introduction - sahgeedomeprazole 40mg / j + 2 atb (amoxicilline 1g/j ; metronidazole 400-500mg/j ;...

Introduction

La réduction de la sécrétion gastrique acide

Objectif thérapeutique essentiel et incontournable

dans le traitement de certaines maladies:

- MUGD

- RGO ± œsophagite peptique

- Lésions GD induites par les AINS

- Syndrome de Zollinger Ellison

- Eradication d’ HP en association avec 2 ( trithérapie)

ou 3 ATB (tétratherapie) avec ou sans sels de Bismuth

Réduction de la sécrétion gastrique acide

ANTISECRETOIRES

Introduction

Cellule Pariétale

Acido - secrétante

Cellule Pariétale

Inhibition de la sécrétion acide

Pompe à proton H+K+

ATPase

Hcl

Pôle basal

Pôle apical

Pompe à Proton

Hcl

Canalicule sécrétoire

Cellule Pariétale

Inhibition de la sécrétion acide

Anti-H2

Anti-cholinergiques

Inhibiteurs de la PP

Action puissante + prolongée

H+K+ ATPase

Hcl

Omeprazole : Molécule ancestrale ( 1989)

Molécules de deuxième génération :

- Lansoprazole

- Pantoprazole

- Rabéprazole

- Esoméprazole

Inhibiteurs de la Pompe à Proton

Benzimidazoles substitués

oesomeprazole

Omeprazole et les autres …..

- Noyau commun :pyridinyl - 2- méthyléne sulfinyl benzimidazole, - Substitut sur la pyridine et le benzimidazole ≠ selon la molécule

Pantoprazole

PANTOPRAZOLE

3ème IPP dans le monde. 1994 : mise sur le marché mondial .

25,5 millions de patients traités

Pantoprazole = Pro drogue inactive

H+

Sulfenamide cyclique : Métabolite actif

+ SH -

Inhibition irréversible de la Pompe à Proton

H+K +ATP ase

Canalicule sécrétoire PP activée

Interaction covalente avec la pompe à proton

Mécanisme d’action

« Protonation »


Pole apical

Cellule Pariétale

Liaison covalente du sulfénamide cyclique ,via ponts S-S à des résidus

cystéines de la S / Unité ɑ de la Pompe H+K+ ATP ase activée

β ɑ

Lumière Canalicule

=

Milieu Acide ++

Activation des IPP

(Bases faibles )

Panto 822

Inhibition

Sécrétion acide

Basale/Stimulée

Le Pantoprazole est hyper-sélectif des cystéines cibles

Le Pantoprazole est le seul IPP qui se lie en position 822 des cystéines –

Cibles (position la plus profonde de la pompe à proton)(1).

Le Pantoprazole a une action plus prolongée par rapport aux autres

IPP : 24 heures de soulagement(1).

Le Pantoprazole est le seul IPP qui soulage le patient des symptômes

nocturnes(1,3).

Pantoprazole

Particularités Pharmacodynamiques

• Spécificité : Liaison covalente sur une cystéine cible 822 : située dans la portion membranaire profonde de la de la S/U α (PP) inaccessible à certains agents : Glutathion/ Dithiothreitol ( réduisent les ponts disulfures avec l’IPP) Action prolongée (24h) P/R aux autres IPP • Sélectivité: cellule pariétale - Actif à PH très bas < 3 ( canalicules sécrétoires +++ ) - Stable et inactif à PH > 3,5


Sélectivité du Pantoprazole à la cellule pariétale (PH<3) « Démontrée in vitro »


20

50

Propriétés Pharmacocinétiques

(Répétition prises)

Variable Pantoprazole 40mg

Biodisponibilité au 1er Jour 77 %

ASCO au 1er Jour 9,93 mmol.h/L

Cmax2 5,73 mmol/L

Demi-vie d’ élimination (t ½ ) 1-2 h

Linéarité ( Dose/Concentration)

OUI

Variation interindividuelle (PH œsophagien /gastrique)

Très faible

Métabolisme hépatique CYP450 ( CYP 2C19/CYP 3A4)

Omeprazole 20mg

30-40 %

1,11 mmol.h/L

0,7 mmol/L

0,7 h

NON

30%

CYP450

Lanzoprazole 30mg

91 %

5,01 mmol.h/L

2,25 mmol/L

1,5 h

OUI (doses >30mg)

30%

CYP450

Absorption intestinale ( Cp gastro-résistants )

EFFICACITÉ CLINIQUE DU

PANTOPRAZOLE

- LES ESSAIS CLINIQUES –

Reflux Gastro- œsophagien

Maladie ulcéreuse GD Les ulcères GD induits par les AINS

Eradication HP Syndrome de Zollinger - Ellison

Eradication Helicobacter pylori

Helicobacter pylori

Pathologies digestives:

- Maladie ulcéreuse GD ++

(UD >80% ; UG:70%)

- Dyspepsie fonctionnelle

- Lymphome Gastrique

- Cancer de l’estomac

Eradication Hélicobacter pylori

• Maladie Ulcéreuse GD

• Ulcères GD induits par les AINS

• Lymphome Gastrique de bas grade de malignité

• Dyspepsie non ulcéreuse

Traitement standard: IPP à double dose + 2 ATB

7- 14 jours


71%

93.8%


Pantoprazole 40mg ou 80 mg / j + 2 ATB

( Amoxicilline 1g/j ; Metronidazole 400-500mg/j ; Clarithromycine 250-500mg /j )

Omeprazole 40mg / j + 2 ATB

(Amoxicilline 1g/j ; Metronidazole 400-500mg/j ; Clarithromycine 250-500mg /j )

Vs

Etude randomisée , contrôlée : n = 50 - 386

Ulcère BD , Dyspepsie NU ( Hp +)

Pdt 5 – 10 jours

Comparaison des 2 Régimes à base

Omeprazole / Pantoprazole

p< 0,001

p< 0,05


Taux d’ éradication Hélicobacter pylori Pantoprazole (80 mg / j) ≥ Omeprazole (40mg / j)

Helicobacter 1999 Sep; 4 (3): 178-84

Gastroenterology 1998 Apr 15; 114(Suppl. Pt 2): 107

J Clin Gastroenterol 2000 Sep; 31(2): 130-6

Digestion 1998; 59 Suppl. 3: 415

Ulcères GD induits par AINS / Aspirine à faible dose

Cicatrisation des Ulcères GD

associés aux AINS

Prévention IIaire des Ulcères GD en cas d’utilisation

prolongée de l’aspirine à faible dose / AINS

IPP


Le Pantoprazole est efficace

dans l’ulcère GD induit par AINS


Ulcères GD induits par AINS

Efficacité du Pantoprazole : Cicatrisation des Ulcères Induits par les AINS à 4 semaines

Pantoprazole > Omeprazole > Misoprostol

Ulcères GD cicatrisés

4 semaines

Dig Liver Dis 2000 Apr; 32 (3): 201-8

Maastrich III

Prévention Secondaire des UGD et HD sous AINS

IPP ( long cours)

Prévention Secondaire

des UGD et HD sous Aspirine à faible dose :

Eradication Hp + IPP (long cours)


Am J Gastroenterol 2007;102:1808–1825

Rémission Endoscopique

à 12 mois

n = 120 pts ATCD UBD cicatrisé Sous AINS au long cours

p = 0,02

Efficacité du Pantoprazole dans la Prévention Secondaire des UGD induits par les AINS au long cours

Pantoprazole > Omeprazole > Misoprostol

Ulcères GD induits par AINS

Gut 2000 Dec; 47 Suppl.III: A82

Secretion acide normale AGRESSEUR

Facteurs Gastro- duodenaux: Secretion acido- peptique

Vidange gastrique Helicobacter Pylori

Facteurs impliqués Facteurs œsophagiens

Péristaltisme œsophagien

Résistance de la muqueuse Défaillance du système anti-reflux

- Relaxations Transitoires du SIO +++

- Hypotonie du SIO

- Hernie hiatale

Reflux Gastro - œsophagien et complications


Traitement d’attaque du RGO

Soulagement des symptômes œsophagiens

Cicatrisation des lésions d’ œsophagite peptique (qq soit le stade)

Efficacité Pantoprazole

Pantoprazole > Placebo > Ranitidine

Pantoprazole Oesomeprazole


Pantoprazole > Placebo Dose journalière efficace : Pantoprazole 40 mg /j

p<0,001

NS


Pantoprazole > Ranitidine

p<0,005

Efficacité Equivalente : Pantoprazole / Oesomeprazole


Gillessen J Clin Gastroenterol 2004 ; 38 : 332-40.

NS

Cicatrisation des lésions d’ œsophagite à 8 semaines

RGO + Œsophagite Grade B/C

n=227 Pts

p< 0,001

I Barrison . Gastroenterology 2001 Apr; 120 (5 Suppl. 1): A439


Traitement d’entretien du RGO

Œsophagite peptique grade II-III cicatrisée

Taux de rechute endoscopique à 12 mois

Efficacité du Pantoprazole > Omeprazole Demi-dose


Efficacité du Pantoprazole équivalente à Oesomeprazole

NS

Gut 2003 ; 52(Suppl. VI) : A127.

Rémission clinique et endoscopique à 6 mois

Traitement d’entretien du RGO

Syndrome de ZOLLINGER ELLISON

Hypersécrétion acide Chirurgie+++ Guérison ( 50% des cas)

Médical Symptomatique ++

Contrôler la sécrétion acide

Soulager les symptômes

INHIBITEURS

POMPE A PROTON +++

Traitement

Débit acide basal < 10 mmol H+/h (Pts non opérés)

< 5 mmol H+/h ( Pts opérés)

• Etude multicentrique , non comparative (1)

- 26 pts Zollinger Ellison

- Pantoprazole (per os) : 80 –240 mg/J

Diminution efficace de la Secretion acide basale

Débit acide basal < 10 mmol H+/h

Effet maintenue pdt 6 mois ( 94% des pts)

Syndrome de ZOLLINGER ELLISON

(1) Wyeth Laboratories 2001

• Etude non comparative :

- 21 pts Zollinger Ellison

- Pantoprazole IV : 160 mg/j – 240 mg/j

Contrôle efficace et rapide de la secretion acide (1h)

Effet maintenue pdt 7jours

Pantoprazole à forte dose ( per os /IV ) Efficace dans le traitement du Syndrome Zollinger Ellison

Toxicologie

Les effets indésirables

Les interactions médicamenteuses

Tolérance du Pantoprazole

Le Pantoprazole est bien toléré quel que soit :

Tolérance du Pantoprazole

Le Pantoprazole peut être prescrit en toute sécurité quelque soit :

RCP : Pantoprazole/Omeprazole/Lansoprazole ( VIDAL 2008)

Contre indications et précautions d’emploi du Pantoprazole, Omeprazole,

Lanzoprazole et la Ranitidine selon les RCP du Vidal 2008:

Faible taux d’interactions médicamenteuses avec le Pantoprazole

par rapport aux autres IPP(3).

Interactions médicamenteuses

Conclusion

• IPP : Traitement de choix des affections liées à l’acidité gastrique

• L’efficacité de la molécule est d’autant plus grande que l’inhibition sécrétoire

est plus profonde et plus durable : Le Pantoprazole répond à ces critères

• Cette molécule est également intéressante du fait de l’absence

d’ interférences avec d’ éventuels traitements concomitants,et le taux

d’effets secondaires négligeables

• Cependant « dans la vrai vie » le choix de l’IPP doit tenir compte :

- Disponibilité

- Coût

- Effets secondaires

- Rapidité d’action

introduction - sahgeedomeprazole 40mg / j + 2 atb (amoxicilline 1g/j ; metronidazole 400-500mg/j ;...

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