Tuberculose et VIH

C JACOMET

1/ TB et VIH : 2 épidémies

VIH TB 32 Millions

1,86 Milliards

Prévalence de la co-infection VIH - TB

PVD : 90 % 30 % des cas de TB surviennent chez des patients VIH+

La TB est la première IO

La TB est la principale cause de mortalité chez les patients

VIH (50 % dans les séries autopsiques)

Pays riches : 10 % Groupes sociaux en difficulté, migrants récents et réfugiés

Relation TB et VIH

0

200

400

600

800

0 0,1 0,2 0,3 0,4

HIV prevalence, adults 15-49

Est

ima

ted

TB

In

cid

en

ce (

per 1

00

,00

0

po

pu

lati

on

)

Source: Williams B. 3rd Global TB/HIV Working Group Meeting, Montreux, 4–6 June 2003.

La tuberculose est –t-elle un problème en post HAART dans les pays industrialisés?

• NHS 2010 Update en Europe : – UK : 5.7% de coinfections sur les cas de TB entre 99-2003 et 8.3% en

2003

– A Londres : estimation de 17-25% de co-infection

• En France : VIH+ de la cohorte FHDH/ANRS CO4, malgré la disponibilité des HAART, augmentation de l’incidence des cas de TB de 97 à 2007

• Multi résistance aux anti-TB dans les pays de l’Est

En Auvergne

• Depuis le début de la prise en charge du VIH

• Chez 41 personnes ( 814 personnes suivies ) – 3 patients ont eu une tuberculose avant leur infection VIH

dans les années 1960 à 1984

– 16 entre 1986 et 1996 (soit 39%)

– 11 entre 1996 et 2006 (soit 26%)

– 11 depuis 2006 (soit 26%)

2/ Histoire naturelle tuberculose Rôle de l’infection VIH

D’après Anne Bougarit, 2009

VIH-TB : Plus de réactivations, plus de réinfections (P. Sonnenberg, Lancet 2005, JID 2005)

TB agit en tant que cofacteur dans la progression de l’infection à VIH

– Induction de la libération de TNFa, IL1, IL6 par les macrophages infectés et induction d’un état d’activation immune

– Présence de nombreux macrophages dans les granulomes qui agissent comme réservoir pour la réplication du VIH

Etudes comparatives de patients VIH avec ou sans TB ,

matchés pour les CD4 :

• Virémie plus élevée

• Incidence plus élevée d’autres IO

• Mortalité doublée

Relation TB et VIH

TB

augmente la

morbidité et

la mortalité

parmi les

VIH+

VIH

augmente

le risque

de TB

actif

TB

VIH

Relation TB et VIH

Corrélation entre l'ampleur de l'immuno-suppressiondue au VIH et les manifestations de la tuberculose

Durée de l'infection par le VIH

Nom

bre

méd

ian

de c

ellu

les

CD

4/m

m3

0

100

200

300

400

500

De Cock KM, et al. J Am Med Assoc 1992;268:1581-7

Tuberculose pulmonaire

Tuberculose lymphatique et séreuse

Méningite tuberculeuse

Tuberculose disséminée

– CD4 > 200/µl

– Atteinte pulmonaire dans 70-93 % des cas

– Infection diffuse des lobes inférieurs fréquente

– Cavitation rare

4/ Particularités cliniques de la TB chez le patient VIH

• CD4 < 200/µl – Fièvre isolée

– Pneumonie, adénopathies hilaires ou médiastinales,

épanchement pleural et TB miliaire

– Une atteinte extrapulmonaire isolée (tout site) est

fréquente (50 %)

– 9 – 40 % des patients ont une atteinte pulmonaire et

extra-pulmonaire

– 8 – 20 % des patients ont une RX thorax normale tout

en présentant des BK dans leurs expectorations

Chez les patients VIH+, fréquence de la tuberculose extra-pulmonaire

• Formes très variées:

– Ganglionnaires

– Neuroméningées

– Pleurales ou péricardiques

– Osseuses

– Tout est possible

• Associée très fréquemment à une TB pulmonaire (70 à 90%)

• Surtout en cas de forte immunodépression

• Diagnostic difficile

Tuberculose neuro-méningée

• Méningite: – Syndrome méningé non systématique

– Tableau pseudo-psychiatrique

– Installation lente

• Tuberculome

VIH-TB en Auvergne

18/41 tuberculoses extra-pulmonaires (43%)

Mortalité accrue

• Tuberculose : marqueur de progression du VIH (J.R. Glynn AIDS 2010)

• En l’absence de traitements appropriés : 90% VIH+ décèdent quelques mois après avoir contracté TB

4/ Diagnostic de la TB active chez le patient VIH

CD4 < 200/µl CD4 > 200/µl

IDR POSITIVE 30 % 50 %

> 5 mm sans BCG

> 10 mm avec BCG

Examen direct expect + 56-60 % 50-58 %

Examen direct biopsie + 60-65 % 50-56 %

Granulomes à la biopsie 60-75 % 67-100 %

Mycobactériémie 20- 49 % 0-7 %

> 50% d’examens directs négatifs à un stade avancé Mugusi 2006, Lawson Sc J I D 2008, Bruchfeld Sc J I D 2002

Diagnostic TB versus mycobactérie atypique chez le patient VIH

• En cas d’absence de déficit immunitaire

– La mise en évidence de BAAR chez une PV VIH signifie généralement une infection a M. tuberculosis

• En cas de déficit immunitaire – La mise en évidence de BAAR chez une PV VIH signifie généralement une

infection a M. tuberculosis si elle a vécu dans un pays a haute prévalence de tuberculose

– si elle provient d’un pays a basse incidence, il faut évoquer d’abord une

infection à mycobactéries non tuberculeuses. • Intérêt de la PCR

Diagnostic de la résistance aux antituberculeux

• Phénotypique : antibiogramme • Étude du comportement des souches bactériennes en présence

d’antibiotiques

• Génotypique (PCR) – Mise en évidence de mutations qui confèrent la résistance aux

antibiotiques

(mutation du gène rpoB

associée à la résistance

à la rifampicine)

Tuberculose multi-résistante

MDR ou XDR En France : environ 70 / an

Primaire : 1,9% 0% chez les personnes nées en France 3% nés à l’étranger

Secondaire 3% chez les personnes nées en France 10,8% nées à l’étranger

28

Principes thérapeutiques

1. Le contrôle de l’infection

5/ Traitement de la TB latente chez le patient VIH

Test à la tuberculine positif/ Test IGRA positif

Contact avec un patient avec TB active (même

en cas de traitement anti-TB dans le passé)

Absence de bénéfice du traitement préventif de la

TB chez le patient anergique avec exposition

prolongée probable à M. Tuberculosis (prisons,

zones d’endémie,…) (1) Uganda Whalen et al NEJM 1997; 337:801

(2) USA Gordin et al NEJM 1997; 337: 315

Test IGRA recommandé lors de la découverte d’une infection VIH

Bilan spécifique VIH

• Typage lymphocytaire CD4/CD8

• ARN VIH plasmatique : charge virale

• Test génotypique de résistance et détermination du sous-type VIH-1, si non réalisés antérieurement

• Recherche de l’allèle HLA-B57*01 si ttt par abacavir envisagé

• Bilan des coinfections • Sérologie toxoplasmose, CMV, HBV, HCV,

HAV, syphilis

• Test IGRA ( tuberculose latente)

Bilan général et métabolique

• NFS : plaquettes +++

• Bilan hépatique : transaminases, PA, gamma GT, bilirubine,

• Glycémie à jeun, bilan lipidique : cholestérol total, HDL, LDL, triglycérides à jeun

• Créatininémie, clairance de la créatinine, phosphorémie

• TP, TCA

• Bandelette urinaire ou protéinurie/ créatininurie

• CD4<200 : Rthorax

• CD4<100 : Ag cryptocoque, PCR CMV, FO

• Consultation gynéco/proctologique

Rapport Morlat 2013

Infection tuberculeuse latente : réservoir de la tuberculose

Etude IGRA VIH

Etude IGRA VIH

La prévalence de la tuberculose latente a été évaluée à - 13.3% ( 1 ou 2 tests IGRA)

- Quantiféron : 10.4% - Elisport TB : 8.2%

- 15.9% ( IDR) - 13.5% (IGRA + IDR)

Etude IGRA VIH

• Espagne étude de cohorte Patients IDR+

INH No prophylaxis

(9 to 12 months)

N pts 29 92

F-up médian (mois) 89 60

Incidence TB/100 p-y 1,61 9,44 RR 6,55 (2,02-21,19)

Survie médiane (mois) > 111 75

Bénéfice à long terme du traitement préventif par isoniazide chez le patient VIH

Moreno et al Arch Int Med 1997; 157: 1729

Tuberculose latente Soweto (Afrique du Sud) :1 150 adultes VIH+, avec IDR > 5 mm, sans nécessité d’ARV (moyenne de

CD4 : 538/mm3), sans maladie hépatique et sans tuberculose active

• 3,91 années, 19 % de perdus de vue • régime RPT/INH expose à un risque d’acquisition de résistance aux rifamycines

(4/20 tuberculoses confirmées par culture)

• L’INH en prescription continue se relève protecteur (prévention de la réinfection) tant qu’il est poursuivi (35 % d’arrêt à 3 ans) mais source de plus de toxicité

Martinson N, CROI 2009, Abs. 36bLB

RPT/INH

3 mois

(n = 329)

RIF/INH

3 mois

(n = 329)

INH

continu

(n = 164)

INH

6 mois

(n = 328)

Cas de tuberculose (n) 23 24 8 20

Incidence de tuberculose

(pour 100 années-patient) 1,94 1,97 1,43 1,77

RR

(IC 95 %)

1,10

(0,57-2,1)

1,11

(0,59-2,1)

0,81

(0,31-1,9) 1 (réf)

Incidence de tuberculose ou de

décès (pour 100 années-patient) 3,03 2,87 2,67 3,53

Toxicité grade 3/4

(taux pour 100 patients inclus) 5,2/1,2 4,6/2,7 21,3/11,0 5,2/4,3

191

39

5/ Traitement de la Tuberculose pulmonaire à bacilles sensibles

M1-M2 M3-M6

Traitement

standard

Grossesse

Rifater 1cp/12 kg

+/- éthambutol 15 mg/kg Rifinah 1cp/30 kg

Rifampicine 10 mg/kg

Isoniazide 4-5 mg/kg

Ethambutol 10 mg/kg

Rifampicine 10 mg/kg

Isoniazide 4-5 mg/kg

M7-M9**

-

en une prise quotienne, à distance d'un repas

**En cas de cavitation ou de réponse lente (culture + à 2 mois) ou forme neuroméningée :

Hépato-toxicité des anti-TB

• Par rapport au patient TB non-VIH, non VHC :

– Risque accru 4 x chez le patient VIH

– Risque accru 5 x chez le patient VHC

– Risque accru 14 x chez le patient VIH / VHC

Sulkowski M.S., Thomas D.L., Chaisson R.E., Moore R.D. JAMA, 2000, 283, 74-80 Hepatotoxicity associated with antiretroviral therapy in adults infected with HIV and the role of hepatitis C or B virus infection

Prévention des échecs thérapeutiques

• L’échec est associé à : – Présence d’une excavation pulmonaire – Absence de délivrance supervisée du traitement – Résistance à la rifampicine – Interactions médicamenteuses

• Problèmes d’adhésion aux traitements impliquant chez le patient infecté par le VIH: – Proposition d’ETP systématique – l’instauration d’un DOT le cas échéant

43

Rifamycines, IPs, NNRTIs et CYP3A4

• Interactions médicamenteuses – Rifampicine > rifabutine sont inducteurs du CYP3A4 – Rifabutine est un substrat du CYP3A4

– Norvir et les IP sont inhibiteurs du CYP3A4 – NNRTIs sont inducteurs du CYP 3A4

• Traitements anti TB et

• Contrindication des antiprotéases

• Prudence avec les NNRTI’S – Névirapine à 600 mg / j

– Efavirenz à 800 mg / j

• Les Inhibiteurs d’intégrase sont une alternative +++

www.hiv-druginteractions.org.

Traitement de la TB et antirétroviraux

Essai REFLATE TB (ANRS 12 180) : RAL 400 ou 800 mg bid vs EFV pour le traitement des patients VIH+ avec

tuberculose - Résultats à S48 (1)

• Essai pilote, sans insu, conduit au Brésil et en France, 155 patients randomisés

Grinsztejn B, CROI 2013, Abs. 853

Naïfs d’ARV CV > 1 000 c/ml Tuberculose probable ou certaine Traitement avec rifampicine

TDF 245 mg qd + 3TC 300 mg qd

+ EFV 600 mg qd (n = 52)

TDF 245 mg qd + 3TC 300 mg qd

+ RAL 400 mg bid (n = 51)

+ RAL 400 mg bid

+ RAL 800 mg bid

(n = 52)

TDF 245 mg qd + 3TC 300 mg qd

S0 S48 S24

RHZE 2 mois puis RH 4 mois

Critère principal (ITTm)

CV < 50 c/ml RHZE = rifampicine, isoniazide, pyrazinamide, éthambutol

151

Essai REFLATE TB (ANRS 12 180) : RAL 400 ou 800 mg bid vs EFV pour le traitement des patients VIH+ avec

tuberculose - Résultats à S48 (2)

Caractéristiques initiales

EFV 600

qd

(n = 51)

RAL 400

bid

(n = 51)

RAL 800

bid

(n = 51)

CD4/mm3, médiane 129 115 166

CV, log10 c/ml, médiane 5 4,9 4,9

Tuberculose avec localisation extra-pulmonaire 61 % 53 % 51 %

Délai médian traitement anti-BK et ARV

(semaines) 5,7 6 5,9

Résultats

CV < 50 c/ml (ITTm TLOVR) 67 % 76 % 63 %

Echec virologique 22 % 20 % 22 %

Evénements indésirables conduisant à l’arrêt

du traitement

n = 3

6 % 0

n = 3*

6 %

IRIS-TB de grade 3 ou 4 n = 5

(10 %)

n = 2

(4 %)

n = 4

(8 %)

Guérison de la tuberculose 88 % 90 % 88 %

Grinsztejn B, CROI 2013, Abs. 853

152

• Le traitement anti-TB est la priorité

• Règle générale pour les IO: – Débuter ARV 15 jours après le début du traitement de l’IO

– Si trop d’attente, risque d’autres IO

• Tuberculose *: – ARV à débuter entre 2 et 8 semaines

– Si CD 4 < 50/mm 3: plutôt 2 semaines

– Si CD4 [50-100/mm3]: plutôt 3-4 semaines

– Si atteinte « dangereuse en terme d’IRIS» (méningée…): essayer de retarder 4 semaines si CD 4 bas, 8 semaines sinon

*gain de mortalité de 40%, Etude Camelia, ANRS, 2011

Quand débuter le traitement ARV ?

48

6/ Syndrome de reconstitution immune (IRIS)

• 2 critères majeurs ou 1 critère majeur A + 2 critères mineurs

• Critères majeurs: – A: présentation atypique d’une pathologie opportuniste ou

tumorale chez un patient répondant à un traitement antirétroviral • Réaction inflammatoire exagérée

• Réponse inflammatoire atypique

• Progression d’une atteinte d’organe ou augmentation de taille de lésions présentes à l’initiation du traitement

• Après exclusion d’une toxicité médicamenteuse ou d’un autre diagnostic

– B: baisse de charge virale > 1 log10 copies/mL

• Critères mineurs: – Augmentation du nombre de T4

– Augmentation de la réponse immunitaire spécifique (ex: IDR)

– Résolution sans traitement spécifique et avec poursuite du traitement ARV ou anti-infectieux

French, AIDS, 2004

Biospie hépatique

Tuberculose : IRIS paradoxaux

(1) Luetkemeyer A, CROI 2012, Abs. 145 ; (2) Blanc FX, NEJM 2011;365:1471-81 ; (3) Abdool Karim S, NEJM 2010;362:697-706

STRIDE (A5221) 1 CAMELIA 2 SAPIT 3

n 806 660 429

Sites Afrique, Asie,

Amérique N et S Cambodge Afrique du Sud

Début ARV 2 semaines vs

8 - 12 semaines

2 semaines vs

8 semaines

Premières 4

semaines vs

8 - 12 semaines

CD4/mm3 (IQR) 77 (33 – 145) 25 (11 – 56) 150 (77 – 254)

IRIS 7,6 % 25 % 14,2 %

ARV précoces vs

ARV différés

10,4 % vs

4,7 %

(p = 0,014)

33,1 % vs

13,7 %

(p < 0,05)

20,1 % vs

8,4 %

(p < 0,001)

IRIS sévères

ARV précoces vs

ARV différés

3,2 % (13/405)

vs 1,5 % (6/401)

Aucun décès lié à IRIS

7 décès

7 % (15/214)

vs 1,9 % (4/215)

2 décès

145

Risque de décès en cas d’atteinte cérébrale

Tuberculose : IRIS paradoxaux dans l’essai STRIDE

Luetkemeyer A, CROI 2012, Abs. 145

Analyse des 61 cas d’IRIS TB

• Délai médian entre début des ARV et IRIS :

- 18 jours (ARV précoces) versus 15 jours (ARV différés) (NS)

• Manifestations cliniques de l’IRIS − les plus fréquentes

• lymphadénopathie : 59 %

• signes généraux dont fièvre : 54 %

• modifications radiologiques : 41 %

− durée médiane des manifestations : 87 jours ( peut durer jusqu’à 2 ans…)

• Prise en charge de l’IRIS − 31 % ont nécessité une hospitalisation

− 34 % ont eu au moins une procédure invasive (ponction, drainage, …)

− 54 % ont reçu des corticostéroïdes pour une durée médiane de 15 jours

(IQR : 7 - 32)

144

IRIS et tuberculose : effets de la prednisone

• Essai randomisé, en double aveugle, en Afrique du Sud, chez des adultes VIH+ ayant eu un diagnostic de tuberculose avant la mise sous ARV et ayant développé dans les 3 mois de l’initiation des ARV un IRIS non menaçant au plan neurologique ou respiratoire

• Hypothèse : 4 semaines de prednisone (1,5 mg/kg x 2 semaines puis 0,75 mg/kg x 2 semaines) réduit les interventions médicales (nombre cumulé de jours d’hospitalisation et de procédures ambulatoires)

• En cas de détérioration ou de rechute le clinicien pouvait prescrire la prednisone en ouvert

Temps avant prescription de prednisone en ouvert

Bras

placebo

(n = 55)

Bras

prednisone

(n = 55)

Nombre cumulé de jours

d’hospitalisation 463 282

Nombre cumulé de

procédures ambulatoires 31 27

0 20 40 60 80 Jours

Bras placebo

Bras prednisone

0

20

30

40

50

10

p = 0,03

Visite S4

Critère principal

%

Meintjes G, CROI 2009, Abs. 34

188

54

• Merci de votre attention