Inflammation synoviale

La membrane synoviale - tapisse la face interne de la capsule articulaire- délimite une cavité contenant le liquide synovial qui assure la lubrification de l’articulation-  s’organise en replis et en franges- origine mésenchymateuse

Capsule

Interface os-cartilage

Inflammation : généralités

Réponse d’un tissu à une agression : Par exemple micro-organismes ou antigène

•  Aiguë - réponse vasculaire - afflux de polynucléaires neutrophiles et de mastocytes

•  Chronique

- afflux de cellules mononucléées (monocytes et lymphocytes) - prolifération des synoviocytes

Lésions tissulaires = signal danger

Microbes Traumatiques

Physiques

Chimiques

Détection

Réaction inflammatoire

Résolution

Réparation

Chronicisation

Perte fonctionnelle

Inducteurs

« Senseurs »

Médiateurs

Effecteurs

Réaction inflammatoire

Réponse locale

Signes cardinaux

Réponse systémique Facteurs solubles

Fièvre Cachexie Production protéines inflammatoires hépatiques

1. Initiation : phase vasculaire Activation des senseurs 2. Amplification : phase cellulaire Effecteurs secondaires 3. Résolution-réparation/chronicisation

Signes cardinaux connus depuis Celsius

•  Rougeur

•  Chaleur

•  Tumeur

•  Douleur

Vasodilatation (amines vasoactives-histamine)

Exsudat

Badykinines, PGE2, substance P...

Médiateurs

Cellulaires : cellules résidentes et leucocytes circulants, cellules endothéliales, plaquettes

Facteurs solubles : nombreux

Cytokines pro/anti-inflammatoires : IL-1b, TNFa, IL-10, TGFb…

Facteurs de coagulations

Système du complément

Amines vasoactives

Facteurs lipidiques…

Système contact

exemples: AA, COX, LOX, PG, LT

= cibles thérapeutiques

= cibles thérapeutiques

(histamine, sérotonine…) = cibles thérapeutiques

La membrane synoviale

Est constituée de : Ø  Cellules : §  fibroblastes qui sécrètent des cytokines et des protéines de la matrice extra-cellulaire §  cellules de la lignée monocyto-macrophagique. Ø  Matrice extra-cellulaire : •  Forme un tissu avec les cellules et les sépare des autres tissus •  Forme un réseau serré qui permet la migration des ¢ et les interactions entre-elles. •  Fournit les protéines nécessaires à la proliferation et à l’activité des ¢ lors des agressions.

La membrane synoviale

•  Intimale : en contact avec la cavité (30-40 µm) 1 à 4 couches de synoviocytes de type B >> A organisées en franges dans une matrice extracellulaire riche en acide hyaluronique. Synoviocytes expriment les Ag HLA classe II et les molécules d’adhésion ICAM-1

•  Sous-intimale : en contact avec la capsule - très vascularisée : capillaires, artérioles, lymphatiques -  comporte des fibroblastes (50%), ¢ endothéliales, des histiocytes, des mastocytes -  les cellules expriment les intégrines pour les protéoglycanes et les récepteurs des cytokines -  riche en mucopolyssacharides et des fibres collagène II •  Couche sub-synoviale riche en mucopolyssaccharides, collagène et ¢ adipeuses

Le synoviocyte fibroblastique

•  Se différencie des autres fibroblastes par

Ø  CD44 : nombreux ligands dont acide hyaluronique

Ø  VCAM-1 : liaison avec α4β1

Ø  Cadhérine-11 : molécule d’adhésion intercellulaire

Ø  Uridine diphosphoglucose déhydrogénase (UDPGDH) : synthèse de l’acide hyaluronique

Kierner 2005 Arthritis Res Ther

Cadhérines : molécules d’adhésion intercellulaire homophilique

Valencia 2004 J Exp Med

FLS exprime cadhérine-11

Lee 2007 Science

Lee 2007 Science

Sauvage

Cadhérine 11-/-

Cadhérine-11

Poly-lysine

Kiener 2006 Am J Pathol

Cadhérine-11 favorise l’adhésion cellulaire et l’organisation du réseau d’actine

La membrane synoviale

Rôles :

-  Nutritif : trophicité de l’articulation

-  Mécanique : amortit les chocs mécaniques lors des mouvements articulaires (le liquide synovial est un milieu visco-élastique qui assure sa lubrification)

-  Fonction macrophagique (phagocytose des débris)

-  Filtration et échanges : production et résorption du liquide synovial

La membrane synoviale Produit du liquide synovial en faible quantité à l’état physiologique. Contient : •  faible cellularité : < 100/mm3 monocytes ou macrophages •  un dialysat de protéines plasmatiques (< 2g/l) •  une grosse glycoprotéine : l’acide hyaluronique (PM 106)

Contraintes de cisaillement Rôle de lubrifiant

Contraintes en charge rôle d’absorption de choc

Filtre cellulaire

La membrane synoviale

Inflammation chronique de la synoviale qui conduit à la destruction progressive des articulations (Polyarthrite rhumatoïde, rhumatisme psoriasique, goutte)

Inflammation synoviale

La destruction débute à l’insertion de la synoviale au tissu osseux

Inflammation synoviale

Intimale et sous-intimale : •  Hyperplasie et hypertrophie des synoviocytes•  Infiltration macrophagique péri-vasculaire•  Hypervascularisation Couche sub-synoviale •  Hypervascularisation•  Nodules lymphocytaires avec des lymphocytes T (T4) et B •  Invasion macrophagique

Hypertrophie et œdème

Inflammation synoviale

Activation vasculairenéo-angiogenèse

Activité des synoviocytes

↑ prolifération et activité

↓ apoptose

Réponse immunitaire

Activation macrophages

Activation des lymphocytes B et T

Destruction ostéo-articulaire •  ↑ production de métallo-protéases par les

synoviocytes et les chondrocytes •  ↓ production des inhibiteurs des métallo-

protéases •  Formation et activation des ostéoclastes

Inflammation synoviale

Processus inflammatoire •  Stimulation de l’angiogenèse (VEGF) •  Migration des leucocytes vers les sites inflammatoires via l’expression des molécules d’adhésion (ICAM-1, VCAM-1) •  Sécrétion de cytokines pro-inflammatoires (IL-1, IL-6, TNF, GM-CSF)

Balance des cytokines pro- et anti-inflammatoires

IL-1α

TNF

IL-1sRII

sTNF-R IL-1β IL-1Ra

Pro-inflammatoires Anti-inflammatoires

Inflammation synoviale

IL-6

lympho TH1

lympho TH2

IL-4 IFN-γ

- - macrophage

IFN-γIL-17

IL-12

+ +

médiateurs pro-inflammatoires

IL-1β, TNF-α, IL-8, IL-6

IL-4 IL-13 IL-10

-

médiateurs anti-inflammatoires IL-1ra, IL-1sRII, TNFsR

synoviocyte chondrocyte

+ -

IL-1β, TNF-α, IL-6 protéases

DESTRUCTION ARTICULAIRE

RESEAU DES CYTOKINES DANS LA POLYARTHRITE RHUMATOIDE

Pannus synovial

TNFIL1IL6

RANKL

Synoviocytes

Chondrocytes

TNFIL6IL1

MMP

Destruction du cartilage

TNFIL6IL1

Métalloprotéases matriciellesEnzymes protéolytiques

Lymphocytes Macrophages

Inflammation synoviale et destruction du cartilage

Cytokines MMP, Collagènases

§  intégrine β1 §  Récepteur fibronectine §  Récepteur FGF

Attachement

Inhibition de l’apoptose Fas, TNF-RI

Activation

NF-KB MAPK

Inflammation synoviale Synoviocytes agressifs

lympho T, B

TNF IL6 IL1

IL6, IL1, TNF

JAK

TNF IL1 IL6

Migration ¢ Perméabilité des ¢ endothéliales

MMP Aggrécanase

Dégradation de la matrice

Synthèse de collagène et protéoglycanes

Anomalies de réparation

Néo-angiogenèse

Prostaglandines

Douleur Inflammation

se fixe à 2 types de récepteurs membranaires TNF-R1 et TNF-R2 -  sont co-exprimés par la plupart des cellules -  partage 28% d’homologie de leur domaine extracellulaire.

TNF-R1 (ou p55) : •  est le récepteur prédominant. •  la liaison du TNF induit la trimerisation du récepteur qui initie la transmission du signal •  il induit un signal d’apoptose et active NF- kB. TNF-R2 (ou p75) : •  active NF- kB dans les lymphocytes •  aide la liaison du TNF au TNF-R1.

Le TNF

Famille du TNF

Caminero 2012 J Neuroimmunol

Expression constitutive

Ubiquitaire

Expression inductible

C immunitaires et endothéliales

Certaines C neuronales

Famille du TNF

Caminero 2012 J Neuroimmunol

Goeddel, D. V. Chest 1999;116:69S-73S

TNF-R1 TNF-R2

Régulation de l’activité du TNFα par les formes solubles des récepteurs membranaires après clivage du domaine extracellulaire du récepteur membranaire

Équilibre entre le TNFα et ses récepteurs solubles

TNFα

Récepteur membranaire du TNFα

Activation cellulaire

Récepteur soluble du TNFα

IL-1 : récepteurs et modulation

Boraschi  2013  Sem  Immunol  

IkB

p50 p52

Cytokines récepteurs

IkB

p52 p50

NF-κB

c-jun c-fos

Activation des gènes de l’inflammation et des enzymes protéolytiques

MAP kinase

NF-κB

JUN kinase

P38, ERK

JAK

STAT

Modèles animaux

L’IL-1 et le TNF induisent des arthrites Les anti-IL1 et les anti-TNF préviennent les arthrites

Erosions osseuses : présentes chez les souris KO TNF absentes chez les souris KO IL-1

Anticorps anti-cytokines : Anti-TNF et récepteur antagoniste de l’IL-1

Anti-récepteur IL-6, anti-CD20 Inhibition co-stimulation Lymphocytes T

Inhibition de JAK Réduisent l’inflammation synoviale Préviennent la destruction de l’os et du cartilage

Comment réduire l’inflammation synoviale ?

TNFα Récepteur soluble synthétique du TNFα (Etanercept)

Inhibition de l’action du TNF

Récepteur soluble naturel du TNFα

Anticorps anti-TNFα (Remicade)

Les anti-TNF

§  Inhibition du TNF : - vaccination anti-TNF - thérapie génique anti-TNF : oligo-antisens ou ARN

synthétique interférant

§  Inhibiteurs des protéines du signalisation : - de la MAP kinase, de la JUN kinase, Erk ou p38 MAPK - inhibiteur du protéasome ou de IKB kinase

§  Inhibition de l’activation des protéases matricielles - inhibition des métalloprotéases et des aggrécanases - stimulation des inhibiteurs des métalloprotéases

Perspectives thérapeutiques