre 2015
DES Hématologie □ 25 septembre 2015 54
Proposition algorithme
Algorithme de traitement □ 1ère ligne
DES Hématologie □ 25 septembre 2015 55
Stilgenbauer et al. Education program
ASCO 2015
DES Hématologie □ 25 septembre 2015 56
DES Hématologie □ 25 septembre 2015 57
58
Allo-SCT is a reasonable treatment option for eligible patients with previously treated, poor-risk CLL.
Criteria for poor-risk disease:
- non-response or early relapse (within 12 months) after purine analogue-containing therapy;
- relapse (within 24 months) after purine analogue combination therapy or treatment of similar efficacy (i.e., autologous SCT);
- p53 deletion/mutation (del 17p13) requiring treatment.
These patients should be discussed with a transplant center as early as possible to avoid extensive cytotoxic pretreatment or disease transformation.
Dreger et al., Leukemia 2007
LLC □ indications greffe allogénique de CSH
DES Hématologie □ 25 septembre 2015