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Revue de la Fédération Française de Rhumatologie

Lehumatologue

Etudes 2006-2007 : les points forts

Diagnostic des spondylarthropathies

JuriDiquEL'aléa thérapeutique

Socio-ProONDAM 2008 :La face cachée du débat

Disparités de pratiques et d'honoraires

Dernières nouvelles de l'industrie

FMc

N° 63 / SEPTEMBrE 2007

iMagEriE Cas clinique

Technopathies du membre supérieur chez le tennisman

éditorial

epuis si longtemps annoncée, depuis si longtemps guettée par sœur anne, voici que la réglementation de la FMc-EPP "obligatoire" sort petit à petit du néant. Dire qu'elle est accueillie à bras ouverts par les médecins serait pour le moins exagéré. La plupart ignorent encore tout (ou presque) de ce nouveau versant de notre activité.

Les moins jeunes espèrent, plus ou moins ouvertement, atteindre la retraite avant d'être obligés de "s'y mettre". Certains se lamentent de voir des nouvelles contraintes s'ajouter encore et encore à la montagne de formalités que nécessite l'exercice de la médecine moderne. Ils ont bien tort !

Comment ne pas voir que dans un monde où les patients nous comptent de plus en plus chichement leur confiance, où chaque intervenant du système de santé : assureurs, pouvoirs publics, consommateurs, etc., tend à exiger de la médecine une obligation de résultat, celle-ci ne pourra pas se retrancher éternellement derrière la seule obligation de moyens sans démontrer clairement qu'elle se donne les moyens en question ?

Depuis un siècle, les connaissances scientifiques ont évolué de façon exponentielle, et les connaissances médicales encore plus vite : chacun d'entre nous a pu constater en reprenant de vieux dossiers de patients combien les méthodes diagnostiques, les traitements et les protocoles de prise en charge ont pu changer depuis le début de notre vie professionnelle. Dès lors, comment pourrions-nous garantir à nos patients, ainsi qu'aux pouvoirs publics, que nous maintenons à jour nos connaissances et notre compétence - ce qui est heureusement vrai pour une très large majorité des rhumatologues - tout en refusant obstinément d'en apporter la moindre preuve! Certes, la plupart d'entre nous fréquente régulièrement les congrès français et étrangers, lit les revues professionnelles, participe à des réunions de FMC, et considère que cela suffit largement à lui apporter "les dernières données de la science". Eh bien, justement oui! Alors que nous demande-t-on de plus ? D'une part, de pouvoir faire état, de manière formalisée, des actions de formation que nous avons effectuées, d'autre part de pouvoir montrer que nous mettons en œuvre dans notre pratique quotidienne les données de la science ainsi acquises. Ce qui explique les deux versants indissociables de la réforme : Formation et Évaluation. Il ne suffit pas, en effet, d'acquérir les meilleures connaissances sur un sujet ou même sur tous les sujets, ou bien d'engranger les diplômes les plus "pointus", pour que cela se traduise automatiquement par la mise en œuvre des meilleures procédures dans la pratique médicale de tous les jours. Pour en être sûr, un seul moyen : prendre l'habitude d'intégrer à son exercice professionnel une évaluation de ce que l'on fait, plutôt que de se contenter d'une estimation approximative de ce que l'on croit faire. Il est certain que la médecine libérale a tout à gagner, à commencer par de la crédibilité, en s'engageant résolument dans cette voie : afficher ouvertement que l'on lutte en permanence contre l'inéluctable obsolescence de son propre savoir, et montrer que l'on garde en permanence un œil critique sur sa propre activité en vue d'améliorer tout ce qui peut l'être. C'est peut-être aussi le moyen de revendiquer, avec quelque chance de succès, une meilleure reconnaissance et une revalorisation de notre activité.

Bien sûr, cette vision positive ne sera sans doute pas partagée de prime abord par une majorité de confrères : vécue comme une contrainte coercitive, présentée comme une obligation légale et plus seulement déontologique (une de plus…), dotée d'une complexité digne d'une usine à gaz, voire ressentie comme une recertification rampante, la réforme n'a pas de quoi déclencher l'enthousiasme. Si, au contraire, on entre un peu dans les détails, on est étonné de constater la facilité avec laquelle un rhumatologue "normal" arrivera à satisfaire les pouvoirs publics à la fois sur la FMC et sur l'EPP.

Pour la Formation continue, engranger 30 crédits de formation par an ne pose aucun problème quand on sait qu'une soirée d'EPU telle que tous en pratiquent vaut 4 crédits, que la participation à un congrès va de 8 à 16, voire 24 crédits, alors que l'offre, quasiment toujours gratuite, est dans notre spécialité très largement supérieure aux besoins. Une seule précaution : vérifier que l'organisme responsable de l'action est agréé pour la FMC. Une seule formalité : conserver son justificatif de participation. Quant à l'Évaluation, il s'agit d'obtenir une attestation certifiant que l'on s'est engagé dans une démarche évaluative ("démarche qualité") de sa propre pratique. Mais chacun peut décider librement du thème sur lequel il va s'évaluer : seuls la méthodologie choisie et le degré d'engagement du médecin nécessitent d'être validés (soit par un Organisme agréé, soit par un Médecin habilité) pour obtenir la fameuse attestation, en revanche les résultats de ce travail ne sont ni jugés, ni même communiqués à quiconque. Autrement dit, les pouvoirs publics estiment qu'une fois engagé dans une action d'évaluation de sa pratique, le médecin ne pourra s'empêcher d'évaluer "inconsciemment" toute son activité, donc de l'améliorer en permanence : ce qui est le but recherché. Il ne sera donc pas très difficile, au vu de l'offre qui se met en place (à commencer par les actions de la FFR), de trouver "chaussure à son pied" sans douleur.

N° 63

Le RhumatologueRevue de la Fédération Française

de Rhumatologie

Directeur de la PublicationRenaud Samakh

Rédacteur en chefDr José Carbonnier

Conseillers ScientifiquesPr Bernard Mazières, Pr Philippe Orcel,

Pr Jean-Denis Laredo

Comité de RédactionDr Armand Bejbaum, Dr Martine Dellus,

Dr Gérard Duverneuil, Dr Jean-Claude Gardiol, Dr Jean le Gallo

Dr Benoît Loze, Dr Pierre Monod, Dr Philippe Pizzuti, Dr Yves d’Omezon,

Dr Olivier Rossignol, Dr Eric Senbel

Comité de lecture Dr Henri Lellouche,

Dr Marie-Hélène Mizony, Dr Daniel Chenebit, Dr Philippe Boyer, Dr Didier Jacques, Dr François Badois,

Dr Nicole Molinas, Dr Patrick Maury, Dr Michel de Bandt, Dr Françoise Gondouin,

Dr Lydie Coelho-Mandes, Dr Blandine Gerbay,

Coordination de la rédactionOlivia Solvit

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Edition, Publicité et abonnementsRégifax

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Tarif abonnement : 1 an : 40 €Trimestriel réservé au corps médical

Tirage : 3 500 exemplaires

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L'ANNÉE ZÉRO DE LA FMC ET DE L'EPP ?

Seul bémol au tableau : la complexité et le manque de stabilité du système mis en place par la réforme. La FMC et l'EPP obéissent à deux logiques complètement différentes, qui ne se rejoignent qu'au niveau de la collecte des "crédits". Cette compilation se fait à l'échelon régional, mais on ne sait pas exactement à quelle date (en principe juillet 2007 ?) les Conseils Régionaux de FMC seront installés définitivement, alors que c'est cet événement qui doit marquer pour tous le "top-départ" de la première période quinquennale. La politique de la HAS est naturellement de favoriser l’émergence d’Organismes agréés pour l’EPP, mais il semble persister une certaine opacité (et peut-être l’impression d’un manque d’équité ?) dans l’octroi de ces agréments. De leur côté, les Unions, à qui la loi attribue un rôle majeur dans l'évaluation des pratiques professionnelles, poussent en avant les actions validées par les Médecins habilités, actions dont le champ se situe complètement en dehors des Organismes agréés, donc de la tutelle directe de la HAS. Bref, tout ceci est encore un peu cacophonique, ce qui ne va pas sans tempérer (pour l'instant) l'enthousiasme des futurs pratiquants…

Pourtant, la FMC et l'EPP "réglementées" sont à la fois une obligation désormais établie par la loi, et une évolution inéluctable de la pratique médicale. Les organismes responsables, telles les Unions, s'engagent résolument dans cette voie, font de leur mieux pour inciter les médecins à le faire aussi, et pour les informer le plus complètement possible sur les meilleurs choix à effectuer. De la même façon, la Fédération Française de Rhumatologie, engagée depuis longtemps à la fois dans la FMC et dans l'EPP, n'a pas attendu que le train prenne de la vitesse pour s'installer dans la locomotive. Ainsi vous trouverez dans le cahier central de ce numéro un récapitulatif des formalités à prévoir, et un descriptif de toutes les actions permettant de faire face le plus simplement possible à cette nouvelle organisation.

2007, année zéro de la FMC-EPP ? Relevons le pari tous ensemble et tous franchiront cette étape sans difficulté.

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FORMATION A L'HYPNOSE EN RHUMATOLOGIELa quatrième saison de formation à l’Hypnose débute en cette fin d’année. Elle comporte 3 week-end pleins (samedi 9h-17h et dimanche 9h-16h) et deux soirées à thème. Les dates des week-ends sont fixées les 17-18 novembre, 15-16 décembre, et 12-13 janvier 2008.Pour obtenir l’attestation d’hypnothérapeute en rhumatologie, il est nécessaire d’être présent à ces trois week-ends.La formation est organisée par la Fédération Française de Rhumatologie, et agréée par le Collège des Médecins de la Douleur et l’Association Française d’Hypnose. Elle validera ainsi des crédits de FMC.La participation aux frais d'enseignement est de 250€ au total.Pour obtenir un dossier d'inscription, adresser un courrier au Dr Eric GIBERT, Centre Jeanne Hachette, 94200 IVRY SUR SEINE ou un courriel : [email protected] bulletin d’inscription vous sera adressé. Le nombre d’inscrits ne peut dépasser 24, les inscriptions seront prises dans l'ordre d'arrivée.

A bientôt.

Formation méDicale continue

le coin De l'imagerie

inFormations socio-ProFessionnelles

rubrique juriDique

inDustrie

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LE RHUMATOLOGUE 63 / sEpTEMbRE 2007

sommaire

études 2006 – 2007 : les points fortsDr Michel De BanDt

Les technopathies du membre supérieur chez le joueur de tennisDr Patrick Le Goux

Le diagnostic des spondylarthropathiesDr edouard Pertuiset

Synostose du tarse cubo-naviculaireDr David Petrover

BrèvesJean-Pol DuranD

L’aléa thérapeutiqueBenjamin attaLi

Dernières nouvellesDr Michel BoDin

cahier central FFr :Comment satisfaire simplement à l’obligation de FMC-EPP

9 LE RHUMATOLOGUE 63 / sEpTEMbRE 2007

ÉTuDEs 2006-2007 : LEs POiNTs FORTs (1)

Dr Michel de BANDT, service de rhumatologie, Hôpital ballanger, aulnay-sous-bois

caDhEriNE-11 uNE NouvELLE ciBLE ThéraPEuTiquE DE La Pr

La polyarthrite rhumatoïde donne naissance à un tissu pathologique, le panus, qui va détruire les structures normales osseuses et cartilagineuses. Ce panus est issu de la prolifération, de la réaction anormale des synoviocytes qui composent la membrane synoviale articulaire, dont les fonctions sont celles de barrière mécanique d’une part, de

lubrification et d’apport nutritionnel au cartilage d’autre part. Toute la stratégie thérapeutique de la Pr consiste à empêcher le développement et la persistance de ce tissus synovial anormal.Les cadhérines sont des molécules d’adhésion intercellulaires qui jouent un rôle important durant l’organogenèse et la morphogenèse. Après la naissance, ces cadhérines sont impliquées dans l’homéostasie et l’intégrité tissulaire. La cadhérine-11 est exprimée dans la synoviale normale de la souris et chez les souris K/BxN qui font une polyarthrite sévère, cette expression est forte au sein des populations de synoviocytes fibroblastes-like de la synovite.Les auteurs génèrent une souris déficiente en cadhérine-11 et montrent une désorganisation de l’architecture normale de la synoviale chez les animaux sains avec hypoplasie de cette membrane et une réduction de la synthèse de matrice extra cellulaire par ces fibroblastes déficients. La cadherine-11 est donc nécessaire pour l’organisation et l’adhérence inter cellulaire, l’architecture tissulaire mais aussi la synthèse de la matrice in vivo.La culture tridimensionelle des fibroblastes normaux en conditions spéciales permet de reformer un tissu semblable à la synoviale, alors que les cultures de fibroblastes dépourvus de cadhérine-11 en sont incapables. Si l’on reproduit le modèle de transfert d’arthrite par le sérum de souris K/BxN chez des animaux déficients en cadhérine-11, on note bien que les animaux développent une maladie articulaire, que celle-ci est réduite et ne détruit pas les structures avoisinantes, montrant par là le rôle important de cette molécule d’adhésion dans le développement et l’organisation du panus.Bloquer cette cadhérine-11 serait intéressant chez l’homme. Les auteurs développent donc deux anticorps thérapeutiques : l’un est une protéine de fusion entre une cadhérine et le Fc d’une Ig. L’autre est un anticorps monoclonal anti-cadhérine

(d’un point de vue fonctionnel les cadhérine se reconnaissent et se lient entre elles). Les auteurs montrent qu’une telle démarche est aussi efficace que le KO du gène pour prévenir la maladie chez l’animal, ou réduire efficacement une maladie déjà installée.Ce travail identifie donc de nouveaux mécanismes physiopatho-logiques dans lesquels Cadhérine-11 apparaît d’ores et déjà comme une future cible thérapeutique de la PR.

David M. Lee et coll. Cadherin-11 in synovial Lining Formation and Pathology in arthritis. science 2007;315:1006-10.

BuvoNS, BuvoNS…

Il est supposé que la polyarthrite rhumatoïde est le résultat d’un agent extérieur (infectieux, toxique…) s’exprimant sur un « terrain favorable » au déterminisme polygénique. À l’inverse, il est possible que certains facteurs extérieurs protègent de l’affection. Parmi les facteurs toxiques les plus communément «utilisés» figure en bonne place l’alcool, qui pourrait avoir un rôle protecteur contre le déclenchement de la maladie. Une équipe a donc tenté de préciser cet effet.Des arthrites au collagène sont provoquées chez des souris qui sont ensuite abreuvées avec de l’eau, ou de l’eau contenant 10 % d’éthanol, ou son métabolite actif l’acétaldéhyde. Le rôle de ces composés sur le développement de l’arthrite est ensuite évalué, ainsi que leur action sur la migration leucocytaire et les modifications d’activité des facteurs de transcription.Les souris exposées à l’éthanol ne présentent pas de toxicité notoire (ni générale ni hépatique). En revanche, chez les souris alcoolisées, l’arthrite est presque complètement supprimée cliniquement alors que les phénomènes immunologiques qui la sous-tendent restent intacts (anticorps anti collagène de type II etc). Le métabolite de l’alcool, l’acétaldéhyde, provoque exactement le même effet clinique. Cet effet préventif clinique s’accompagne d’une protection histologique et semble médié par une inhibition leucocytaire et une up régulation de la sécrétion de testostérone qui bloque l’activation de NF-kB dans ce modèle.Les auteurs suggèrent qu’une consommation régulière mais modérée d’alcool pourrait protéger du développement d’une maladie articulaire inflammatoire en interférant avec le système immunitaire inné.

i. Jonsson et coll. ethanol prevents development of destructive arthritis. Pnas 2007;104:258-63.

POLyARThRiTE RhuMATOïDE

FORMATiON MÉDiCALE CONTiNuE


DKK1 LE PivoT DE La DESTrucTioN arTicuLairE au courS DE La Pr !

La destruction articulaire est la complication principale de la polyarthrite rhumatoïde et est responsable de toutes les conséquences funestes de l’affection. Dans l’articulation rhumatoïde, au contraire de la maladie arthrosique, il n’y a pas de tentative de réparation ; les bases moléculaires de ces phénomènes sont inconnues. Le TNF alpha joue un rôle important dans l’affection en particulier, in situ, il active la différenciation ostéoclastique et inhibe la prolifération ostéoblastique. Les tentatives de blocages des ostéoclastes in situ préservent l’intégrité articulaire. Il est donc probable qu’une anomalie de la formation/réparation osseuse soit présente dans la Pr. Les protéines Wingless ou Wnt sont des régulateurs importants de l’ostéoblastogenèse au cours de l’embryogenèse et il est possible que leurs fonctions soient altérées au cours de la PR. Ces protéines Wnt se lient à un récepteur membranaire des cellules mésenchymateuses et induisent leur différenciation en ostéoblastes. L’activité de Wnt est inhibée par de nombreux systèmes de régulation, dont le groupe Dikkopf (DKK1 à 4), qui provoque l’internalisation du récepteur de Wnt et bloque la fixation de Wnt. L’expression et le rôle de DKK dans un modèle d’arthrite est ici étudiée dans le modèle de la souris transgénique pour le TNF.

Les souris sont traitées par des doses croissantes d’un anticorps monoclonal anti-DKK1, ce qui ne modifie absolument rien à l’expression clinique de la maladie mais abolit complètement la destruction articulaire par disparition des populations ostéoclastiques. Une manipulation identique chez des souris avec une arthrite au collagène et des souris K/BxN conduit au même résultat, suggérant que DKK1 participe à la destruction. De plus, on observe chez les animaux traités - et ce dans les trois modèles - l’apparition d’ostéophytes suggérant 1) que l’hyper expression de TNF bloque les processus à l’origine de ce phénomène, 2) que la voie de signalisation Wnt joue un rôle dans la formation de ces ostéophytes.

Enfin, si on bloque TNF et DKK1, on observe à la fois une disparition des signes cliniques et histologiques et l’apparition d’ostéophytes. L’ étude immuno-histologique des tissus montre une accumulation et une hyperactivité ostéoblastique, une hyperexpression d’ostéocalcine dans l’articulation et dans le sérum. En parallèle, il existe une réduction du nombre et de l’activité des ostéoclastes.

Les taux sériques et synoviaux de DKK1 sont trois fois plus élevés chez les souris malades (transgéniques TNF, KxB/N, arthrite au collagène) que les contrôles, mais toujours de façon parallèle à l’élévation des cytokines pro inflammatoires, alors que l’expression des protéines Wnt est considérablement réduite dans l’articulation malade. Les auteurs montrent que le blocage de DKK1 provoque une hyper expression d’OPG et un passage d’un profil catabolique à un profil anabolique. Cependant, la formation des ostéophytes semble, dans ce modèle, indépendante d’OPG. Des travaux similaires menés sur

des synovites rhumatoïdes humaines retrouvent des résultats identiques ; on note une corrélation forte entre le taux de DKK1 et la valeur du DAS. Ce taux se corrige sous l’effet des traitements anti-TNF. À l’inverse, au cours des spondylarthrites, il n’est pas noté d’élévation du taux de DKK1.Ce très élégant travail met donc en lumière une partie des phénomènes qui régissent la destruction et la réparation au cours des rhumatismes chroniques et désigne DKK1 comme une future cible thérapeutique.

D. Diarra et coll. Dickkopf-1 is a master regulator of joint remodeling. nature Medicine 2007;13:156-63.

LE TaBac FacTEur DécLENchaNT DE La Pr ?

La présence d’un épitope partagé de l’HLA (SE) est un facteur de risque des anticorps anti-CCP plus que de risque de développer une PR. Cet épitope partagé interagirait avec des facteurs d’environnement dont le plus connu est le tabac, prédisposant à l’apparition d’une PR avec anti-CCP.Les auteurs de sont posé trois questions afin de savoir : si différents sous-types du SE contribuaient différemment à l’apparition des auto anticorps, si ces différents sous-types interagissaient de façon différente vis-à-vis du tabac, si enfin les effets du tabac et des différents sous-types avaient un poids dans l’évolution d’une arthrite indifférenciée vers une PR authentique.

Une cohorte de 977 patients avec une arthrite indifférenciée a été suivie et analysée, une recherche de l’épitope partagé et un dosage des anti CCP ont été faits systématiquement ; le devenir des patients a été précisé. L’analyse montre que les allèles HLA-DRB1*0401, *0404, *0405, ou *0408 confèrent le risque le plus fort de développer une PR avec anti-CCP par comparaison avec les allèles HLA-DRB1*0101 ou *0102 et le groupe des allèles HLA-DRB1*1001. Les odds ratio de ces trois groupes sont respectivement de 5, 2 et 1,7.

Réciproquement, l’interaction entre le facteur environnemental (tabac) et l’épitope partagé est la plus forte pour les HLA-DRB1*0101 ou *0102 et HLA-DRB1*1001. Le tabagisme, dans le groupe des PR porteuses de l’épitope partagé et avec des anti CCP, corrèle avec les plus forts taux d’auto anticorps et le plus fort risque de progression des arthrites indifférenciées vers la PR. Dans l’analyse de régression logistique, seule la présence des anti-CCP corrèle avec le risque de développer une PR.Il apparaît donc bien que les sous types d’HLA-DRB1 diffèrent dans leur interaction avec le facteur de risque environnemental extérieur qu’est le tabac. Fumer contribue au développement d’une Pr avec un épitope partagé et des anti-CCP, le rôle du tabac peut s’expliquer dans cette étude par le fait qu’il s’associe avec des taux forts d’auto anticorps.

a. van der Helm-van Mil et coll. the HLa-DrB1 shared epitope alleles differ in the interaction with smoking and predisposition to antibodies to cyclic citrullinated peptide. arthritis rheum 2007;56:425-32.


iNTérêT Du MTX DaNS LE TraiTEMENT

DES ric iNcLaSSéS

Le traitement des rhumatismes inflammatoires inclassés est mal codifié et nombre de patients qui souffrent de rhumatisme inflammatoire chronique non classé sont mal soulagés par les traitements symptomatiques. Certes, bon nombre d’entre eux vont entrer en rémission après quelques mois ou années mais une part non négligeable de ces patients évolue vers une authentique PR.

L’étude ProMPT (Probable rheumatoid arthritis: Methotrexate versus Placebo Treatment) est une étude prospective double aveugle randomisée contre placebo qui vise à montrer l’intérêt d’un traitement ultra précoce de ces rhumatismes inflammatoires inclassés par le MTX afin d’éviter leur évolution vers une PR authentique.Il s’agit d’une cohorte de 110 patients avec un rhumatisme débutant inclassé (ce sont en fait des patients répondant aux critères 1958 de « PR probable ») qui reçoivent un traitement par MTX à la dose de 15mg par semaine (ou un placebo). Toutes les 3 semaines, le dosage est augmenté d’un comprimé tant que le DAS reste supérieur à 2,4 points. Ensuite, au terme des 12 mois de l’étude, le traitement est réduit progressivement puis arrêté, les patients étant encore suivis pour une durée de 30 mois. L’objectif de l’étude est le nombre de patients dans chaque groupe qui répond aux critères ACR de la PR "certaine". Une fois ces critères atteints, le patient reçoit automatiquement du MTX à dose efficace. Par ailleurs, pour chaque malade, une évaluation des scores radiologiques de Sharp est faite de façon prospective. Dans le groupe recevant du MTX, moins de patients (22/ 55 patients soit 40 %) évoluent vers une PR authentique que dans le groupe placebo (29/55 patients soit 55 %). La progression des scores radiologiques à 18 mois est moindre dans le groupe traité (P=0,046) et le délai d’apparition des critères ACR de la PR est plus retardé dans le groupe MTX que placeboCe travail montre donc que même en absence d’un diagnostic de certitude, le MTX donné précocement au cours d’un rhumatisme inflammatoire inclassé permet d’observer à la fois plus de patients en rémission et moins de patients évoluant vers la PR, cette différence étant surtout notable dans le sous groupe de patients porteurs de l’anti-CCP. Ce travail confirme donc la notion de « fenêtre d’opportunité », même chez ces malades et renforce l’intérêt du MTX en première intention.

H. Van Dongen et coll. Efficacy of methotrexate treatment in patients with probable rheumatoid arthritis: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. arthritis & rheumatism 2007;56:1424-32.

EST-iL PoSSiBLE DE PréDirE LE riSquE DE Pr DEvaNT uNE arThriTE iNDiFFérENciéE ?

L’étude PROMPT a montré que chez les patients avec une arthrite inflammatoire débutante indifférenciée, le MTX était capable de contrôler les signes cliniques, de réduire la probabilité d’évoluer vers une PR et de prévenir les lésions radiologiques.

Cependant, environ la moitié de ces patients vont avoir une rémission spontanée. Il apparaît alors logique et intéressant de développer des stratégies d’aide à la décision thérapeutique, en particulier d’identifier ceux qui vont devenir une « vraie » PR par opposition à ceux dont la maladie tourne court. La clinique des arthrites de Leyden a donc développé un tel modèle, en utilisant les dossiers des 1700 patients qui y étaient pris en charge. Les 570 patients avec une arthrite indifférenciée ont été identifiés, suivis et revus à un an pour finaliser le diagnostic. Les aspects cliniques et biologiques ont été précisés ainsi que l’évolution éventuelle vers une PR. Tous les items qui semblaient prédire une évolution vers une PR ont été collectés, étudiés en analyse de régression et les plus performants sélectionnés pour le modèle. La performance diagnostique du modèle a été testée en utilisant la stratégie de ROC, une cohorte indépendante de patients a ensuite servi pour validation externe de l’outil.Les items sélectionnés sont : le sexe, l’âge, la topographie des atteintes, la durée de la raideur matinale, le nombre d’articulations gonflées et douloureuses, le taux de CRP, le statut pour le facteur rhumatoïde et les anti-CCP. Le nombre de points varie sur une échelle de 0 à 14 et permet de classer correctement 97 % des patients étudiés. En fonction de la valeur du score (seuil de 5 et de 9 points) ont défini ainsi un risque de 97 % de faire une PR si le score est > 9 points et un risque de moins de 5 % si le score est < 5 points.

Age en année Score = âge x 0,02

Quel est le sexe ? 1 point si femme

Atteinte des petites articulations pieds / mains 0,5 point

Atteinte symétrique 0,5 point

Atteinte membres supérieurs 1 point

Atteinte membres supérieurs + inférieurs 1,5 point

Durée de la raideur matinale< 30 min< 60 min< 90 min> 90 min

0112 points

Nombre articulations douloureuses< 3< 10> 10

00,51 point

Nombre articulations gonflées< 3< 10> 10

00,51 point

Taux de CRP mg/ml< 4< 50> 50

0051,5

Facteur Rhumatoïde 1

Ac anti CCP points

Le modèle permet donc de prédire raisonnablement, chez les patients avec une arthrite indifférenciée, ceux qui vont développer une PR et justifier un traitement agressif, à la différence de ceux qui feront une forme bénigne.

a. van der Helm-van Mil et coll. a prediction rule for disease outcome in patients with recent-onset undifferentiated arthritis: How to guide individual treatment decisions. arthritis rheum 2007;56:433-40.




iNTérêT D’uN TraiTEMENT PrécocE DES oLigoarThriTES Par La SaLazoPyriNE

La prise en charge des oligoarthrites indifférenciées est délicate, d’autant qu’il n’y a aucune règle claire en matière de traitement, que nombre de patients vont guérir tout seul, alors qu’une partie d’entre eux évolue vers un rhumatisme inflammatoire chronique. Seule l’étude PROMPT a démontré qu’une intervention précoce et énergique était utile en termes cliniques mais aussi de prévention des dégâts radiologiques.Le groupe de P. Emery rapporte son expérience en la matière, à propos de patients souffrant d’oligoarthrites inflammatoires récentes inclassées. Le but du travail est de montrer qu’une intervention précoce et énergique basée sur l’usage d’infiltrations intra articulaires (méthylprednisolone) de chacune des articulations malades, en association à la SZP améliore les patients par rapport au traitement classique par AINS seuls. Tous ces patients ont 4 articulations inflammatoires ou moins, depuis moins de 12 semaines et sont randomisés dans l’un ou l’autre bras de traitement. L’objectif primaire est la réponse complète (absence de synovite) à la 52e semaine. Les objectifs secondaires sont la réponse complète à la 4e et 12e semaine, la valeur du HAQ, la douleur (EVA) et la persistance d’une activité professionnelle. 59 patients sont inclus (34 hommes et 25 femmes),d’âge moyen 34 ans ; la raideur matinale moyenne est de 30 minutes. À l’entrée, les deux tiers ont une incapacité à travailler liée à la maladie articulaire. On note que 81 % des patients du groupe SZP arrivent à la rémission complète contre seulement 57 % dans le groupe AINS (X2 = 3.833, 1 ddl, P = 0.05). On ne note pas de différence en termes de capacité à la reprise du travail dans les deux groupes.Ce travail montre donc qu’une intervention précoce et énergique basée sur de la SZP et des infiltrations intra articulaires de stéroïdes permet d’amener bon nombre de patients avec une oligoarthrite indifférenciée vers la rémission. Ce travail rejoint en partie les conclusions de PROMPT et valide l’intérêt d’une autre molécule à savoir la SZP.

H. Marzo-ortega et coll. a randomized controlled trial of early intervention with intraarticular corticosteroids followed by sulfasalazine versus conservative treatment in early oligoarthritis. arthritis care and research 2007;57:154-60.

iNTérêT à LoNg TErME Du TraiTEMENT PrécocE DE La Pr

Il est montré que démarrer rapidement un traitement de fond de la PR est efficace pour contrôler les lésions articulaires à court terme chez un individu ; cependant, le bénéfice structural à long terme de ces pratiques n’est pas clair et à donc été évalué par le biais d’une méta analyse. Toutes les études prospectives publiées entre 1966 et 2004 ont été recensées à condition qu’elles s’attachent à apprécier le rapport entre la date d’initiation d’un traitement de fond et la progression de la destruction radiologique. Les études concernant des patients dont la maladie avait moins de 2 ans d’évolution ont été spécialement analysées, une attention particulière a été portée à comparer des traitements de fond d’activité équivalente. Enfin, la

différence de progression radiologique annuelle observée entre les patients recevant un traitement précoce et ceux recevant un traitement tardif a été évaluée et standardisée sous le terme de « SMD » ou « standardized mean difference » Seules 12 études ont respecté les critères stricts de sélection et ont été analysées. L’effet estimé par ces travaux est une réduction significative de la progression radiologique chez les patients traités précocement par rapport à ceux traités tardivement (-0.19 SMD, intervalle de confiance 95 % : -0.34, -0.04), ce qui correspond à une différence de progression radiographique de 33 % au long terme (IC 95 % : -50, -16) par rapport aux patients traités tardivement. Il apparaît par ailleurs que ce sont les patients avec la maladie la plus agressive et la plus active qui bénéficient le plus de ce traitement précoce (P = 0.04). Ce travail supporte donc la notion de fenêtre d’opportunité, c’est-à-dire de l’existence d’une période optimale en début de la maladie, durant laquelle l’effet thérapeutique obtenu est le meilleur et s’accompagne d’un bénéfice radiographique qui se maintient au moins pendant les 5 premières années de la maladie. Débuter le plus rapidement possible un traitement de fond de la PR permet de modifier durablement le profil évolutif de l’affection.

a Finckh et coll. Long-term impact of early treatment on radiographic progression in rheumatoid arthritis : a meta-analysis. arthritis Care & research 2006;55:864-72.

FréquENcE ET SigNiFicaTioN DE La PErSiSTaNcE DE SyNoviTES iNFracLiNiquES chEz LES Pr EN réMiSSioN

La rémission de la PR est un objectif raisonnable de nos jours, grâce aux traitements de plus en plus efficaces et à une meilleure stratégie thérapeutique. Cependant, le véritable objectif n’est pas la rémission clinique mais l’absence de progression de dégât radiologique et il n’est pas certain que l’une et l’autre soient synonymes. Certains travaux ayant en effet suggéré que des patients en « rémission clinique » continuaient à se détruire à bas bruit. Cela pose la question de la définition de la rémission de la maladie. Le groupe de P. Emery, un des leaders dans l’étude de cette maladie, a réévalué les patients en « rémission clinique » grâce aux techniques d’imagerie moderne.L’étude porte sur 107 PR traités de façon active et considérés en rémission clinique (depuis au moins 6 mois) et 17 contrôles sains. Tous ont une évaluation clinique et biologique de leur affection ainsi qu’une appréciation des paramètres de qualité de vie. Les critères stricts de rémission utilisés sont ceux du DAS et de l’ACR. Tous ces patients bénéficient ensuite d’une IRM des mains et des poignets standardisée avec un appareil 1,5T puis une imagerie échographique.quelque soit le traitement utilisé pour obtenir la rémission, la majorité des patients conserve des signes en irM et en échographie caractéristiques d’une maladie active ! Ainsi, chez les patients avec une maladie cliniquement inactive et des articulations considérées comme normales par le clinicien, l’IRM montre que 96 % d’entre eux ont des synovites actives et 46 % ont des signaux anormaux intra osseux d’œdème inflammatoire.


À l’échographie, on observe des signaux anormaux caractéristiques de synovites chez 73 % des patients et un effet doppler positif chez 43 % d’entre eux. Les sujets contrôles ont un épaississement synovial limité chez 18 % d’entre eux, aucun n’a d’anomalie à type d’œdème intra osseux.En conclusion, la plupart des patients qui répondent aux critères cliniques de rémission de l’EULAR et de l’ACR ont des synovites persistantes infra cliniques détectées par les techniques d’imagerie modernes. Cette inflammation infra clinique pourrait expliquer la discordance entre l’inactivité clinique apparente et la persistance de lésions articulaires chez ces malades. Une méthode d’imagerie moderne (en plus des critères cliniques) pourrait donc être indispensable pour définir plus précisément la rémission des polyarthrites rhumatoïdes.

A. K. Brown et coll. Presence of significant synovitis in rheumatoid arthritis patients with disease-modifying antirheumatic drug-induced clinical remission: evidence from an imaging study may explain structural progression. Arthritis & Rheumatism 2006;54:3761-73.

quEL DEvENir ThéraPEuTiquE aPrèS L’arrêT D’uN PrEMiEr aNTi-TNF aLPha ?

L’effet thérapeutique des anti-TNF est important mais si un patient ne répond pas à un produit (manque d’effet ou effet toxique), les autres molécules de cette famille sont essayées les unes après les autres. Le bénéfice d’une telle stratégie n’est cependant pas connu et le groupe d’ A. Silman a tenté de préciser le devenir de ces traitements successifs.L’étude porte sur une population de patients anglais, enrôlés dans une base de donnée qui colligeait tous les patients britanniques mis sous anti-TNF. La cohorte comporte 6 739 patients ; 876 sous adalimumab, 2826 sous étanercept et 3037 sous infliximab. Sur une période de suivi moyen de 15 mois, 841 patients ont arrêté le traitement pour un effet toxique et 1023 ont stoppé le traitement pour inefficacité, soit un total de 27 % de patients qui interrompent le traitement et de 73 % qui le poursuivent. De ces patients qui ont stoppé le traitement, 503/841 et 353/1023 ont reçu un second traitement anti-TNF; ce sont ces seconds traitements qui ont été précisément analysés par la méthode de Kaplan-Meier afin de déterminer leur « durée de survie » et la méthode de Cox a permis de savoir si l’arrêt éventuel de ces seconds traitements était lié lui aussi à un effet toxique ou à un manque d’efficacité.L’analyse montre que de manière globale, 73 % des nouveaux traitements sont poursuivis à la fin de la période d’analyse. Le fait d’arrêter un premier anti-TNF pour inefficacité est fortement associé au risque de voir arrêter le second pour la même raison (hazard ratio [HR] 2,7 ; IC 95 % 2,1-3,4) mais pas pour des effets indésirables (HR 1,1 ; IC 95 % 0,9-1,5). De même, le fait d’arrêter un premier anti-TNF pour un effet toxique est fortement associé au risque de voir arrêter le second pour la même raison (HR 2,3 ; IC 95 % 2,9-2,9) mais pas pour des raisons d’inefficacité (HR 1,2 ; IC 95 % 0,9-1,6). En pratique, de cette importante expérience britannique, il ressort que les patients souffrant de PR et qui doivent

interrompre un anti-TNF ont une forte probabilité de continuer le second agent thérapeutique utilisé, mais que si cette deuxième ligne thérapeutique doit être stoppée, c’est bien souvent pour la même raison que celle qui avait fait interrompre le traitement la première fois.

K L. Hyrich et coll. outcomes after switching from one anti-tumor necrosis factor agent to a second anti-tumor necrosis factor agent in patients with rheumatoid arthritis: results from a large uK national cohort study. arthritis & rheumatism 2007;56:13-20.

TraiTEMENT DE FoND DE La Pr ET riSquE DE LyMPhoME

La polyarthrite rhumatoïde s’accompagne d’un certain risque de voir éclore une prolifération lymphomateuse. Ce risque est réel, mal chiffré et semble en grande partie lié à la gravité et à l’activité de la maladie. Cependant certains médicaments sont suspectés d’augmenter ce risque, tels le MTX et les anti-TNF alpha. Pour répondre à cette question, les participants au registre américain « National Data Bank for Rheumatic Diseases » ont rempli tous les six mois un questionnaire entre 1998 et 2005, ce qui représente un total de 89 710 patients-années de suivi. Chaque cas de lymphome signalé était ensuite validé par un comité d’experts et le rôle des divers traitements (MTX et anti-TNF) dans sa genèse était discuté après analyse en régression linéaire multiple et ajustement pour les covariables (aspects de la maladie, démographie…).Parmi les 19 591 participants, 55.3 % ont reçu une biothérapie et 68 % du MTX durant leur participation à l’étude. L’incidence des lymphomes était de 105.9 (IC 95 % 86,6-129,5) pour 100 000 patients-années de suivi et le taux d’incidence standardisé (par rapport à la population générale) était lui de 1.8 (IC 95 % 1,5-2,2). Le risque relatif de développer un lymphome chez un patient traité par anti-TNF et par comparaison avec ceux qui ne recevaient pas d’anti-TNF était de 1,0 (IC 95 % 0,6-1,8 ; p = 0.875). Le risque relatif de développer un lymphome chez un patient traité par anti-TNF plus MTX et par comparaison avec ceux qui recevaient seulement du MTX et pas d’anti-TNF était de 1,1 (IC 95 % 0,6-2,0 ; p = 0.710). Enfin, que l’on reçoive de l’Infliximab ou de l’Etanercept le risque n’était pas différent.Dans cette cohorte de 19 591 patients suivis pendant 89 710 patients-années et dont 10 815 patients reçoivent des anti-TNF, il n’est pas observé une augmentation du risque de lymphome chez les patients recevant ce type de traitement.

F. Wolfe et coll. The effect of methotrexate and anti-tumor necrosis factor therapy on the risk of lymphoma in rheumatoid arthritis in 19,562 patients during 89,710 person-years of observation. arthritis & rheumatism 2007;56 :1433-9.

La STraTégiE aNTi-B PLuS EFFicacES quE LE SwiTch DES aNTi-TNF ?

Les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde et dont la réponse à un premier anti-TNF n’est pas bonne ont deux options thérapeutiques devant eux : soit changer d’inhibiteur du TNF, soit opter pour une stratégie de déplétion des lymphocytes B,




à savoir le Rituximab. Bien que de nombreux travaux prospectifs aient montré l’intérêt et l’efficacité respectives de ces deux options, il n’ y a pas de comparaison face à face de ces deux stratégies.Un travail Suisse a étudié prospectivement le bénéfice de ces deux stratégies thérapeutiques chez des PR traitées par un premier anti-TNF et dont la réponse thérapeutique n’était pas satisfaisante. Ce travail a inclus tous les patients traités en Suisse pour une PR et dont la réponse à au moins un premier anti-TNF n’était pas correcte. Ces patients ont ensuite reçu de façon randomisée soit une nouvel anti-TNF soit du Rituximab. L’objectif primaire de l’étude était la valeur de l’indice d’activité DAS28 qui était mesuré prospectivement et analysé en régression linéaire multiple.Une cohorte de 106 patients a été constituée, tous souffrant de PR. 50 ont reçu un cycle de traitement par Rituximab et 66 ont reçu un nouvel anti-TNF. À l’entrée, il n’existait pas de différence significative entre les deux groupes en termes d’âge, de sexe, de durée de la maladie, et d’activité de cette maladie. Après 6 mois de traitement, la baisse de l’indice DAS était plus marquée dans le groupe Rituximab que dans le groupe anti-TNF (p=0,01) avec une baisse respective de -1.61 points (IC 95 % -1.97, -1.25) contre -0.98 (IC 95 % -1.33, -0.62). Ces résultats préliminaires suggèrent que chez des patients en échec d’un anti-TNF, la stratégie de suppression lymphocytaire B serait plus efficace à court terme.

a Finckh et coll. B cell depletion may be more effective than switching to an alternative anti-tumor necrosis factor agent in rheumatoid arthritis patients with inadequate response to anti-tumor necrosis factor agents. arthritis & rheumatism 2007;56:1417-23.

TraiTEMENT réPéTé Par LE riTuXiMaB, uNE EXPériENcE Sur 7 aNS

Les travaux initiaux du groupe de J. Edwards ont montré que le Rituximab (anti-CD20) était intéressant en cure unique pour traiter les PR graves. Les études prospectives successives (DANCER, REFLEX...) ont conforté cette hypothèse, mais le bénéfice à long terme des perfusions répétées de Rituximab demande à être précisé plus avant. Quel est le meilleur schéma de retraitement ? Quels en sont les risques et quels en sont les bénéfices pour les patients ? Quels sont les meilleurs outils pour suivre les patients et prévoir le retraitement ? Autant de questions sans réponse à ce jour.Le travail de Popa apporte certaines réponses : un groupe de 37 patients suivi en ouvert par le groupe de Edwards est entré dans une étude de long terme de déplétion des populations lymphocytaires B. Ils ont reçu jusqu’à cinq cycles de traitement (total de 89 cycles) et ont été suivis, soit pour partie sur une période de plus de 5 ans (n=22), soit pour une période de 3 à 5 ans (n=14). Le suivi montre que la durée moyenne d’effet bénéfique d’un cycle de traitement est de 16 mois (extrême 43 mois) et la durée moyenne entre deux retraitements de 20 mois. Le devenir des patients est précisé : 5 ont arrêté pour inefficacité, 1 pour réaction d’hypersensibilité, 8 pour brièveté de la réponse thérapeutique et 1 pour complication respiratoire,

soit un total de 15/35. Seuls 19 patients sont restés dans l’étude prolongée.Il n’y a pas actuellement de bio marqueur satisfaisant pour suivre les effets du traitement et prédire la rechute, la meilleure stratégie repose sur la clinique et la surveillance du DaS28. Dans ce travail, la surveillance régulière des lymphocytes B circulants ne montre pas de corrélation entre cette valeur et la réponse clinique. En effet, 50 % des rechutes se font sans normalisation des populations B circulantes alors que 50 % des patients avec une déplétion B durable restent en rémission durable (jusqu’à 2,5 ans). L’absence de rechute en absence de repopulation B démontre le rôle majeur de ces cellules (probablement des B mémoires) dans la genèse de l’affection et confirme le dogme « pas de population B circulante, pas de rechute ». D’autres mesures fines d’évaluation des populations B (circulantes et/ou tissulaires) demandent à être validées pour suivre l’effet thérapeutique.un autre marqueur est intéressant, c’est celui des immunoglobulines et donc des auto anticorps (dosage pondéral des IgG, IgM, IgA, mesure des sous classes de FR, anti-CCP …). Mais les variations de profil de ces sous classes dans le temps n’ont pas été étudiées même s’il représente un marqueur potentiel. Dans cette étude, 4/5 des patients qui ne répondent pas au Rituximab sont des PR séronégatives, ce qui suggère ici aussi un rôle des populations B.Des déficits prolongés en immunoglobulines sont notés chez certains de ces patients et sont inquiétants. Des complications infectieuses respiratoires graves ont été notées 16 fois durant les 180 mois de suivi, un seul de ces patients avait une hypogammaglobulinémie IgG. Une baisse des Ig circulantes a été observée chez 12 patients pour les IgM (dont trois avec un taux indétectable après 3 cycles), sept pour les IgG et un pour les IgA, sans tenir compte des patients qui sont entrés dans le protocole avec un taux bas initial d’Ig. Chez les patients recevant l’association Rituximab plus cyclophosphamide, des complications tumorales multiples ont été détectées dont 3 cancers du sein, 1 ovaire, I cancer transitionnel et un cancer rénal.

En conclusion, malgré l’optimisme affiché des auteurs, il faut reconnaître que le traitement au long cours par le rituximab au cours de la Pr pose de multiples questions non résolues (schéma thérapeutique idéal, outil de surveillance, bio marqueur pronostique...). Il est probable que certaines d’entre elles trouveront une réponse dans les registres prospectifs que les sociétés savantes vont mettre sur pied. Cela dit, ce sont des malades qui apporteront la réponse, et parfois au prix de complications sévères voire fatales, qui doivent en toute logique à l’heure actuelle faire réserver ces traitements aux formes graves et hors ressource thérapeutique de la maladie.

C. Popa et coll. Repeated B lymphocyte depletion with rituximab in rheumatoid arthritis over 7 years. rheumatology 2007;46:626-30.

t. Dörner et coll. no B cells-no active ra? advances in B cell depletion in ra-repeated therapy under conditions of clinical practice. rheumatology 2007 ;46:563-4.


iNTérêT DE L’aBaTacEPT DaNS La Pr

L’abatacept est une nouvelle biothérapie destinée à moduler les signaux inter cellulaires (dits de co-stimulation) entre lymphocytes et macrophages. Le produit a montré son efficacité chez des malades en échec des anti-TNF, vient d’obtenir l’AMM dans l’indication PR et pourrait sous peu occuper une place importante dans l’arsenal thérapeutique des polyarthrites et autres maladies inflammatoires chroniques.Le groupe de P. Emery montre dans le présent travail que le produit, s’il améliore les signes de la maladie (synovites et paramètres de l’inflammation) chez des patients en échec du méthotréxate, est aussi capable de modifier de façon importante la qualité de vie des patients. Il s’agit d’un travail prospectif randomisé double aveugle chez des patients en échec du MTX recevant soit le produit soit un placebo. La relation entre les critères de réponse ACR et les indices de qualité de vie (évaluée de façon répétitive par des questionnaires) a été analysée. La variation du niveau de qualité de vie des patients (amélioration d’au moins 0,5 SD en 12 mois) ainsi que le nombre de patients retrouvant un niveau de qualité de vie identique à celui de la population générale sont évalués.Par rapport au groupe contrôle, on note une amélioration significative des paramètres de qualité de vie dans le groupe traité, elle porte sur l’ensemble des domaines analysés : indices de capacité physique, de fatigue, domaines de l’indice SF36, et tous les domaines des scores PCS et MCS (Physical and Mental Component Summaries). Les améliorations sont perçues dès le 29e jour de traitement pour les indices de fatigue et 5 des 8 domaines du SF36. A la fin du 6e mois, la différence est significative entre groupe traité et placebo. On note aussi une corrélation avec l’amélioration des critères de réponse ACR. Enfin, une significativement plus grande proportion de patients sous Abatacept voit se corriger les indices PCS, MCS, capacités physiques et fatigue par comparaison à ceux sous placebo.L’association Abatacept et méthotrexate semble donc intéressante dans le traitement de la PR et si l’on analyse des critères de qualité de vie, critères importants du point de vue du patient : il existe un avantage significatif pour l’association vis-à-vis du méthotrexate seul.

a. s. russell et coll. abatacept improves both the physical and mental health of patients with rheumatoid arthritis who have inadequate response to methotrexate treatment. annals of the rheumatic Diseases 2007;66:189-94.

NE PaS aSSociEr aBaTacEPT ET aNTi-TNF

L’abatacept est un inhibiteur sélectif de la costimulation efficace dans la PR en échec du Méthotrexate. Est-il possible que l’on puisse associer deux biothérapies ? Le présent travail apprécie l’intérêt de l’association de l’Abatacept avec l’Enbrel, donnée pendant un an chez des PR mal contrôlées.C’est un travail prospectif, randomisé, double aveugle, suivi d’une étude d’extension. Les patients reçoivent de l’étanercept à la dose de 25 mg deux fois par semaine et sont tirés au sort pour recevoir soit de l’Abatacept (2 mg/kg ; 83 patients), soit du

placebo (36 patients). Durant la période d’extension, tous les patients reçoivent l’Abatacept à la dose de 10mg/kg ; 80 sont entrés dans l’étude d’extension. L’analyse montre qu’il n’est observé aucun bénéfice à associer les deux molécules et que le taux de réponse ACR20 à 6 mois est identique dans les deux groupes durant la période d’étude double aveugle (48.2 % v 30.6 %; p = 0.072). Une amélioration attendue des réponses clinique est observée durant la phase d’extension, liée à la majoration des doses d’Abatacept. Une amélioration des paramètres de qualité de vie est notée dans le groupe Abatacept par rapport au groupe placebo. Il est important de noter le nombre d’effets secondaires, bien plus élevé dans le groupe associant Etanercept et Abatacept que dans le groupe placebo. À un an du début, on note en effet 16,5 % versus 2,8 % d’effets secondaires dont 3,5 versus 0 % d’effets graves.À ce stade des connaissances, il ne semble pas raisonnable d’associer l’Abatacept avec l’Etanercept compte tenu de l’augmentation des effets indésirables et des effets graves, d’autant que le bénéfice clinique de l’association est nul.

M Weinblatt et coll. selective costimulation modulation using abatacept in patients with active rheumatoid arthritis while receiving etanercept: a randomised clinical trial. annals of the rheumatic Diseases 2007;66:228-34.

iNTérêT DES TraiTEMENTS iNhiBaNT L’aNgioTENSiNE ii DaNS La Pr

L’Angiotensine II (AT II) est connue comme ayant des propriétés pro inflammatoires, et on sait aussi que ses récepteurs de type I (ATII-RI) sont hyper exprimés dans la synoviale rhumatoïde. Partant de ces constatations, il était intéressant de savoir ce que donnait un blocage spécifique de ces récepteurs ATII-RI, au cours de la maladie rhumatoïde.

Le produit utilisé est le Losartan, à dose progressive de 1 à 50 mg/kg dans un modèle d’arthrite aiguë du rat (carrageenan/kaolin) puis dans un modèle d’arthrite chronique (arthrite à l’adjuvant de Freund). Le Losartan à des concentrations croissantes de 10-10 à 10-6 Molaire à ensuite été testé sur des explans de synovite humaine.Les analyses en Western Blot et en immunomarquage montrent une hyper expression du récepteur ATII-RI dans les synovites aiguës et chroniques des genoux des animaux malades. De façon similaire, le liquide synovial est enrichi en protéine des angiotensine I et II au cours des phases inflammatoires. Dans ce travail, le Losartan inhibe de façon dose dépendante les arthrites, la dose de 15mg/kg étant la plus efficace. À cette dose, on observe un effet à la fois préventif (avant l’apparition des signes) mais aussi curatif, une fois la maladie installée, avec une réduction de 50 % des signes articulaires (P < 0.0001, par comparaison au placebo). Le Losartan ajouté sur des explants de synoviale humaine ex vivo, réduit la production de TNF alpha de façon dose dépendante.Cet élégant travail suggère donc que cibler la voie de l’angiotensine et en particulier celle des récepteurs de l’angiotensine I pourrait




avoir un intérêt en pratique clinique grâce aux effets anti-inflammatoires de la molécule. Il reste à faire le travail dans une cohorte humaine…

P. Lockhart et coll. angiotensin ii type 1 receptor as a novel therapeutic target in rheumatoid arthritis: In vivo analyses in rodent models of arthritis and ex vivo analyses in human inflammatory synovitis. Arthritis & Rheumatism 2007;56 :441-7.

TraiTEMENT DE La PoLyarThriTE rhuMaToïDE Par La chaPEroNiNE 10. réSuLTaTS D’uNE éTuDE PréLiMiNairE

La chaperone 10, aussi nommée Heat Shock Protein 10 (hsp10), est une protéine mitochondriale dont la fonction intracellulaire essentielle est de participer à la mise en conformation tertiaire et quaternaire des protéines. Dans le milieu extracellulaire, la protéine aurait des propriétés immunomodulatrices liées à ses capacités de moduler les voies d’activation des Toll-like receptor (TLR).Ces récepteurs du système immunitaire inné sont fortement exprimés au sein de la synoviale rhumatoïde et participent au déclenchement et à la pérennisation de l’inflammation articulaire. Des travaux in vitro ont montré que la chaperonne 10 bloque l’activation des TLR4 induite par le LPS et inactive la voie de NFkB liée à cette activation, ce qui bloque la production d’IL6 et de TNF. Le présent travail a tenté de déterminer l’efficacité de la Hsp10 dans le traitement de polyarthrites rhumatoïdes mal équilibrées par un traitement de fond.Il s’agit d’une étude randomisée, double aveugle, analysant 23 patients souffrant d’une forme modérée à moyennement active de PR malgré un traitement de fond (biothérapie exceptée). Les patients sont tirés au sort pour recevoir soit 5 (8 pts), 7,5 (7 pts) soit 10 mg (8 pts) de hsp10 (XToll™, CBio Ltd), par voie intraveineuse deux fois par semaine pendant 12 semaines. L’objectif primaire de l’étude est la variation du score DAS et l’amélioration des scores de réponse ACR, par rapport au début de l’étude. L’analyse est faite en intention de traiter.L’analyse montre que les objectifs de l’étude s’améliorent dès le 14e jour de traitement et que cette amélioration va croissant jusqu’à la fin du traitement.À la fin de l’étude on note une amélioration des critères ACR20 chez 86 % des patients (IC 95% 43–100 %), une amélioration ACR 50 % chez 47 % (IC 95 % 14–86 %), et une amélioration ACR 70 chez 29 % (IC95 0–57 %) des patients recevant la plus forte dose de produit. Une rémission clinique (définie par une valeur du DAS <2,6) est obtenue chez 3 des 24 patients (13 %). Un patient dans chaque groupe sort de l’étude pour inefficacité. L’effet indésirable le plus fréquent fut une poussée de la maladie (pendant le traitement et aussi à son arrêt) et des infections respiratoires hautes bénignes.Ce premier travail montre qu’il est possible de moduler les voies des TLR et que cette modulation peut avoir des retombées thérapeutiques. Il reste à apprécier l’ampleur exacte de cet effet dans un travail prospectif contre placebo à large échelle et au long cours.

D. Vanags et coll. Therapeutic efficacy and safety of chaperonin 10 in patients with rheumatoid arthritis: a double-blind randomised trial. the Lancet 2006;368 :855-63.

DéMoNSTraTioN Du rôLE DE FoXP3 DaNS LE coNTrôLE DES arThriTES iNFLaMMaToirES

Les cellules Tregs ou T régulatrices ont une activité immunosuppressive et régulatrice au cours de nombreuses maladie auto-immunes et inflammatoires chroniques (polyarthrite, diabète…). Autrement dit, dans un modèle d’arthrite, une fois la maladie installée, on note un défaut en Tregs et compenser ce défaut corrige la maladie. On ne sait cependant pas si le défaut en Tregs pré existe au développement de la maladie.

Le groupe de C. Benoist qui a mis au point le modèle de la souris K/BxN étudie le rôle des Tregs dans l’éclosion de la maladie de ces animaux. En utilisant des techniques de croisements, les auteurs développent une souche de souris déficientes pour FoxP3, le facteur de croissance qui contrôle le développement des cellules Tregs. Puis l’arthrite est induite par transfert d’auto anticorps anti G6PD. Il existe deux modèle de souris K/BxN, l’un chez des souris transgéniques pour une Récepteur T, l’autre par simple transfert des auto anticorps de ces animaux à des souris BALB/C.

Dans le modèle transgénique, l’absence de cellule FOXP3 provoque l’éclosion d’une maladie articulaire inflammatoire plus agressive et plus précoce que chez les souris non déficientes en FoxP3. Par ailleurs, des localisations articulaires non observées chez les contrôles apparaissent dans ce modèle. Le défaut de Tregs provoque une accélération et une amplification de la phase immunologique de la maladie avec une production amplifiée d’auto anticorps, sans une apparition plus précoce de ces auto anticorps. De façon notoire, dans le second modèle (de transfert), le spectre clinique élargi de la maladie n’est pas reproduit même si on majore expérimentalement le taux des auto anticorps injectés. Ce qui démontre un impact des Tregs sur les cellules effectrices de la maladie.

On observe que les cellules FoxP3+,CD25+ Tregs s’accumulent au sein des articulations malades, même chez les animaux non transgéniques, ce qui traduit comme dans la maladie humaine un homing pathologique de ces cellules vers l’articulation malade.

Ces travaux indiquent clairement que le défaut en Tregs ne pré existe pas à la maladie. Les Tregs jouent un rôle régulateur à différents niveaux dans le modèle K/BxN, à la fois à la phase initiale de la maladie en réduisant l’importance de la phase immunologique. Mais aussi, une fois le processus initié, en limitant l’extension des sites pathologiques et en réduisant l’importance des dégâts articulaires. Ces cellules pourraient jouer un rôle dans la présentation clinique particulière de la maladie qui prédomine aux seuls sites périphériques distaux.

L. T. Nguyen et coll. Where FoxP3-dependent regulatory T cells impinge on the development of inflammatory arthritis. Arthritis Rheum 2007;56:509-20.


L’origiNE DES TrEgS (LyMPhocyTES T cD4+ cD25hi FoXP3+) ENFiN éLuciDéE : iLS SoNT iSSuS DES PoPuLaTioNS T MéMoirE

Les cellules T régulatrices (Tregs) jouent un rôle fondamental en contrôlant les processus inflammatoires pathologiques. Différents modèles ont en effet montré que ces cellules, dont le phénotype est CD4+CD45RO+CD25hi Foxp3+, sont déficientes au cours de nombreuses maladies auto immunes et que leur accroissement (provoqué) permet de réguler le processus pathologique (arthrite, diabète…).

Personne ne sait cependant comment la survie de ces cellules se fait tout au long de la vie. À l’inverse, les cellules T à mémoire se divisent continuellement, permettant d’assurer une population constante. Il faut cependant conserver un équilibre permanent entre cellules régulatrices et cellules mémoires tout au long de l’existence. Or, le thymus disparaissant dans l’adolescence, il existe forcément une autre source de maturation des T régulatrices…

Pour répondre à cette question, une équipe britannique a utilisé des méthodes de marquage cellulaire au glucose-deutérium des populations T en cours de division afin de préciser les origines des T régulatrices. Plus la population cellulaire se divise et plus elle incorpore de marqueurs que l’on retrouve ensuite dans ses descendants.

Partant de ce principe, les auteurs montrent que les populations Tregs sont identiques chez les sujets âgés et les sujets jeunes, malgré la disparition du thymus. Les résultats indiquent que les Tregs sont en permanence produits par multiplication des cellules T mémoires CD4+CD25hi et CD4+CD25–. Ces cellules prolifèrent rapidement mais ont une durée de vie courte (disparition par apoptose) expliquant que leur nombre reste fixe.Si les cellules Tregs CD4+CD45RO+Foxp3+CD25hi prolifèrent (doublement tous les 8 jours) et disparaissent tout aussi vite, c’est parce qu’elles présentent des particularités cellulaires destinées à réduire leur survie (télomères ultra courts et activité télomérase quasi nulle).Le travail démontre donc que les populations Tregs ne sont pas fabriquées dans un organe particulier et sont issues de la population T mémoire, grâce à un système de prolifération permanente finement régulé. La clonalité des récepteur T des populations T mémoire et des Tregs qui en découle est très proche et est un argument supplémentaire supportant cette hypothèse.

Les conclusions pratiques sont importantes car il est capital sur un plan thérapeutique de pouvoir expandre les clones Tregs. Ce travail montre que des manipulations des T mémoires devraient permettre d’arriver à cet objectif et de produire un outil thérapeutique puissant adapté à chaque patient.

M. Vukmanovic-Stejic et coll. Human CD4+ CD25hi Foxp3+ regulatory T cells are derived by rapid turnover of memory populations in vivo. J Clin invest 2006 ;116 :2423-33.

L’EFFET ThéraPEuTiquE DES aNTi-TNF PaSSE Par La géNéraTioN DE NouvELLES PoPuLaTioNS TrEgS

Les cellules Tregs (cellules T régulatrices) forment une population cellulaire dont le défaut est probablement responsable du développement d’un certain nombre de maladies auto immunes. Reconstituer cette population permettrait de corriger (guérir ?) ces affections. Ainsi, au cours de la PR, la population Treg T CD4+CD25hi est considérablement déficiente, à la fois en nombre mais aussi en qualité. Ces cellules sont incapables de contrôler la production de cytokines pro inflammatoires par les cellules T CD4+CD25–.

Cette carence est corrigée par les anti-TNF alpha et notamment le Rémicade (infliximab), qui modifie les populations Tregs. Le mode d’action de la molécule est inconnu et le présent travail montre que l’Infliximab donne naissance à une population T CD4+CD25hiFoxP3+ qui médie une activité immuno suppressive et anti inflammatoire puissante via la sécrétion de Transforming Growth Factor (TGF)-ß et d’Interleukine 10.

Cette population cellulaire n’exprime pas CD62L, ce qui la différencie des populations Tregs naturelles présentes chez les sujets sains. Les analyses in vitro montrent que l’Infliximab induit la différenciation des populations T CD62L– à partir des cellules CD4+CD25–, ce qui est un processus dépendant du TGF bêta. Cependant, malgré cette « amélioration » induite par les anti-TNF, la population Treg CD62L+ naturelle demeure profondément déficiente au cours de la maladie.

Ces résultats montrent donc que les Tregs jouent un rôle important au cours de la maladie, que ces populations sont modulables avec un bénéfice certain, mais qu’en l’état actuel des choses, les anti-TNF sont seulement capables de promouvoir le développement de nouvelles populations effectrices qui compensent mais ne remplacent pas les populations Tregs naturelles. Il apparaît que l’environnement pro inflammatoire est indispensable à la maturation d’une population Treg efficace et que les travaux à venir doivent porter dans cette direction pour pouvoir espérer générer des populations Tregs naturelles avec un fort potentiel thérapeutique.

s. nadkarni et coll. anti–tnF-a therapy induces a distinct regulatory t cell population in patients with rheumatoid arthritis via TGF-b. J Exp Med 2007;204:33-39.




iL EXiSTE uN DécouPLagE DES ProcESSuS iNFLaMMaToirES ET DESTrucTEurS auX courS DES SPoNDyLarThriTES

Le processus d’ankylose (péri)articulaire est un des éléments marquants des spondyloarthropathies, responsable d’une altération fonctionnelle parfois sévère. Cependant, les éléments à l’origine de ce processus sont mal connus.L’équipe de F. Luyten rapporte une étude qui ouvre de nouveaux horizons

physiopathologiques en incriminant, à l’origine de ce phénomène, le rôle des BMP (Bone Morphogenetic Protein) dans un modèle animal spontané d’arthrite, le modèle de la souris DBA1. Ces souris DBA1 de sexe mâle, lorsqu’elles sont regroupées à plusieurs dans une cage, développent spontanément une maladie polyenthésitique avec une arthrite des pattes, des dactylites, des modifications cutanées proches du psoriasis et une ankylose progressive des enthèses. C’est dans ce modèle que les auteurs ont étudié le rôle des BMP de « smad » et de « Noggin ».Les BMP sont une famille de protéines capables de déclencher de façon ectopique une néoformation osseuse enchondrale et participent à la morphogenèse ostéo articulaire. Ces protéines appartiennent à la super famille du TNFbêta, toutes capables de réguler une large gamme de propriétés cellulaires : prolifération, différenciation, mobilisation, apoptose etc etc. La voie de signalisation des BMP est connue est fait intervenir, après fixation au récepteur membranaire, la phosphorylation des protéines « smad » (nommées smad 1 à 5) qui transloquent au noyau et enclenchent les mécanismes cellulaires. Il existe plusieurs systèmes de régulation de cette voie, dont un qui est extra cellulaire et qui fait intervenir un inhibiteur naturel nommé « Noggin ». Il est possible qu’une activation anormale des voies de smad soit un des processus à l’origine de l’ankylose pathologique des spondyloarthropathies. L’analyse des enthèses de ces souris montre la différenciation des cellules enthésitiques en chondrocytes hypertrophiques et la production osseuse. Toutes ces cellules expriment aux divers stades de leur transformation des MBP, à savoir en majorité des BMP 2, 6 et 7, confirmant l’hypothèse de départ.Les animaux sont ensuite traités régulièrement et préventivement par un plasmide encodant pour Noggin. Ceci provoque une réduction de l’expression des ARNm des smad dans les lésions.

En parallèle, on note une réduction de l’incidence et de la sévérité des arthrites chez les animaux traités. Maintenant, si on traite les animaux une fois la maladie installée, on observe toujours un effet thérapeutique dose dépendant.L’analyse histologique démontre une disparition ou une réduction de l’ossification endochondrale selon les doses.

Des analyses plus fines montrent une réduction de l’activité des voies smad chez les animaux traités.De façon intéressante, le traitement anti-TNF chez ces animaux ne modifie en rien la progression des ossification des enthèses, reproduisant ainsi les phénomèhes notés chez l’homme.

Une fois ces données obtenues, les auteurs analysent des enthèses humaines (tendons d’Achille) provenant de patients et retrouvent l’hyper expression de smad traduisant l’hyperexpression de la voie de signalisation dans la voie des BMP et ouvrant par là d’intéressantes perspectives de recherche dans la maladie.

r.J. Lories et coll. Modulation of bone morphogenetic protein signaling inhibits the onset and progression of ankylosing enthesitis. J Clin invest 2005;115:1571-9.

Le même groupe publie un travail qui démontre que le rôle de la balance entre « protéines BMP » et leur inhibiteur « Noggin » est différent selon le type de pathologie observée, apportant des éléments supplémentaires à cette nouvelle idée que le dérèglement de certaines voies de signalisation, indépendantes de tout processus inflammatoire, soit à l’origine d’une partie des lésions ostéoarticulaires observées dans les maladies inflammatoires chroniques.Pour ce faire, différents types de modèles animaux sont utilisés, et dans tous ces modèles, les auteurs vont « jouer » sur l’équilibre fin qui existe entre les BMP et leur antagoniste naturel. Pour ce faire un KO de noggin (inhibiteur naturel des BMP) est obtenu chez tous ces animaux.L’effet de ce KO est étudié dans un modèle classique d’arthrite au collagène (CIA), dans un modèle de destruction ostéo articulaire dont on sait qu’il est dépendant de l’inflammation (modèle dit «mBSA») et enfin dans le modèle d’enthésite ankylosante de la souris DBA1.

Ensuite, une stratégie d’inactivation des BMP par hyperexpression de Noggin est réalisée dans les mêmes modèles est les conséquences analysées (transfert d’adénovirus). Les articulations sont étudiées avec des méthodes classiques (Safranine O, marquage des glycosaminoglycanes sulfatés) et des techniques d’immunomarquages analysent l’expression de smad, la voie de signalisation des BMP.

Dans le modèle de l’arthrite mBSA, dans lequel la destruction articulaire est reconnue comme dépendante de l’inflammation, le déficit en Noggin (qui favorise l’activation de la voie des BMP) protège de la destruction ostéo articulaire ; de la même manière, l’hyper expression de Noggin (qui bloque les BMP) dans ce modèle fragilise les lésions ostéo articulaires et aggrave les dégâts.

sPONDyLOARThROPAThiEs


Dans le modèle de l’arthrite au collagène, le déficit en Noggin ne modifie pas les dégâts articulaires alors que la surexpression de Noggin les augmente. À l’inverse, et c’est ce qui était observé dans le travail précédent, dans le modèle DBA1 qui mime une SPA le déficit en Noggin aggrave la maladie et la surexpression de Noggin améliore les lésions.

R. J. Lories et coll. Noggin haploinsufficiency differentially affects tissue responses in destructive and remodeling arthritis. arthritis & rheumatism 2006;54:1736-46.

On ne sait pas avec certitude si les anti-TNF alpha sont capables de bloquer la progression des lésions radiologiques des SPA, mais les premiers résultats semblent négatifs. Le groupe de F. Leuyten étudie l’effet de l’étanercept dans un modèle murin de SPA (modèle de la souris DBA/1). Les animaux sont traités à la dose de 25 µg/souris, deux fois par semaine. Une fois la maladie éclose, les animaux sont surveillés, le retentissement clinique est apprécié puis ils sont sacrifiés à la 25e semaines pour analyse histomorphométriques. Un groupe de souris contrôle (monoarthrite à la BSA) est aussi traité par anti TNF. Les mesures histomorphométriques réalisées comprennent la recherche de TNFa, de NFkB et des éléments de la voie de signalisation « Smad ». La capacité de formation osseuse aux sites enthésitiques a été mesurée chez les animaux sacrifiés par des techniques de mesure de micromasse in vitro sur culture cellulaire.Comme attendu, in vitro et in vivo, le TNF alpha est neutralisé par le traitement chez les animaux traités. Les animaux souffrant d’arthrite à la BSA voient leur affection fortement améliorée par le traitement alors que le produit ne modifie ni l’incidence ni la sévérité des arthrites des souris avec une SPA expérimentale. On ne note, en effet, chez ces animaux, aucune différence entre les souris traitées et les souris placebo. Des cellules exprimant le TNFa sont détectées chez ces animaux à la fois dans la synoviale, les enthèses, le fibrocartilage, les vaisseaux infiltrants, les sites inflammatoires et le néo cartilage. Les études immuno histochimiques montrent que l’activation de la voie Smad est forte et antérieure à l’activation de NF-kB.

Dans ce travail, le traitement anti-TNF ne modifie pas l’incidence et la sévérité des signes cliniques dans un modèle murin de SPA, ce qui suggère que le processus de réparation/ankylose serait indépendant du TNF alpha et qu’il y a donc bien un découplage entre inflammation et réparation/destruction.

L’intérêt de ces trois travaux est de proposer un nouveau concept de recherche et de modulation thérapeutique dans le domaine des spondyloarthropathies : contrôler l’inflammation avec des médicaments anti inflammatoires est insuffisant pour bloquer la progression de l’ankylose et des modulations plus spécifiques des voies impliquées dans la prolifération et la transformation cartilagineuse (telles les voies des BMP) sont nécessaires.

À côté des intervenants cellulaires classiques (cellules inflammatoires, ostéoclastes…) qui participent à toute maladie articulaire, il faut donc ajouter un nouveau système de signalisation

impliqué dans la réparation des dégâts, le système BMP, dont il va falloir déterminer avec précision le rôle, déterminer les acteurs et surtout découvrir comment le moduler pour espérer soigner les patients.

R. J. Lories et coll. Evidence for uncoupling of inflammation and joint remodeling in a mouse model of spondylarthritis. arthritis & rheumatism 2007;56:489-97.

DaNS LES MaLaDiES iNTESTiNaLES iNFLaMMaToirES, LE DéFauT DE NEMo ou iKK-b FaiT LE LiEN ENTrE DéFiciT DE L’iMMuNiTé iNNé ET iNFLaMMaTioN

Deux travaux présentés dans Nature de mars 2007 apportent des éléments importants à la compréhension des maladies inflammatoires de l’intestin. L’épithélium digestif est impliqué de façon critique dans le contrôle de l’équilibre immunitaire intestinal en jouant un rôle de barrière mécanique et en secrétant des peptides antibactériens dirigés contre les bactéries commensales et contre les bactéries pathogènes. C’est tout un équilibre complexe dont la rupture conduit aux maladies inflammatoires chroniques telles la maladie de Crohn. Les mécanismes biologiques qui contrôlent ces fonctions sont mal connus. Les deux travaux présentés montrent que NF-kB, le pivot central du contrôle de toute réponse pro inflammatoire, contrôle à la fois l’intégrité de la cellule épithéliale intestinale, mais aussi les interactions entre le système immunitaire des muqueuses intestinales et la flore digestive.

Ainsi, le blocage spécifique de NF-kB, par le biais d’une inhibition de NEMO (ou I-kB kinase, IKKB) ou de ses sous unités IKKB1 et IKKB 2 - nécessaires à l’activation de NF-kB - provoque spontanément une maladie inflammatoire chronique intestinale. Le défaut en NF-kB s’accompagne d’une induction de l’apoptose des cellules épithéliales, une anomalie d’expression des peptides digestifs antibactériens et une translocation des bactéries au travers de la muqueuse colique.Les souris déficientes en NEMO présentent un défaut d’expression de lymphopoïétine et ne présentent plus de réponse défensive de type TH2 au décours des infections parasitaires qu’elles n’éradiquent plus. De plus, ces animaux sécrètent une quantité anormale de cytokines pro inflammatoires dendritiques (TNF alpha, mais aussi interleukine-12/23p40 monocytaire) et lymphocytaires (interféron-g et interleukine-17).

Dans le même temps, les auteurs observent chez l’animal, que ce déficit provoque une réponse inflammatoire chronique, dominée initialement par des mécanismes faisant intervenir l’immunité innée puis les mécanismes acquis par le biais des populations lymphocytaires.Si on provoque chez ces mêmes animaux un déficit supplémen-taire, à savoir l’extinction du gène de la protéine MyD88 (qui contrôle les grandes voies d’activation du système immunitaire inné) on empêche l’apparition de la maladie inflammatoire intestinale. Tout ceci démontre l’importance du système immunitaire inné dans la genèse de ces affections.




Enfin, les auteurs observent aussi que le déficit en NEMO sensibilise les cellules à l’apoptose induite par le TNF alpha et qu’à l’inverse, l’inactivation des récepteurs R1 du TNF empêche l’apparition de la maladie. Ces travaux démontrent donc que chez l’animal, un déficit primaire de la voie de signalisation de NF-kB provoque une perte de l’intégrité des cellules épithéliales et une rupture de l’homéostasie immune digestive, ce qui conduit à l’apparition d’une maladie inflammatoire chronique digestive semblable à celle observée chez l’homme. Ce modèle est donc tout à fait capital pour reproduire la maladie humaine, mieux la comprendre et développer des approches thérapeutiques basées sur la restauration de cette voie de NF-kB déficiente.

A. Nenci et coll. Epithelial NEMO links innate immunity to chronic intestinal inflammation. nature 2007;446:557-61.

C. Zaph et coll. Epithelial-cell-intrinsic IKK-b expression regulates intestinal immune homeostasis. nature 2007;446:552-6.

LE riSquE MyocarDiquE DES PaTiENTS SouFFraNT DE PSoriaSiS N’EST PaS NuL

Le psoriasis est la maladie inflammatoire médiée par une hyper activité des populations T helper TH1 la plus fréquente au monde. De nombreux travaux ont déjà démontré un lien entre une hyperactivité TH1 et le risque d’infarctus myocardique. Le risque réel cardiovasculaire spécifique de la maladie psoriasique n’a jamais été évalué de façon prospective. Afin de savoir si le psoriasis est un facteur de risque indépendant pour l’infarctus du myocarde, une cohorte de 556 995 patients âgés de 20 à 90 ans contrôles et patients souffrant de psoriasis et a été suivie et étudiée pour ce risque spécifique.

Les données ont été recueillies par les médecins généralistes anglais et colligées dans une base de données entre 1987 et 2002. La cohorte comprend des patients avec un psoriasis modéré (n = 127 139) ou sévère (n = 3837) et des contrôles (n= 426 000). Le suivi moyen des patients est de 5,4 ans. Dans l’appréciation du risque, une pondération a été faite pour les facteurs de risque suivants : âge, sexe, hypertension, diabète, consommation tabagique, dyslipidémie et indice de masse corporelle.

Un total de 11 194 infarctus a été observé chez les contrôles (2,0 %) et 2319 (2,9 %) chez les patients souffrant de psoriasis. L’incidence annuelle des infarctus pour 1000 personnes était respectivement de 3.58 (IC 95 % 3.52-3.65) pour les contrôles, de 4.04 (IC 95 %, 3.88-4.21) chez les patients avec un psoriasis modéré et de 5.13 (IC 95 %, 4.22-6.17) chez ceux avec un psoriasis grave. Chez les patients psoriasiques, le risque ajusté était augmenté pour toutes les tranches d’âge. Ainsi, un homme de 30 ans avec un psoriasis modéré avait un risque ajusté d’infarctus de 1.29 (IC 95 %, 1.14-1.46) qui passait à 3.10 (IC 95 %, 1.98-4.86) en cas de forme sévère. Pour un sujet de 60 ans, le risque en cas de forme modérée était de 1.08 (IC 95 %, 1.03-1.13) et passait à1.36 (IC 95 %, 1.13-1.64) en cas de forme sévère.

La conclusion de cette étude est limpide et démontre une augmentation du risque coronarien chez les patients souffrant de psoriasis indépendamment de tout autre risque. Ce risque semble par ailleurs plus marqué chez les sujets jeunes.À nous d’en tenir compte en pratique clinique dans le suivi de nos patients.

J M. Gelfand et coll. risk of Myocardial infarction in Patients With Psoriasis. JaMa 2006 ;296 :1735-41.

PréDicTioN Du NivEau DE réPoNSE au courS DES rhuMaTiSMES PSoriaSiquES TraiTéS Par aNTi-TNF

Les anti-TNF sont très efficaces dans le traitement du rhumatisme psoriasique, cependant tous les patients ne répondent pas de la même manière. Pouvoir prévoir les bons des moins bon répondeurs serait probablement utile en pratique.

Pour répondre à la question, une cohorte de 69 patients souffrant de rhumatisme psoriasique réfractaires au MTX (15mg/k pendant 8 semaines) ont été traités par Infliximab (5mg/k toutes les 8 semaines, en association au MTX) et suivis prospectivement. Une « réponse clinique importante » était définie par une réponse ACR 50 à la 38° semaine. L’analyse en régression logistique était ensuite utilisée pour identifier les paramètres prédictifs de bonne réponse.

Les éléments suivants ont été étudiés : données démographiques, données cliniques, durée de la maladie, nombre d’articulations gonflées et douloureuses à l’inclusion, l’atteinte des grosses et/ou des petites articulations, les marqueurs de l’inflammation, le HAQ, la présence de signes axiaux et la présence d’érosions articulaires à l’inclusion.

En analyse en intention de traiter, 30/69 soit 44 % des patients atteignent l’objectif de « réponse clinique importante ». En analyse univariée, la présence d’un HAQ anormal et d’une atteinte des grosses articulation est associée à une mauvaise réponse. En analyse multivariée, la présence d’une CRP élevée est associée significativement à la probabilité d’une bonne réponse clinique (OR = 18.7; IC 95 % 1,8 - 181,6; p = 0,011). À l’inverse, une atteinte des grosses articulations et un HAQ anormal sont associés à une mauvaise réponse thérapeutique (OR = 29,3; IC 95 % 3,2 – 266,3; p = 0,003).

En conclusion de ce travail, on retient qu’un faible handicap (mesuré sur le HAQ), un syndrome inflammatoire marqué et l’absence d’atteinte des grosses articulations sont des arguments pronostiques d’une bonne réponse thérapeutique à l’Infliximab au cours du rhumatisme psoriasique.

J. Gratacós et coll. Prediction of major clinical response (ACR50) to infliximab in psoriatic arthritis refractory to methotrexate. Annals of the Rheumatic Diseases 2007;66:493-497.


EvaLuaTioN Du riSquE DE LyMPhoME au courS DES SPoNDyLarThriTES

Nombre de maladies inflammatoires chroniques sont exposées au risque de développer un lymphome, cependant les raisons de ce phénomène sont inconnues. Par ailleurs, le risque de lymphome pourrait être lié à certains traitements. Les anti-TNF sont par exemple à l’origine d’un débat quant au risque de lymphome que leur usage ferait courir.

L’emploi de ces molécules au cours de maladies telles la spondylarthrite ankylosante pourrait donc exposer à un risque d’accroissement de ces complications redoutables. Encore faut-il savoir si les patients souffrant de cette maladie inflammatoire chronique font une telle complication. Cette donnée n’était pas disponible jusqu’à ce jour.

Les suédois possèdent des bases de données extrêmement anciennes et bien tenues qui permettent de colliger toutes les observations de cancers ou de lymphomes survenus dans le pays. Le swedish Cancer register a donc été consulté pour la période de 1964 à 2000 et on a recherché l’association d’une spondylarthrite et de lymphomes (tous types), de lymphome Hodgkinien ou non et de leucémie lymphoïde chronique dans une population de 50 615 patients souffrant de lymphome et de 92 928 contrôles appariés.

Une proportion identique de patients souffrant de lymphome (n=23 ; 0,05 %) et de sujets sains (n=41 ; 0,05 %) est aussi porteuse d’une spondylarthrite. Le risque relatif est de 1 (IC 95 % : 0,6-1,7). Quelle que soit l’analyse faite, il ne ressort aucune différence et les auteurs concluent donc qu’à la différence d’autres maladies inflammatoires chroniques, la spondylarthrite n’expose pas à une augmentation du risque de lymphome (tous types).

Ces résultats sont importants : si des observations de lymphomes sont faites chez de tels patients traités par anti-TNF, cela voudra dire que le médicament joue probablement un rôle dans l’origine de la complication.

J. askling et coll. risk for malignant lymphoma in ankylosing spondylitis: a nationwide swedish case–control study. annals of the rheumatic Diseases 2006, 65, 1184-1187.

NouvEauX criTèrES iNTErNaTioNauX Pour LE DiagNoSTic Du rhuMaTiSME PSoriaSiquE : LES criTèrES PSarc

Il existe dans la littérature de nombreux critères diagnostiques du rhumatisme psoriasique. Des auteurs tels Bennett, Vasey, Espinoza, Fournié, Moll et Wright… ont tour à tour proposé des critères diagnostiques qui n’étaient, il faut bien le dire, que peu utilisés. Ceci tenait surtout à l’absence de retombées pratiques en absence de traitement efficace.

Avec les anti-TNF, nous disposons d’armes puissantes et il est devenu indispensable de savoir de quoi on parle et donc d’avoir des critères internationaux reconnus et validés.

Un groupe de réflexion a donc comparé la valeur de chacun des critères existant et tenté de proposer un nouveau jeu de critères.

Pour ce faire, 588 patients (diagnostic certain selon l’opinion du groupe d’expert) et 536 contrôles (polyarthrite rhumatoïde n=384, spondylarthrite ankylosante n=72, arthrites inclassées n=38, connectivites n=14, et autres maladies n=28) ont été analysés dans une consultation spécialisée. Tous ont été classés en utilisant les 7 critères diagnostiques disponibles.

La sensibilité et la spécificité de chaque jeu de critère ont ensuite été déterminées. Les items diagnostiques qui semblaient les plus pertinents pour poser le diagnostic ont ensuite été sélectionnés afin de proposer un jeu de critères international consensuel (méthode des courbes ROC). Comme le montre le travail, la spécificité de chacun des jeux de critères existant est forte. L’étude de la sensibilité montre que la sensibilité des critères de McGonagle est la plus forte (0,98) suivie par ceux de Vasey et Espinoza (0,97), puis Moll et Wright à égalité avec Gladman (0,91 chacun), puis viennent l’ESSG (0,74) et enfin Bennett (0,44).

Les critères CASPAR (CiASsification criteria for Psoriatic ARthritis) ont été formulés de la manière suivante : -arthrite inflammatoire évidente avec synovite plus au moins 3 points venant des items suivants : -psoriasis évolutif (2 points, tous les autres items valent 1 point), -une histoire personnelle de psoriasis (sauf si le psoriasis est présent), -une histoire familiale de psoriasis (sauf si le psoriasis est présent), -une dactylite, -une hyper ostose périarticulaire, -sérologies rhumatoïdes négatives ( L, WR, CCP), -une dystrophie unguéale.

Ces critères ont une très forte spécificité, ils sont en particulier plus spécifiques que les critères de Vasey and Espinoza (0.987 versus 0.960), mais un peu moins sensibles que ces mêmes critères (0.914 versus 0.972). Ils ont surtout le mérite d’être le premier jeu de critères consensuels et internationalement reconnus dans le diagnostic du rhumatisme psoriasique.

W Taylor et coll for the CASPAR Study Group. Classification criteria for psoriatic arthritis: Development of new criteria from a large international study. arthritis & rheumatism 2006 :2665-73.




co, uN NouvEau TraiTEMENT DE L’hyPErTENSioN arTériELLE PuLMoNairE ?

L’HTAp est une maladie vasculaire pulmonaire de causes multiples mais qui reste incurable. Elle se caractérise par une augmentation progressive des résistances vasculaires conduisant à une défaillance cardiaque. Les travaux préliminaires ont montré que les animaux chez qui on induisait une hyperexpression du gène

de l’hème oxydase (hmox-1), étaient protégés contre le développement d’une HTAp. À l’inverse, les animaux hmox-1–/– ont une susceptibilité accrue à l’hypoxie et développent un hyper remodelage vasculaire évoluant vers l’HTAp. Des recherche récentes ont montré que hmox-1 générait des quantités importantes de monoxyde de carbone qui apparaît ainsi comme un des médiateurs possibles de l’action de hmox-1. Les auteurs, après avoir déjà montré que CO réduisait préventivement l’hyperplasie intimale (à des concentration non toxiques), démontrent que CO est capable de corriger une HTAp installée.En utilisant trois modèles différents d’animaux chez qui on induit une HTAp, les auteurs montrent la capacité du CO inhalé (augmentation de l’HbCO de 1 à 19 %) à réduire l’HTAp, les signes fonctionnels qui en découlent, mais aussi à réduire la prolifération intimale. CO induit l’augmentation d’expression d' eNOS et provoque l’activation des caspases, conduisant à l’apoptose des cellules musculaires lisses. L’exposition des animaux au CO une heure par jour suffit pour obtenir ce résultat. Le mode d’action nécessite un système des NO synthases qui soit fonctionnel (activation et induction enzymatiques). Les animaux déficients en eNOS ne répondent pas au CO. L’activation des NOS induit la libération de NO qui semble un des effecteurs de CO.

Ce travail démontre donc les vertus thérapeutiques potentielles de CO qui peut corriger une HTAp par le biais d’une hyper production de NO.

B S. Zuckerbraun et coll. Carbon monoxide reverses established pulmonary hypertension. J Exp Med 2006;203:2109-19.

uNE SigNaTurE iMMuNoLogiquE Pour DiFFérENciEr LES ForMES DiFFuSES ET LiMiTéES DE ScLéroDErMiES !

Il est parfois difficile de faire rapidement la différence entre une forme cutanée limitée et une forme diffuse de sclérodermie. Tout nouveau marqueur biologique permettant de faire un diagnostic précoce est donc le bienvenu. L’équipe Italienne de Mondini a étudié la valeur diagnostique des auto anticorps

dirigés contre le gène induit par l’interféron nommé IFI16 dans des populations de patients souffrant de lupus, de sclérodermie et d’autres affections auto immunes.Une biopsie de peau fut obtenue chez ces patients, afin d’analyser l’expression de IFI16 chez des patients lupiques et sclérodermiques. Les taux sériques d’anticorps anti IFI16 ont été déterminés par ELISA chez 82 sclérodermiques et 100 lupiques mais des patients souffrant de PR, de syndrome de Sjogren, d’urticaire chronique et d’infection par le virus C ont aussi été testés.L’expression de IFI16 est ubicuitaire à tous les niveaux de la peau des patients lupiques et sclérodermiques, que ce soit de la peau saine ou de la peau malade. Les patients lupiques et sclérodermiques et ceux souffrant de syndrome de sjogren primitif (toutes affections ou l’interféron joue un rôle pathologique) ont un taux d’auto anticorps anti-IFI16 bien supérieur aux populations témoins et aux contrôles (pour les lupus P < 0.002; pour les syndromes de sjogren primaire P < 0.001; et pour les sclérodermies systémiques P < 0.0005). Un titre d’auto anticorps anti-IFI16 au-dessus du 95° percentile est observé chez 26 % des lupiques, 50 % des sjogren et 21 % des sclérodermiques (28 % des formes limitées contre 4 % des formes diffuses). À l’inverse, la prévalence des auto anticorps était de 4 % chez les patients souffrant de PR, de 5 % des urticaires chroniques et de 13 % des infections chroniques par le virus C.Les résultats de cette étude apportent une pierre supplémentaire au rôle de l’interféron dans certaines maladies auto immune ainsi que sur l’auto-immunisation qui en résulte. D’autre part, ces auto anticorps anti-IFI16 semblent réservés aux formes limitées de la sclérodermie et pourraient représenter un nouveau marqueur de ces affections.

M. Mondini et coll. a novel autoantigen to differentiate limited cutaneous systemic sclerosis from diffuse cutaneous systemic sclerosis : the interferon-inducible gene iFi16. arthritis & rheumatism 2006;54:3939-44.

TraiTEMENT DE La ScLéroDErMiE Par LE gLEEvEc : uN ESPoir

Le mésylate d’imatinib ou Gleevec est une petite molécule douée de propriétés d’inhibition de tyrosine kinase. Il est bien toléré et a été largement utilisé dans le traitement des leucémies myéloïdes chroniques en inhibant BCr/AbL. Il est aussi capable de bloquer d’autres récepteurs à tyrosine kinase, dont ceux du transforming growth factor b (TGFb) et du platelet-derived growth factor (PDGF). De ce fait, il pourrait être intéressant dans le traitement des sclérodermies.

Pour ce faire, des tests in vitro ont été conduits, étudiant la capacité de fibroblastes de sujets sains et de patients sclérodermiques à

sCLERODERMiE


synthétiser des protéines de la matrice extracellulaire dermique en présence ou non de mésylate d’imatinib. Diverses méthodes d’analyse ont été appliquées : PCR en temps réel, Western-Blot, test de prolifération et test de viabilité cellulaire (mesure de l’annexine V et fixation de l’iodure de propidium). Enfin, la bléomycine (qui induit une fibrose expérimentale) a été utilisée pour apprécier les effets bénéfiques potentiels du mésylate d’imatinib.Le mésylate d’imatinib réduit la production à l’état de base des ARNm de collagène A1 et A2 et de la fibronectine, à la fois dans les fibroblastes sains et sclérodermiques, ceci se fait de façon dose dépendante.La stimulation des cultures cellulaires par TGFb et PDGF induit la production (dose dépendante) des ARNm et des protéines de la matrice extracellulaire et cet effet est inhibé par le mésylate d’imatinib.Le mésylate d’imatinib ne provoque pas d’apoptose ou de nécrose de fibroblastes ni ne modifie les capacités de prolifération de ces cellules.

Dans un modèle de fibrose expérimentale à la bléomycine, le mésylate d’imatinib provoque une réduction de la matrice extra cellulaire, de l’épaisseur dermique et de la prolifération myofibroblastique sans effet toxique notoire

Ce très important travail ouvre une perspective thérapeutique extraordinaire dans cette maladie orpheline au sens thérapeutique du terme et demande à ce que des essais cliniques soient débutés le plus rapidement possible, tant le produit semble intéressant.

J. H. Distler et coll. Imatinib mesylate reduces production of extracellular matrix and prevents development of experimental dermal fibrosis. Arthritis & Rheumatism 2007;56:311-22.

EchEc Du TraiTEMENT DE La ScLéroDErMiE Par uN aNTi-TgF BêTa

De nombreux travaux in vitro ont suggéré que le TGF béta (transforming growth factor b1) jouait un rôle important dans l’activation pathologique des fibroblastes cutanés, au cours de la sclérodermie, conduisant à l’élaboration d’une matrice extra cellulaire anormale et pathologique.Cibler le TGFb1 pourrait donc être utile au cours de l’affection et améliorer les signes cliniques. Un anticorps monoclonal anti TGFb1 et nommé CAT-192, qui neutralise la cytokine, a été testé dans le traitement de formes récentes de sclérodermies diffuses.Il s’agit de patients dont la maladie dure depuis moins de 18 mois et qui sont randomisés pour recevoir soit le placebo soit une dose de 0,5 de 5 ou de 10 mg/kg de poids de CAT-192 . Les traitements sont administrés par voie IV aux semaines 0, 6, 12 et 18. L’objectif primaire du travail est d’apprécier la tolérance, la pharmacocinétique et la sécurité du produit. Les mesures secondaires sont le score de Rodnan, le score

de qualité de vie scleroderma Health assessment Questionnaire, un score clinique, le dosage des propeptides du collagène (N propeptide du collagène de type I [PINP] et de type III), le niveau d’ARNm tissulaire des procollagenes I et III et des TGFb1 et TGFb2.45 patients ont été inclus. Il apparaît malheureusement très vite une surmortalité et une surmorbidité dans les groupes traités par rapport au groupe placebo : 4 morts dans les groupes traités contre 0 dans le groupe placebo et significativement plus d’effets secondaires dans les groupes traités que dans le groupe placebo. Il n‘est pas démontré de bénéfice clinique du produitClairement, cette première évaluation d’un anticorps anti TGFb dans la maladie est une catastrophe au plan tolérance et effets secondaire mais aussi en termes d’absence de résultat, et marque un sérieux coup d’arrêt à ce type de stratégie dans la maladie.

C. P. Denton et coll. recombinant human anti-transforming growth factor b1 antibody therapy in systemic sclerosis: a multicenter, randomized, placebo-controlled phase i/ii trial of Cat-192. arthritis rheum 2007;56:323-333.

LE BoSENTaN aMéLiorE La FoNcTioN MyocarDiquE DES ScLéroDErMiquES

Le Bosentan (inhibiteur des récepteurs de l’endothéline) a fait la démonstration de son efficacité dans le traitement des hypertensions artérielles pulmonaires de sclérodermies, dans le traitement des nécroses digitales et augmente la survie globale de ces patients. Voici un travail qui montre l’amélioration de la fonction myocardique. L’effet à court terme de la molécule a été évalué chez des patients sclérodermiques par IRM cardiaque et échographie doppler tissulaire.

Une cohorte de 18 patients sans insuffisance cardiaque et avec une pression artérielle pulmonaire normale a été évaluée prospectivement par comparaison avec des témoins sains. Avant traitement, les index de perfusion systoliques et diastoliques ont été évalués par IRM et échographie doppler tissulaire avant traitement (après 3 jours de wash out de vaso dilatateur), puis les mêmes mesures ont été refaites après un mois de traitement par Bosentan à la dose de 62,5 mg / jour les deux premières semaines, augmenté ensuite à 125 mg /j.

Les sclérodermiques ont une réduction des index de perfusion en IRM et en échographie avant traitement et par comparaison avec les sujets sains. Le traitement par Bosentan provoque une augmentation significative des index de perfusion IRM. La valeur médiane passant ainsi de 0,17 (0,09–0,23) avant traitement à 0,22 (0,13–0,30) après traitement par le Bosentan (p= 0.0004). En échographie tissulaire, la valeur systolique moyenne passe de 2,1 (1,3–3,1) avant traitement à 2,8 (2,1-4,8) après traitement (p = 0.0002) et la valeur diastolique moyenne passe de 2,6 (1,4-6,7) à 3,6 (2,0-7,6) après traitement ( p = 0.0003).

Ce petit travail montre donc une autre propriété de la molécule, capable simultanément d’améliorer la perfusion et la fonction




myocardique au cours de la sclérodermie. Ce travail ne permet cependant pas de savoir si un remodelage myocardique s’observe sous traitement, compte tenu de sa durée brève, mais cette intéressante hypothèse demande à être vérifiée au long terme.

Y. allanore et coll. Bosentan increases Myocardial Perfusion and Function in systemic sclerosis: a Magnetic resonance imaging and tissue-Doppler echography study. J rheumatol 2006;33:2464-9.

TraiTEMENT DE L’aLvéoLiTE ScLéroDErMiquE Par L’ENDoXaN : ENFiN La DéMoNSTraTioN DéFiNiTivE DE L’EFFicaciTé

Il n‘y a pas de travail prospectif à large échelle ayant démontré (ou infirmé) le bénéfice des immunosuppresseurs dans le traitement des fibroses interstitielles pulmonaires de la sclérodermie.Le présent travail a été conduit pour évaluer les bénéfices d’un traitement par cyclophosphamide intraveineux pendant 6 mois suivi ensuite par l’azathioprine (versus placebo) chez de tels patients.

Une cohorte de 46 patients a été randomisée et traitée. Les objectifs de l’étude étaient la variation de la capacité pulmonaire totale et de la capacité de diffusion du carbone (DLCO). Les objectifs secondaires étaient les variations de la tomodensitométrie et des scores d’essoufflement. L’analyse fut faite en ITT.

À l’inclusion, on ne notait pas de différence entre les deux groupes en termes de sévérité de l’atteinte pulmonaire, de statut sérologique ou d’histoire de la maladie sclérodermique elle-même. Les deux tiers des patients ont terminé la première année d’étude. Ceux qui n’ont pas continué étaient pour 6 d’entre eux dans le groupe placebo et sont sortis en raison de la détérioration de leur atteinte respiratoire, pour 2 d’entre eux la sortie tenait aux effets secondaires du traitement et 6 sont sortis pour des raisons indépendantes. Aucune toxicité hématologique ne fut observée.

L’analyse des objectifs primaires de l’étude montre une tendance favorable (amélioration de la capacité totale de 4,2 % dans le groupe traité, p 0,08) sans amélioration de la DLCO ou des autres mesures de l’étude.

Ce travail, qui est le premier publié du genre, est donc relativement décevant même s’il suggère qu’une intervention agressive permet de stabiliser le processus pathologique. Il faut rappeler que la grande étude prospective américaine présentée à l’ACR l’an passé n’a toujours pas été publiée mais montrait (sur un profil thérapeutique similaire) un avantage au groupe traité. Même si dans le groupe traité, seulement 2/3 des patients sont répondeurs. La différence s’explique probablement par la taille de l’échantillon d’une part (assez réduit ici) et surtout par la gravité des patients traités d’autre part. Plus l’alvéolite est prise en charge tôt, plus la probabilité de réponse est forte.

Il reste donc maintenant à définir qui pourra ou ne pourra pas bénéficier de ce traitement et surtout à définir la stratégie la moins agressive. Le principe général est d’ores et déjà acquis : il faut traiter agressivement les alvéolites de la sclérodermie.

r.K. Hoyles et coll. a multicenter, prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of corticosteroids and intravenous cyclophosphamide followed by oral azathioprine for the treatment of pulmonary fibrosis in scleroderma. Arthritis & Rheumatism 2006;54:3962-70.

iL N’y a PaS DE TraiTEMENT SPéciFiquE DE La ScLéroDErMiE SySTéMiquE MaiS iL EST PoSSiBLE DE raLENTir cErTaiNES DES coMPLicaTioNS gravES DE L’aFFEcTioN TELLES LES aLvéoLiTES iNFLaMMaToirES

Il a été démontré que le cyclophosphamide donné régulièrement sur une période de un an améliorait les signes fonctionnels respiratoires et stabilisait l’évolution de l’atteinte. Le même groupe produit une étude de la qualité de vie de ces patients durant cette période de traitement.

Une cohorte de 158 patients (scleroderma Lung study) a été traitée soit par le cyclophosphamide, soit par un placebo ; durant cette période, 3 mesures ont été faites pour évaluer leur qualité de vie : le short Form 36 (SF-36), le Health assessment Questionnaire disability index (HAQ DI), et l’index Mahler de dyspnée. La proportion de patients dont au moins une mesure de la différence considérée comme cliniquement significative s‘améliorait était appréciée.

Après ajustement pour les valeurs de base, les valeurs du HAQDI et les valeurs des composants physiques et mentaux du SF36 s’amélioraient de manière significative dans le groupe traité par rapport au groupe placebo (P<0.05). Cependant, l’effet moyen général sur les 3 indices reste non différent d’un groupe à l’autre (p<0,2). À l’inverse, une proportion plus importante de patients dans le groupe traité a une réponse qui dépasse le seuil considéré comme cliniquement significatif de leur amélioration sur le score HAQDI (30.9% vs 14.8 %), le score de dyspnée (46.4 % vs 12.7 %) et le score SF-36 (33.3 % vs 18.5 %).

Ce travail tend donc à suggérer que l’amélioration fonctionnelle obtenue par un an de traitement par le cyclophosphamide chez les patients présentant une alvéolite inflammatoire spécifique de leur maladie s’accompagne aussi d’un certain degré d’amélioration des critères de qualité de vie.

D. Khanna et coll. impact of oral cyclophosphamide on health-related quality of life in patients with active scleroderma lung disease: results from the scleroderma lung study. arthritis & rheumatism 2007;56:1676-1684.


LES coNcENTraTioNS SériquES D’ hyDroXychLoroquiNE PréDiSENT LE riSquE DE PouSSéE LuPiquE ?

L’hydroxychloroquine est un des traitements important de la maladie lupique en raison de ses multiples effets bénéfiques. Utilisé à des posologies adaptées, il comporte peu de risques et permet une épargne cortisonique importante. Il est possible que les concentrations sériques du produit permettent, après ajustement, de

prévenir au mieux le risque de poussée. Pour étudier cette hypothèse, une équipe française a mesuré les taux sériques d’Hydroxychloroquine et comparé ces résultats avec le devenir de patients lupiques. Pour ce faire, les concentrations sériques d’Hydroxychloroquine ont été mesurées en aveugle chez 143 lupiques recevant 400 mg par jour d’hydroxychloroquine depuis 6 mois au moins. La relation entre le niveau d’activité de la maladie (SLEDAI) et la concentration a été appréciée lors de la mesure et pendant les 6 mois suivants. À l’inclusion, 23 patients avaient une maladie active (valeur moyenne du SLEDAI de 12,4 + 7,5). Dans ce groupe, la valeur moyenne d’Hydroxychloroquine sérique était significativement plus basse que chez les 120 patients avec une maladie quiescente (694 ± 448 ng/ml versus 1,079 ± 526 ng/ml; P = 0.001). Parmi ces 120 malades avec une maladie inactive à l’inclusion, la concentration moyenne d’Hydroxychloroquine des 14 (12 %) d’entre eux qui ont par la suite fait une poussée durant les 6 mois de suivi était significativement plus basse que celle des patients dont la maladie est restée inactive.L’analyse en régression logistique multivariée montre que la concentration en Hydroxychloroquine était le seul facteur prédictif de la poussée (odds ratio 0,4 [IC 95 % 0,18-0,85], P=0.01). Enfin, l’analyse des courbes ROC (receiver operating characteristic Curve) indique qu’une concentration sérique d’hydroxychloroquine de moins de 1000 ng/ml est associée avec une valeur prédictive négative de 96 % durant le suivi.Il semble donc que des concentrations sériques faibles d’hydroxychloroquine soient associées à un risque accru de poussée lupique et soient aussi un facteur de prédiction du risque de poussée. La suite de ce travail est un travail prospectif qui devrait démarrer en France dans les mois à venir et qui se propose de démontrer qu’un dosage sérique régulier chez chaque patient et une adaptation des doses (grâce à ce dosage) permettraient de réduire la fréquence des poussées de la maladie.

N Costedoat-Chalumeau et coll. Low blood concentration of hydroxychloroquine is a marker for and predictor of disease exacerbations in patients with systemic lupus erythematosus. 2006;54:3284-90.

LE cycLoPhoSPhaMiDE PLuS EFFicacE quE L’iMurEL DaNS LE TraiTEMENT DES NéPhriTES LuPiquES ?

Le traitement de référence des glomérulonéphrites lupiques graves (classes III et IV de l’OMS) comporte un immunosuppresseur qui reste actuellement le plus souvent le cyclophosphamide en perfusions mensuelles. Cependant, il existe plusieurs travaux montrant qu’un autre immunosuppresseur, l’azathioprine, aurait une efficacité similaire. En raison de la différence de toxicité liée à l’une et l’autre molécules, il est devenu nécessaire de comparer ces deux produits en termes de bénéfices cliniques et surtout histologiques.

Pour ce faire, une cohorte de patients lupiques souffrant de GN proliférative grave a été analysée. Les patients dont le caractère prolifératif de la GN était prouvée ont eu des biopsies successives et ont été évalués cliniquement et histologiquement pendant deux ans selon un protocole standardisé appréciant le type histologique mais aussi un score d’activité de la maladie et un score de chronicité (fibrose, séquelles fixées…).Parmi les 87 patients identifiés, 39 ont été biopsiés de façon répétée. L’analyse porte sur ces 39 patients représentatifs de l’ensemble du groupe. Le score médian d’activité passe de 8,0 à 2,7 points sous l’influence du traitement ; ce bénéfice est identique dans les deux groupes. En revanche, l’évolution des indices de chronicité est différente : dans le groupe traité par azathioprine plus corticoïdes, l’indice de fibrose passe de 2,7 à 3,8 points par comparaison au groupe traité par cyclophosphamide plus corticoïde (2,7 à 3,0 points, p =0,05).

En analyse multivariée, seule la valeur de la fonction rénale à l’entrée prédit la valeur de la fonction rénale enfin d’étude, alors qu’aucun des paramètres histologiques (à l’entrée, à la sortie, en termes d’activité ou de chronicité) ne permet de prédire cette valeur. Les patients dont le type histologique repasse vers une classe II par comparaison a ceux qui restent en classe III ou IV, n’ont pas de différence en termes de traitement reçu ou de signe histologique à quelque point que ce soit. Seuls une valeur élevée de la créatininémie et une forte protéinurie à l’entrée sont prédictives de la persistance d’une maladie rénale proliférative.

Ce travail tend donc à montrer que s’il n’existe pas de différence en termes de réponse clinique entre les deux types de traitement de la GN lupique (cyclophosphamide ou azathioprine), le premier semble plus à même que le second de contrôler les signes histologiques et surtout de réduire les séquelles rénales. Compte tenu de la plus forte toxicité du cyclophosphamide, ce travail doit absolument être confirmé sur une large échelle et être mené ensuite (selon le même type d’analyse histologique) en


LuPus


comparaison avec le mycophénolate mofétyl, qui se positionne de plus en plus comme l’immunosuppresseur de référence dans ce type de maladie.

treatment with cyclophosphamide delays the progression of chronic lesions more effectively than does treatment with azathioprine plus methylprednisolone in patients with proliferative lupus nephritis. arthritis & rheumatism 2007;56:924-37.

iNTérêT Du riTuXiMaB DaNS LE TraiTEMENT DES NEuroLuPuS

Les manifestations neuropsychiatriques lupiques représentent un sous groupe d’atteintes spécifiques de la maladie dont le pronostic est redoutable et surtout le traitement difficile. Le cyclophosphamide associé à une forte corticothérapie était le plus utilisé dans ce type d’indication, au prix de complications sévères, en particulier infectieuses.Un travail japonais rapporte le bénéfice du Rituximab (évaluation clinique et biologique) chez 10 patients avec un neurolupus réfractaire au cyclophosphamide.

Cliniquement, le traitement améliore rapidement les manifesta-tions neuropsychiatriques lupiques et en particulier les états confusionnels aigus. Les troubles cognitifs, les psychoses, les crises épileptiques et la valeur globale du SLEDAI se réduisent à la 4e semaine chez l’ensemble des patients, cet effet se maintient sur une période d'un an chez 5 des 10 patients.L’analyse en cytométrie de flux montre que l’effet du rituximab s’accompagne d’une baisse de l’expression de CD40 et CD80 sur les lymphocytes B circulants et d’une réduction de l’expression de CD40L, CD69sur les cellules T CD4+.

Ce travail vient s’ajouter à la liste des travaux ouverts montrant l’intérêt de ce produit dans cette indication complexe qu’est le lupus neuropsychiatrique et suggère que le Rituximab peut moduler les signaux de costimulation entre populations B et T. Plusieurs point importants demandent à être précisés plus avant, même s’il est difficile de demander un travail comparatif prospectif dans une situation où l’on est en échec du traitement faisant référence. On ne sait rien de la toxicité à long terme du produit dans ce type de pathologie et en particulier chez ces patients ayant souvent reçu une forte immunosuppression préalable. La publication de cas de leuco-encéphalite multifocale progressive oblige à la prudence. La place exacte du produit dans cette indication reste à définir.

M Tokunaga et coll. Efficacy of rituximab (anti-CD20) for refractory systemic lupus erythematosus involving the central nervous system. annals of the rheumatic Diseases 2007;66:470-5.

LES TrouBLES cogNiTiFS Du NEuroLuPuS SoNT MéDiéS Par LES auTo aNTi-corPS aNTi-NMDa

Les manifestations neuropsychiatriques du lupus sont une des complications graves et fréquentes que les cliniciens ont du mal

à évaluer et à prendre en charge mais qui font toute la gravité de la maladie en raison de la sévérité des troubles cognitifs et de mémoire qu’elles induisent.L’équipe de B. Diamond a ouvert la voie à l’exploration de ces complications il y a peu, en démontrant dans un modèle murin que des anticorps anti-DNA de la souris reconnaissaient des structures neurologiques et induisaient des manifestations neuropsychiatriques en se fixant sur des récepteurs nommés « récepteurs NMDA ou NMDA-R ». Le passage de ces auto anticorps au travers de la barrière neuro méningée étant une étape limitante mais indispensable et facilitée par le LPS.

Il existe, chez l’homme, des anticorps anti-NMDA-R présents à la fois dans le sérum et dans le LCR. L’auteur a donc voulu savoir si ces autoanticorps avaient le même pouvoir pathogène. Des sérums de patients sont purifiés et les anticorps anti-DNA et anti-NMDA-R sont extraits puis injectés à la souris. Une injection de LPS est faite simultanément pour altérer l’intégrité de la barrière cérébroméningée et permettre le passage des anticorps. Le suivi et l’analyse des souris montre qu’il apparaît des lésions histologiques graves des neurones de l’hippocampe et des troubles de comportement liés à ces lésions.Le cerveau d’un patient mort de neurolupus est étudié et les anticorps qui s’y sont fixés sont étudiés. L‘analyse montre qu’il s’agit d’IgG anti-DNA et anti-NMDA-R et qu’une fois injectés à la souris, ils reproduisent les troubles de comportement chez l’animal et les lésions neurologiques par apoptose des neurones de l’hippocampe. L’analyse suivante de quatre autres cerveaux de patients décédés de neurolupus confirme la présence d’auto anticorps anti-DNA et anti-NMDA-R fixés sur les neurones de l’hippocampe de ces malades.

Ces résultats étendent donc à l’homme les résultats obtenus chez l’animal et montrent que les patients lupiques ont des auto anticorps anti-NMDA-R, que ceux-ci peuvent traverser la barrière neuroméningée, se fixer sur des structures neurologiques et provoquer des lésions cognitives. L’immense chapitre de la physiopathologie du neurolupus est en train de s’ouvrir et de nombreuses questions viennent à l’esprit : y a t-il d’autres auto anticorps pathogènes ? Quels sont les tableaux neurologiques qui leurs sont imputables ? Quelle est la fréquence de ces auto anticorps chez les patients ? Quelles sont les possibilités thérapeutiques qui s’offrent à nous ? Nul doute que les réponses seront disponibles dans un avenir proche.

C Kowal et coll. Human lupus autoantibodies against nMDa receptors mediate cognitive impairment. Pnas 2006;103:19854-9.

La FréquENcE DES aTTEiNTES NEuroLogiquES Du LuPuS EST SouS ESTiMéE

Les critères ACR reconnaissent deux types principaux de manifestations : l’épilepsie et les psychoses. Cependant, de nombreuses autres manifestations ont été recensées. Si les céphalées semblent pouvoir raisonnablement sortir du groupes des manifestations neurologiques du lupus, comme le soulignent



de nombreux auteurs, les troubles cognitifs progressifs concernent manifestement une large part des malades. Cependant, leur mise en évidence est délicate :1) pas de signe clinique spécifique, 2) évolution insidieuse à bas bruit sur des années et ceci sans « à coup », 3) pas de « vascularite cérébrale » détectable en imagerie, 4) l’atteinte est évaluée uniquement par des tests psychométriques longs et compliqués, 5) absence, à ce jour, de marqueur biologique spécifique…

Les anticorps anti DNA (au moins certains d’entre eux) sont capables de cross réagir avec des structures neurologiques spécifiques, en particulier les récepteurs du glutamate ou récepteurs NMDA, et de bloquer leur fonction de transporteurs membranaires. Les souris chez qui une altération de la barrière neurovasculaire est provoquée (injection de LPS) et qui reçoivent des anti-DNA d’origine humaine développent des troubles comportementaux progressifs mais irréversibles.

L’analyse histologique montre une atteinte préférentielle des neurones de l’hippocampe. Ce serait le blocage des récepteurs NMDA chez l‘animal qui expliquerait ces troubles. Reste à le démontrer chez l’homme…

Pour démontrer un lien éventuel entre la présence d’auto anticorps anti récepteur du N-méthyl-D-aspartate (ou NMDA), aussi dénommés auto anticorps anti-NR2 et l’apparition de troubles cognitifs, une cohorte de 60 lupiques a été suivie prospectivement sur le plan neuro-cognitif. Les données cliniques, biologiques et de neuro-imagerie ont été analysées ensuite.

Les évaluations ont été faites à l’aide de divers index neuropsychologiques (Beck Depression Inventory II et les critères du Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition [DSM-IV] ), L’imagerie comportait une IRM et une imagerie en résonance spéctroscopique. Les capacités cognitives des patients étaient évaluées dans 5 domaines différents : mémoire, attention/exécution visuospatiale, capacités motrices et psychomotrices.

Ces résultats ont été ensuite pondérés en fonction des résultats déjà obtenus à des tests antérieurs, en utilisant le test Wide Range Achievement Test-3 (ou WRAT-3). Les anticorps anti-NR2 ont été détectés par ELISA avec une méthode utilisant un pentapeptide du récepteur NMDA humain.

Des anomalies cognitives ont été détectées chez 28 des 60 patients (modérées 20 fois, plus marquées 8 fois) avant ajustement pour le WRAT-3 ; et chez 35 des 60 patients après ajustement. Les anomalies portaient surtout sur les domaines cognitifs mnésiques et visuo spatiaux On ne notait pas de relation entre le taux des anti corps anti-NR2 et le niveau cognitif des patients. En termes d’imagerie, on notait sur l’imagerie en résonance spéctroscopique des 35 patients avec défauts cognitifs, des anomalies du rapport choline/créatinine (rapport plus élevé) dans les régions dorsolatérales du cortex préfrontal et la substance blanche, bien plus fréquentes et plus marquées que chez les sujets sans troubles cognitifs.

Le taux des anti-corps anti-NR2 corrélait significativement avec les scores BDI-II : les patients dont le score était > ou = à 14 avaient les plus forts taux d’anticorps anti-NR2 (P = 0.005, IC 95 % : 0.83, 4.31), et on observait une tendance entre la présence de forts taux d’anticorps NR2 et la présence de signes de dépression selon la définition DSM-IV.

Il semble donc, d’après ce travail, que ces nouveaux auto anticorps aient bien un rôle pathogène chez certains patients et que leur présence soit associée à des troubles de l’humeur plus que des troubles cognitifs. C’est le premier travail a retrouver ce fait chez l’homme, il faut donc le saluer compte tenu de la difficulté à réaliser ce type d'étude, mais il est évident qu’il faudra attendre confirmation à large échelle et sur une période de temps bien plus longue avant que d’accepter définitivement ce lien de cause à effet et le rôle pathogène de cette nouvelle catégorie d’auto anticorps.

L. Lapteva et coll. anti-n-methyl-D-aspartate receptor antibodies, cognitive dysfunction, and depression in systemic lupus erythematosus. arthritis & rheumatism 2006;54:2505-14.

Suivi hiSToLogiquE DES NéPhriTES LuPiquES TraiTéES Par LE riTuXiMaB : La PrEuvE DE L’EFFicaciTé

Par son pouvoir à dépléter les populations lymphocytaires B, le Rituximab (anticorps monoclonal anti-CD20) pourrait être intéressant dans le traitement de certaines maladies auto immunes dont le lupus. Certaines petites séries ouvertes ont montré l’intérêt de cette approche dans le traitement des atteintes neurologiques lupiques graves ou encore des glomérulonéphrites rebelles au cyclophosphamide.

Ce travail suédois s’est intéressé non pas à la réponse clinique ou biologique de ces patients mais aux modifications histologiques rénales obtenues avec ce traitement. Il s’agissait de glomérulonéphrites rebelles au cyclophosphamide et traitées par l’association Rituximab plus cyclophosphamide. Sept femmes ont été analysées qui ont eu des biopsies rénales successives sous traitement. L’activité clinique de la maladie a été appréciée avec les index SLEDAI et BILAG. Chez 6 des 7 patientes, un immunomarquage des sous populations lymphocytaires a pu être fait sur les biopsies rénales.

Dans le suivi, après 6 mois de traitement, on note une amélioration des scores d’activité de la maladie, ainsi le SLEDAI moyen passe de 15 à 3. Le taux moyen d’anti-DNA double brin chute de 174 IU/ml à 56 IU/ml et le taux d’anticorps anti-C1q baisse de 35 u/ml à 22 u/ml.

Sur les biopsies rénales répétées, une amélioration du score histologique est observée dans la majorité des cas (amélioration de la classe OMS de la glomérulonéphrite), ainsi qu’une réduction de l’index d’activité de la maladie rénale qui passe en moyenne de 6 à 3 points. Dans les biopsies de la moitié des patients,




on note une réduction de l’infiltrat interstitiel en populations CD3, CD4 et CD20. À six mois, tous les patients ont répondu à la fois sur le plan clinique, sur le plan biologique et aussi sur le plan histopathologique à cette association thérapeutique alors que tous étaient en échec du cyclophosphamide seul. Cette nouvelle approche thérapeutique semble prometteuse.

I. Gunnarsson et coll. Histopathologic and clinical outcome of rituximab treatment in patients with cyclophosphamide-resistant proliferative lupus nephritis. arthritis & rheumatism 2007;56:1263-72.

L’acTivaTioN Du coMPLéMENT au courS Du SyNDroME DES aNTiPhoSPhoLiPiDES aLTèrE L’aNgiogENèSE ET coNDuiT à La PErTE FœTaLE

Les mécanismes conduisant aux pertes fœtales observées au cours des syndromes des antiphospholipides sont mal connus. On sait que les antiphospholipides sont capables de provoquer des lésions thrombotiques multiples et étendues du placenta conduisant au retard de croissance intra utérin puis à la mort fœtale. Il a été aussi montré récemment que les anticorps antiphospholipides avaient la capacité d’activer le complément et que les stratégies de blocage du complément (par l’héparine ou par des monoclonaux anti C5a) pouvaient bloquer le processus thrombotique. Il semble que ce ne soit pas le seul processus pathologique mis en cause au cours de cette curieuse affection.

L’équipe de G. Gillardi, très impliquée dans l’exploration de cette maladie, rapporte ici que les fractions activées du complément sont capables de bloquer le phénomène physiologique de l’angiogenèse nécessaire au développement placentaire. Dans un modèle murin de pertes fœtales auto-immunes induites par injection d’anticorps antiphospholipides, les auteurs démontrent que la fraction C5a du complément est capable de réduire la production de VEGF, d’augmenter la fraction soluble du récepteur 1 du VEGF (sVEGFR-1/sFlt-1) qui est un puissant inhibiteur de l’angiogenèse et de provoquer un retard de prolifération et de croissance placentaire. L’inhibition de l’activation du complément par des stratégies appropriées restaure la production de VEGF et normalise les taux de sVEGFR-1. in vitro, les auteurs montrent que la stimulation des monocytes par la fraction C5a conduit à une production intense et rapide de sVEGFR-1 et une inhibition du VEGF.

Ce très élégant travail montre pour la première fois un lien entre la cascade d’activation du complément et les phénomènes de l’angiogénèse (au moins dans cette maladie) et offre une nouvelle voie de recherche et de traitement pour ces pertes fœtales auto immunes.

G. Girardi et coll. Complement activation induces dysregulation of angiogenic factors and causes fetal rejection and growth restriction. JeM 2006;203:2165-75.

LE MoDE D’acTioN DES aNTicorPS aNTi-B2gPi EXPLiqué Par uNE iNTEracTioN DirEcTE avEc La ThroMBiNE

Le syndrome des antiphospholipides est caractérisé par des accidents thrombotiques itératifs et une foetopathie, associés à la présence d’auto anticorps dirigés contre des protéines plasmatiques phospholipidiques, en majorité contre la b2GPI et la prothrombine.

La b2GPI est un peptide formé de 326 AA et contenant 5 sites homologues (sites Sushi). Elle est capable de se fixer aux cellules endothéliales et d’enclencher des phénomènes de coagulation et d’activation cellulaire par le biais de la voie p38 MAPK. Chez l’animal, b2GPI régule la production de thrombine à la hausse : en se fixant au facteur XI, la b2GPI inhibe l’activation de ce facteur par la thrombine, ce qui bloque l’activation en retour de la thrombine qui est une enzyme procoagulante puissante (aussi douée d’effets anticoagulants).

On ne sait pas, cependant, s’il existe une interaction entre thrombine et b2GPI mais cette interaction, si elle est démontrée, serait importante pour la compréhension de la physiopathologie de l’affection. Les auteurs utilisent une méthode de compétition dans un modèle in vitro d’activation du facteur XI par la thrombine en présence de b2GPI et d’anticorps anti- b2GPI. Pour ce faire, ils ont recours à des concentrations variables de b2GPI mais aussi à des fragments de b2GPI (sites sushi) intacts et mutés, ainsi que des fragments mutés ou non de la thrombine (sites de fixation ou catalytiques).

Les auteurs montrent ainsi que chez l’homme, le domaine V (et lui seul) de la b2GPI se fixe directement à la thrombine par le biais des sites de fixation (exosites) I et II de cette enzyme. Cette interaction est nécessaire pour obtenir l’activation du facteur XI par la thrombine. Les anticorps anti-b2GPI provoquent une réduction de plus de 75 % de cette interaction.

Ce travail majeur apporte deux éléments novateurs : la démonstration de l’interaction et de la régulation de la thrombine par la b2GPI et la preuve de la potentialisation de cet effet par les anticorps anti-b2GPI (ce qui est rarement observé en pathologie humaine).

Enfin, il oblige à réinterpréter les données accumulées depuis plusieurs années dans le domaine du syndrome des antiphosphiolipides, où il avait été constaté à plusieurs reprises des auto anticorps anti-thrombine qui pouvaient jouer un rôle pathogène, il s’agit probablement d’anticorps anti « complexe b2GPI/Thrombine »…

S. Rahgozar et coll. Beta2-glycoprotein I binds thrombin via exosite I and exosite II: anti-b2-glycoprotein i antibodies potentiate the inhibitory effect of b2-glycoprotein i on thrombin-mediated factor xia generation. arthritis & rheumatism 2007;56:605-13.



uNE NouvELLE aPProchE DE La PaThogéNiE Du Bav coNgéNiTaL : uNE aPoPToSE MaL réguLéE

Les mécanismes expliquant les atteintes cardiaques du lupus néonatal sont mal connus. Tout au plus sait-on que les mères de ces enfants (qui développent in utero une complication cardiaque : un bloc auriculo-ventriculaire) sont toutes porteuses, et ce quel que soit leur statut clinique, d’auto anticorps anti–RO/SSA et/ou anti-LA/SB. Il est donc probable que ces auto anticorps participent au processus pathologique.

Une équipe américaine a étudié le rôle pathogène éventuel des auto anticorps anti-SSA/SSB dans l’apoptose cardiomyocytaire physiologique qui survient au cours de la croissance fœtale. Une apoptose est induite sur des cardiocytes en culture en stimulant les voies intrinsèques et extrinsèques de l’apoptose.

On observe que dans les cardiocytes en apoptose, il existe une activation des caspases, puis une migration membranaire des antigènes nucléaires tels SSA et SSB. On observe ensuite un phénomène qui n’était pas décrit, à savoir que les cardiocytes non apoptotiques participent à l’élimination des cellules en apoptose en se fixant directement sur ces cellules et en les phagocytant. L’observation intéressante vient ensuite : si on incube ces populations cellulaires en présence d’auto anticorps anti-SSA et/ou anti-SSB, on bloque totalement ce processus d’élimination. Ce travail apporte donc une pierre supplémentaire à l’édifice de plus en plus imposant du rôle pathogène des auto anticorps anti-SSA et SSB dans la genèse des complications cardiaques du lupus néo natal.

robert M. Clancy et coll. impaired clearance of apoptotic cardiocytes is linked to anti-ssa/ro and -ssB/La antibodies in the pathogenesis of congenital heart block. J. Clin. invest. 2006;116:2413-22.

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LEs TEChNOPAThiEs Du MEMBRE suPÉRiEuR ChEZ LE JOuEuR DE TENNis

es tendinopathies et conflits mécaniques sont fréquents chez le tennisman au membre supérieur, dominant, notamment à l’épaule qui symbolise l’articulation impliquée dans le geste du lancer. le coude est également sollicité avec les épicondylalgies ainsi que le poignet avec le tendinopathie

de l’extenseur ulnaire du carpe. ces technopathies sont spécifiques à la pratique du tennis. nous examine-rons et passerons successivement en revue ces diverses pathologies propres au joueur de tennis.

Patrick LE GOuX, rhumatologue consultant de l’inseP, médecin de la Fédération Française de tennis Praticien attaché Hôpital ambroise Paré de boulogne


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L’éPauLE Du JouEur DE TENNiS

on distinguera l’épaule du joueur senior qui a sollicité son épaule au travers de nombreux matches ou entrainements et l’épaule du joueur plus jeune de haut niveau qui présente des caractéristiques encore plus spécifiques :

L’épaule du tennisman senior de 35 ans et plus peut être douloureuse par atteinte des tendons de la coiffe et présenter des conflits (extra ou intra articulaires), plus rarement être ins-table. Comme dans tout sport de lancer, la pathologie neurolo-gique de type micro traumatique (nerf sus-scapularis, nerf grand dentelé) peut s’associer à ces diverses atteintes. Le service est bien sûr le geste qui sollicite le plus les différentes structures anatomiques de l’épaule et peut être le facteur déclenchant de ces diverses pathologies. Ainsi, les conflits douloureux sont d’une grande fréquence chez le tennisman senior et sont liés à un dysfonctionnement de l’épaule (1) :

en premier lieu, le conflit sous-acromial ou antéro-su-périeur, favorisé par la distension du plan capsulo-ligamentaire antérieur et la pseudo-instabilité antérieure de la tête humérale lors du service. Les douleurs se situent à la face antérieure ou supéro-latérale de l’épaule (espace sous acromial, articulation acromio-claviculaire). Ce conflit décrit initialement par Neer peut également se manifester lorsque le bras est en élévation et rotation interne au moment de la frappe de la balle.

un autre conflit par impingement intra articulaire (2), du aux forces compressives générées à la partie postérieure de l’épaule par l’hyper rotation externe sur le labrum postéro supérieur. Des lésions de la face articulaire de la coiffe (supra spinatus, infra spinatus) peuvent s’associer à ce conflit mais elles seraient la conséquence de l’hyper sollicitation de la coiffe lors du mouvement de rotation interne forcée à la fin du service.

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chez le joueur de tennis de la cinquantaine et plus, on observe, au plan épidémiologique, une augmentation progres-sive de la fréquence de la pathologie de coiffe liée à la fois à une hyper utilisation et à une dégénérescence tendinomusculaire (lésions partielles ou transfixiantes). Les lésions transfixiantes, dont la fréquence augmente significa-tivement à partir de 55 ans, ne sont pas toutes symptomatiques et ne répondent pas nécessairement à un parallélisme anatomo- clinique. Ainsi, une étude écho clinique (3,4,5) ouverte, menée com-parativement sur les coiffes de 150 participants âgés de 35 à 77 ans (85 joueurs et 65 joueuses de moyenne d’âge respectivement 57 ans et 52 ans) lors des championnats de France 1998 a permis de préciser certains aspects spécifiques rencontrés chez le tennisman :

à l’examen clinique, une douleur est retrouvée 10 fois plus souvent à l’épaule dominante et le service est le coup le plus douloureux dans 55 % des cas,

on note 9 fois une amyotrophie de la fosse infra ou supra-spinatus, témoin de l’atteinte du nerf sus-scapularis. Le décolle-ment de l’omoplate en relation avec l’atteinte du nerf de Char-les Bell est retrouvé 26 fois du côté dominant contre 7 fois du coté controlatéral

l’examen retrouve dans l’ensemble au bras dominant une limi-tation significative de l’amplitude en rotation interne rétropul-sion par rapport au coté opposé,

l’échographie montre 43 lésions du supra spinatus du coté dominant (20 transfixiantes et 23 partielles réparties sur les 2 versants de la coiffe) versus 16 lésions (3 complètes et 13 par-tielles) du coté non dominant,

seulement 3 ruptures partielles du sub scapularis sont retrou-vées du côté dominant et en particulier aucune lésion du ten-don infraspinatus n’et observée chez ces joueurs.

On note 8 cas de rupture du tendon long biceps, toutes du côté dominant,

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Figures 1 et 2 : Service armer et fin de geste. Epaule.(Photos FFT P. LE GOUX)

l’épaississement de la bourse séreuse sous acromiale (20 % des joueurs) est 3 fois plus fréquent du coté dominant,

la concordance clinique et échographique est difficile à établir car sur 20 lésions transfixiantes du supra-spinatus constatées, seulement 7 épaules sont douloureuses. Le test de Jobe a une valeur prédictive assez faible dans la détection de ces lésions (35 %), tandis que le test de rotation isométrique en position RE1, habituellement utilisé pour tester l’infra-spinatus, semble donner ici un résultat plus intéressant (50 %).

Les lésions constatées au bras dominant, malgré la présence d’une douleur à l’examen chez 22 % des joueurs ou d’un antécédent douloureux chez 33 % de ceux-ci, n’empêchent aucunement la pratique du tennis de compétition chez ces joueurs,

les lésions transfixiantes qui représentent ici 13 % des joueurs sont exceptionnelles avant 45 ans et augmentent après 55 ans (18 %) pour atteindre 30 % à partir de 65 ans, ce qui est comparable à la population générale.

Enfin, ces lésions de coiffe observées dans cette série ne s’étendent pas au subscapularis en avant ni à l’infra spinatus en arrière, ce qui semble être un gage de stabilité de la tête humérale et il ne semble pas se dégager d’indication chirurgicale chez ces joueurs qui continuent de pratiquer le tennis à un haut niveau.

Le traitement médical peut alors se baser sur la rééducation du conflit sous acromial (travail des abaisseurs) et sur le renforcement des muscles stabilisateurs de la scapula. On peut avoir recours parfois à une infiltration corticoïde, guidée ou non.

chez le jeune joueur de tennis de haut niveau ou chez le joueur professionnel les données sont un peu différentes : on constate sur l’épaule dominante, comparativement au coté opposé, un déficit de mobilité en rotation interne et une augmentation de la rotation externe (6). Le rapport de force musculaire entre rotateurs internes et externes est en revanche déséquilibré au détriment des rotateurs externes

Les positions extrêmes lors du service (abduction rotation externe à l’armer), la violence à l’impact de la balle, la fin de geste en rotation interne forcée, sont des facteurs traumatisants pour l’épaule, notamment pour les structures intra et extra articulaires capsulo-ligamentaires, osseuses, musculaires, ou encore neurologiques. C’est pourquoi un examen clinique rigoureux doit être effectué pour détecter d’éventuelles anomalies et essayer de les corriger par une rééducation appropriée. En particulier, l’inspection du joueur, de dos, évalue la position de la scapula au repos et de façon dynamique lors de l’élévation antérieure complète des deux bras. Le rôle de la scapula est essentiel pour un bon fonctionnement de l’épaule, notamment au service. Sa position permet une orientation de la glène avec une stabilisation optimale de la tête humérale pendant toute la durée du service. À l’examen, il faut juger de manière comparative sa position au repos, puis à l’effort, et détecter un décollement autour de 90 degrés d’élévation du bras.

La mobilité de l’articulation gléno humérale donne le schéma suivant chez le joueur de tennis de haut niveau : diminution

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de la rotation interne, augmentation de la rotation externe, mais diminution globale de l’arc de rotation de l’épaule. La reproductibilité de ces mesures reste néanmoins difficile et l’importance de ces modifications peut varier selon les cas. Plusieurs hypothèses ont été avancées pour expliquer notamment le déficit de rotation interne au bras dominant chez le tennisman professionnel :

Les mouvements répétitifs de l’armer (figure 1) étirent progressivement les formations ligamentaires et capsulaires antérieures, ce qui provoque une instabilité par avancée antéro supérieure de la tête humérale, générateur de conflit sous acromial.

Pour certains auteurs (BURKHART), la capsule postérieure est le siège de forces de distraction lors de la fin du mouvement de service. Le muscle infra spinatus qui travaille essentiellement en excentrique dans cette phase, freine la rotation interne (fig. 2). Il se crée alors sur cette partie postérieure de la coiffe un stress anatomique à sa face profonde, qui aboutit à une fibrose cicatricielle rigide modifiant la mobilité de l’épaule en rotation interne (7).

La rétroversion de la glène majorée du coté dominant s’opère parfois très précocement chez les jeunes qui pratiquent le tennis de manière intensive. On peut même retrouver chez ces jeunes joueurs des déficits de 30° de rotation interne.

La mesure comparative de la force musculaire des rotateurs interne et externe de chaque épaule au moyen de tests répétitifs montre que celle-ci est significativement plus importante à l’épaule dominante pour les rotateurs internes, alors qu’il n’y a pas de différence de puissance pour les rotateurs externes. On retrouve une différence significative concernant le ratio rotation externe sur rotation interne au détriment du côté dominant. Ce déficit des rotateurs externes semble être à l’origine de la pathologie de l’épaule du joueur de tennis de haut niveau. Dans le mouvement de service, à la fin du service après le fouetté, vers la fin de la rotation interne effectuée de façon violente, le muscle infra spinatus travaille en excentrique pour freiner celle-ci et semble alors vulnérable dans ce travail. Avec pour conséquence la survenue progressive de lésions anatomiques intra tendineuses irréversibles à la face intra articulaire de la coiffe.

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La prévention des blessures chez ces joueurs de haut niveau passe certainement par l’entretien de la mobilité articulaire et la restauration de la force des rotateurs externes. Le travail des fixateurs de la scapula est également primordial.

LES éPicoNDyLaLgiES coNSTiTuENT uN MoTiF FréquENT DE coNSuLTaTioN chEz LE JouEur DE TENNiS

Au plan épidémiologique, on sait que la tendinopathie de l’épicondyle latéral (épicondylite) touche environ 1 à 3 % de la population générale. L’évolution naturelle de cette tendinopathie d’insertion dite « épicondylalgie téno-périostée » est parfois longue, jusqu’à 18 mois voire au-delà. Elle concerne essentiellement l’extenseur commun des doigts et le court extenseur radial du carpe (2e radial). Elle touche particulièrement les joueurs de tennis entre 35 et 60 ans, au total plus de 30 % des joueurs souffrent d’un tennis elbow. Si le joueur amateur est concerné au premier plan en raison d’un niveau technique moyen (notamment lors de l’exécution du revers) ou d’un problème de matériel (tension du cordage, équilibrage de la raquette…), les facteurs liés au vieillissement et à la surcharge mécanique tendineuse ne sont pas négligeables. Chez les tennismen de bon niveau, l’épicondylalgie médiale ou épitrochléite est plus fréquente, elle survient alors plus volontiers lors de la frappe de la balle en coup droit ou au service.

Le plus souvent, le diagnostic clinique d’une tendinopathie épicondylienne ne pose pas de problème. Le court extenseur radial du carpe est testé avec le coude tendu la main en pronation en appliquant une résistance à la face dorsale du métacarpe, tandis que l’extenseur commun des doigts est testé dans la même position, mais avec une résistance opposée au niveau de la face dorsale des premières phalanges du 3e et 4e doigt. L’imagerie avec les clichés standard en première ligne puis l’échographie, voire l’IRM en 2e intention, sont parfois nécessaires dans le cadre d’une évolution prolongée, notamment pour éliminer une pathologie intriquée intra articulaire et/ou apprécier la sévérité des lésions tendineuses.

En revanche, la prise en charge est délicate et reste encore empirique à ce jour. Malgré les nombreuses modalités thérapeutiques possibles, aucun traitement n’a réellement démontré son efficacité, que ce soit à moyen ou long terme. En l’absence de consensus clair à ce jour, la prise en charge d’une épicondylalgie (8) doit donc être pragmatique en tenant compte des données validées :

- On peut avoir recours à une infiltration de corticoïdes, sachant que son efficacité est à relativement court terme (4 à 6 semaines) et aide à passer un cap douloureux, mais à moyen et long termes, son effet s’estompe. Plusieurs questions se posent, à savoir à quel moment de l’évolution d’une épicondylalgie faut-il idéalement infiltrer ? Précocement pour traiter une

lésion évolutive, éviter le passage à la chronicité et favoriser le processus de cicatrisation tendineuse ? ou bien en 2e ligne après l’usage de traitements anti-inflammatoires per os ou en application locale ? Par ailleurs quelle technique d’infiltration adopter ? La technique du criblage préconisée par certains pourrait stimuler la néo-vascularisation et ainsi accélérer la guérison.- D’autres produits prescrits en injections, tels que la toxine botulique ou le sang autologue peuvent présenter un certain intérêt mais sont délicats à utiliser et le niveau de preuve reste faible.- La rééducation (exercices avec étirement et travail excen-trique des muscles épicondyliens) éventuellement associée au MTP de Cyriax et à de la physiothérapie (ultrasons, laser, ionophorèse..) est une technique souvent préconisée, mais insuffisamment évaluée faute de protocoles standardisés. - Quant aux orthèses, qui distinguent 2 grands principes (bandages et bracelets d’une part, orthèses statiques et dynamiques immobilisant le poignet en légère flexion dorsale), elles ne permettent pas de réaliser une mise au repos parfaite et d’améliorer significativement les patients.- Les ondes de choc se présentent comme une alternative thérapeutique intéressante en deuxième intention mais leur efficacité est variable d’un patient à l’autre.- Enfin, la chirurgie dont l’indication est rare se situe en dernier recours, en cas d’évolution prolongée de l’épicondylalgie et/ ou de résistance au traitement médical. Elle consiste en une désinsertion du tendon commun des épicondyliens. Le délai pour opérer reste à déterminer (1 an ?). Les techniques chirurgicales à ciel ouvert ou mini invasives (percutanée ou arthroscopie) donnent des résultats équivalents. Toutefois on note une reprise plus rapide des activités professionnelles ou sportives dans le 2e cas.

Devant un patient consultant pour une épicondylalgie, il peut être intéressant de connaître le stade évolutif lésionnel de sa pathologie afin de guider au mieux le traitement. Les études histologiques sur la cicatrisation tendineuse à partir d’épicondylalgies téno-périostées chroniques opérées mettent en évidence 3 étapes : phase inflammatoire très précoce évoluant sur une courte période (quelques jours à quelques semaines) puis phase active de remodelage avec néo vascularisation et synthèse progressive de tissu collagène et enfin phase de maturation avec apparition d’un tissu fibro-cicatriciel. L’imagerie de la pathologie tendineuse épicondylienne (9), si elle a un rôle de confirmation des lésions et d’évaluation de leur gravité, permet ainsi de mieux orienter la prise en charge thérapeutique qui apparait plus en phase avec le stade évolutif lésionnel. Enfin, que la tendinopathie soit aiguë ou chronique, l’imagerie ne doit pas se cantonner au seul tendon touché dont la pathologie s’intègre dans le cadre ostéo-articulaire et capsulo-ligamentaire de voisinage, ce qui permet d’effectuer un bilan lésionnel plus complet.

Concernant l’imagerie, en première ligne viennent les clichés standards ciblés notamment sur les zones d’insertion et qui permettent de différencier une calcification d’un enthésophyte.



L’échographie analyse la structure tendineuse et possède l’avantage d’être pratiquée en dynamique mais elle doit être réalisée de façon comparative avec une analyse vasculaire bilatérale en doppler puissance (10), en raison du grand nombre de lésions asymptomatiques découvertes. Cet examen est opérateur dépendant et nécessite un matériel de haute qualité. On distingue :- Les enthésopathies se manifestant par un remaniement hypoéchogène (parfois un épaississement) avec disparition de la structure fibrillaire du tendon au stade aigu. En analyse Doppler, une lésion symptomatique est toujours « hyper vasculaire ». Au stade chronique, les mêmes lésions s’observent centrées d’un spicule hyperéchogène. Enfin, au stade séquellaire, seul ce spicule persiste alors que la vascularisation se normalise. - Les tendinopathies dont les lésions se situent à distance de l’insertion, avec une zone hypoéchogène parfois hypertrophique. La zone touchée est séparée de la corticale par une portion de tendon présentant une structure fibrillaire normale. Au stade séquellaire, il peut persister une véritable ossification centro-tendineuse.- Les désinsertions, essentiellement dépistées en contraction, qui compliquent souvent les deux premiers types lésionnels et se marquent par des zones linéaires et nettement hypoéchogènes voire liquidiennes. Il faut différencier les atteintes du plan superficiel de celles du plan profond qui jouxtent le tissu capsulo-ligamentaire.

L’échographie avec analyse doppler permet ainsi de suivre l’évolution d’une lésion symptomatique mise sous traitement (anti-inflammatoire en application locale, physiothérapie, infiltration corticoïde…). Enfin, L’irM donne des renseigne-ments morphologiques équivalents, mais son intérêt est surtout de visualiser la réaction de l’os spongieux adjacent à l’enthèse. Un hyper signal en T2 (œdème osseux) serait pour certains un signe d’évolution péjorative pouvant orienter vers une sanction chirurgicale.

au BorD uLNairE Du PoigNET, oN PEuT METTrE EN éviDENcE La TéNoSyNoviTE DE L’EXTENSEur uLNairE Du carPE (cuBiTaL PoSTériEur)

Il s’agit d’une pathologie fréquente chez le joueur de tennis de bon niveau (11, 12) volontiers provoquée par les mouvements liftés en coup droit ou lors des revers à deux mains en touchant la main la plus proximale sur le manche (fig. 3).

Il existe trois tableaux cliniques possibles : l’épisode d’instabilité aigue, la tendinopathie et la rupture.

Anatomiquement, le tendon du cubital postérieur se situe dans le sixième compartiment dorsal qui assure sa stabilité. Le tendon est ainsi maintenu dans une gouttière par une gaine ostéo-fibreuse dont la longueur est d’environ 1,5 cm (rétinaculum propre à l’extenseur ulnaire du carpe). Cette gaine est distincte et juxtaposée à celle qui participe aux 5 premiers compartiments des tendons extenseurs. Le mouvement du lift impose un balayage important pour passer de l’inclinaison ulnaire à l’inclinaison radiale. Ainsi, en pronation du poignet, l’extenseur ulnaire se retrouve avec un trajet en rectitude, tandis qu’en supination son trajet présente une angulation, ce qui rend plus vulnérable ce tendon et favorise notamment son instabilité avec possibilité de rupture ou désinsertion de sa gaine propre. Il est important de dépister l’instabilité ou la subluxation du tendon hors de sa gouttière, ce qui témoignerait de la rupture de la paroi interne de la coulisse du sixième compartiment et nécessiterait alors une réparation chirurgicale. Cliniquement, dans les suites d’un accident d’instabilité, on peut retrouver à l’examen les points suivants : empâtement douloureux à la palpation de la gaine de l’extenseur ulnaire du carpe, douleur à l’étirement passif en supination du poignet, reproduction en position forcée de l’instabilité du tendon en effectuant les contractions résistées en position de stress en pronation et supination. Chaque situation clinique (accident d’instabilité, rupture, tendinopathie) nécessite alors une prise en charge spécifique. L’échographie et l’IRM sont utiles pour le diagnostic et pour contrôler la cicatrisation des lésions après traitement et mise au repos du tendon.

Comme pour toutes les tendinopathies du poignet et de la main, la tendinopathie de l’extenseur ulnaire du carpe nécessite une évaluation clinique précise avant tout traitement qu’il soit médical ou chirurgical. Cette évaluation passe par une bonne connaissance anatomique du trajet des tendons et par la recherche de signes communs à toutes les tendinites ou ténosynovites (douleur à l’insertion du tendon ou à la pression sur le trajet de la gaine, parfois empâtement douloureux, douleur à l’étirement passif et à la contraction isométrique du tendon). L’établissement du diagnostic de toute pathologie tendineuse du poignet ou de la main repose sur un examen programmé qui permet de déterminer l’aspect clinique de la ténosynovite (simple, exsudative, sténosante..) et d’en préciser le siège, tout en prenant le soin d’éliminer une pathologie rhumatismale inflammatoire ou infectieuse.

Figure 3 : Technopathie du Poignet (Photo FFT P. LE GOUX)



Références Bibliographiques

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7. Burkhart SS, Morgan, Kibler WB. The disabled throwing shoulder: spectrum of pathology part II arthroscopy 2003;19:69-74.

8. Le Goux P. L’épicondylite, Démembrement clinique et approche thérapeutique, Rhumatos Oct 2005,Vol 2:330-34.

9. Brasseur JL, Renoux J, Zeitoun Eiss D. Pathologie intra et péritendineuse : imagerie du coude, In Rodineau J, Rolland E, Pathologie intra et péritendineuse du membre supérieur des sportifs, Masson, Nov 2006, 159-71.

10. Brasseur JL, Godoc B, Forte F et al. Echographie des tendons épicondyliens latéraux chez le tennisman vétéran, In Bard H, Cotten A, Rodineau J, Saillant G, Railhac JJ, Tendons et enthèses. Montpellier, Sauramps 2003 : 443-50.

11. Le Viet D. Tendinites et instabilités du tendon cubital postérieur, La main 1996;1:47-53.

12. Montalvan B, Parier J, Brasseur Jl, Le Viet D, Drape JL. Pathologie du tendon du muscle Extensor Carpi Ulnaris chez le joueur de tennis professionnel. J.Traumatol. Sport 2006;23 :4-11.

7e Congrès National de la Fédération Française de Rhumatologie

Vendredi 18 et Samedi 19 Janvier 2008Hôtel Marriott Paris Rive Gauche



LE DiAGNOsTiC DEs sPONDyLARThROPAThiEs

es spondylarthropathies (spa) rassemblent des maladies ayant des caractéristiques communes : la spondylarthrite ankylosante (sPa), le rhumatisme des maladies inflammatoires colo-intestinales (crohn et rectocolite hémorragique), le rhumatisme psoriasique (rPs), les arthrites

réactionnelles, les spa à début juvénile et les spa indifférenciées [1]. la plus connue est la sPa [2, 3], dont on a retrouvé les traces chez au moins trois pharaons des 18° et 19° dynasties de l’egypte ancienne, après étude radiographique de leurs momies : amenhotep (amenophis) ii, ramses ii et son fils merenpath [4]. la sPa représente un mode d’évolution possible des spa indifférenciées [2]. le terme ankylosant est représentatif de la sévérité potentielle de la sPa, comme cela était le cas dans les premières descriptions cliniques par Pierre marie en 1898. mais on préfère aujourd’hui lui substituer celui de spondylarthrite, car ces maladies sont à la fois plus fréquentes et plus diverses qu’on ne le pensait et toutes ne sont pas ankylosantes même si beaucoup sont handicapantes [5]. toutes les études montrent qu’il existe un retard diagnostique important de la sPa, de 5 à 8 ans en moyenne [2, 3, 6, 7]. améliorer le diagnostic de la sPa et des spa, notamment en donnant au clinicien des outils pour un diagnostic plus précoce, constitue une préoccupation majeure actuellement [2, 8, 9].

Dr Edouard PERTuisET, service de rhumatologie, centre Hospitalier rené Dubos, Pontoise

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uN DiagNoSTic PrécocE : Pourquoi ?

Plusieurs facteurs expliquent le retard diagnostique de la SPA [1, 2, 8] : le caractère peu spécifique des lombofessalgies qui constituent le symptôme révélateur le plus fréquent, le caractère inconstant de l’inflammation biologique, la méconnaissance de la maladie, la sous-estimation de sa prévalence, le caractère tardif des signes radiographiques, notamment de la sacro-iliite dont la fréquence dépend beaucoup de la durée d’évolution de la SPA [10]. La sacro-iliite radiographique n’est donc pas très utile au diagnostic précoce de la SPA. De plus, depuis la découverte de l’efficacité de la phénylbutazone en 1954, le traitement de la SPA n’avait pas évolué, jusqu’à la mise en évidence de l’efficacité des traitements anti-TNFa [11]. Ceci explique que de nombreux patients n’étaient pas adressés au spécialiste. Le développement des nouvelles méthodes d’imagerie laisse espérer que cet objectif puisse être atteint.

Il est important de raccourcir le délai diagnostique des Spa [12] pour plusieurs raisons : 1) un diagnostic précoce évite des explorations inutiles et des traitements inappropriés ; 2) les patients ayant une Spa récente ont un degré d’activité et de douleurs identiques à ceux ayant une maladie plus évoluée ; 3) le traitement par AINS devrait être débuté et poursuivi chez les patients symptomatiques dès le diagnostic porté ; 4) un diagnostic correct permet la mise en route d’une rééducation fonctionnelle, une éducation du patient et un suivi de la maladie appropriés 5) dans les SPA réfractaires aux AINS, les anti-TNF sont très efficaces et ce d’autant plus que la maladie est récente [2]. Une prise en charge thérapeutique plus précoce devrait améliorer la qualité de vie de patients jeunes et socialement actifs.

En effet la prévalence et les conséquences de la SPA ont longtemps été sous-estimées. Les Spa sont plus fréquentes que ce que l’on pensait autrefois et touchent presque aussi fréquemment la femme que l’homme, même si la SPA en tant que telle reste plus fréquente chez l’homme. En France, une enquête épidémiologique réalisée en 2001 a retrouvé une prévalence des Spa de 0,30 % chez l’adulte, prévalence identique chez la femme et chez l’homme, et identique à celle de la polyarthrite rhumatoïde (PR) [13]. La prévalence y était de 0,19 % pour le RPS et de 0,08 % pour la SPA. La prévalence de la SPA dans des populations de race blanche varie de 0,03 % à 0,41 %. Cette prévalence est liée à la prévalence de HLA-B27 dans la population générale, qui varie selon un gradient nord-sud. Rappelons que la SPA débute chez le sujet jeune, entre 15 et 40 ans, en moyenne à l’âge de 26 ans [2, 6].Il existe un délai de plusieurs années entre le début des rachialgies inflammatoires et l’apparition de la sacro-iliite radiologique [10]. Dès 1988, une étude longitudinale effectuée chez 88 patients ayant des signes évocateurs de SPA, mais sans sacro-iliite radiologique, avait montré l’apparition d’une sacro-iliite radiologique dans 36 % des cas à 5 ans et 59 % à 10 ans. La normalité des radiographies au stade précoce de la SPA ne signifie pas l’absence de lésions inflammatoires, que ce soit sur les articulations SI ou dans d’autres sites du squelette axial. Enfin, les conséquences humaines et économiques de la SPA sont importantes. Pour le patient, l’altération de la qualité de vie est maintenant bien reconnue [2, 3, 5]. L’asthénie est fréquente dans la SPA et ce symptôme a été méconnu dans la pratique [14]. Elle fait partie des paramètres d’évaluation à recueillir sur une échelle visuelle analogique (EVA) d’après l’OMS [2]. Cette EVA de la fatigue est la première question lors de la mesure du



score BASDAI qui évalue l’activité de la SPA. Dans une étude hollandaise récente, faite chez 812 patients atteints de SPA, l’EVA de la fatigue était supérieure à 5/10 dans 53% des cas [14]. L’asthénie est corrélée à l’activité de la SPA, au retentissement fonctionnel, à l’état de santé global et mental.Les données récentes montrent que le pronostic fonctionnel de la SPA est moins bon que ce que l’on croyait [2]. La majorité de ce handicap fonctionnel apparaît au cours des dix premières années d’évolution. De 10 à 30% des patients perdent leur travail du fait de leur maladie. Le nombre de jours d’arrêts de travail est corrélé avec l’activité de la maladie et est plus important quand il existe une atteinte articulaire périphérique associée. Le coût financier total moyen de la SPA (coûts directs et indirects) a été estimé entre 6700 et 9500 dollars au début des années 2000. Dans une étude allemande récente [15], le total des coûts annuels directs et indirects induits par la SPA et la PR était respectivement de 13 513 euros et de 15 637 euros. Le retentissement socio-économique de la SPA est donc important [5].

LES criTèrES DE cLaSSiFicaTioN EXiSTaNTS

Les critères de New York modifiés en 1984 [3] restent la référence en matière de SPA et nécessitent une sacro-iliite radiologique (tableau 1). Leur sensibilité a été estimée à 83 % et leur spécificité à 98 % [3]. Mais il s’agit de critères de classification, non adaptés à un diagnostic précoce du fait de la nécessité de la sacro-iliite radiologique et du caractère tardif de signes comme la limitation de l’ampliation thoracique. De plus, le critère radiologique de cette classification est critiquable car il est difficile de distinguer les sacro-iliites de stade 1 et 2, la marge d’erreur étant d’au moins 20 % [10].

Critères cliniques1) Lombalgies avec raideur de plus de 3 mois, améliorées à l’effort, mais ne cédant pas au repos2) Limitation des mouvements du rachis lombaire à la fois dans le plan frontal et sagittal3) Limitation de l’ampliation thoracique par rapport aux valeurs normales corrigées pour l’âge et le sexe

Critère radiologiqueSacroiliite radiologique : bilatérale de grade ≥ 2 ouunilatérale de grade 3 ou 4

DiagnosticSPA définie : critère radiologique + au moins 1 critère cliniqueSPA probable :- présence des 3 critères cliniques- ou critère radiologique sans aucun de ces critères cliniques

Il existe deux systèmes de critères de classification des Spa, les critères proposés par Amor (tableau 2) en 1990 [16] et les critères européens de l’ESSG (european spondylarthropathy study Group) de 1991 [17] (tableau 3). Dans les critères de Spa, la sacro-iliite radiographique devient un élément facultatif.

Les critères de l’ESSG ont été validés dans différentes populations avec une sensibilité de 86 % et une spécificité supérieure à 87 % [3]. Pour la SPA, leur sensibilité est de 94 % et leur spécificité de 87 %. Mais quand ces critères sont utilisés dans des Spa évoluant depuis moins d’un an, la sensibilité n’est que de 68 % même si la spécificité reste de 93 % [3, 17]. Dans une étude espagnole, le pourcentage de patients répondant initialement à des critères de Spa et considérés comme ayant effectivement une Spa après 5 ans d’évolution était de 46 % pour les critères de l’ESSG et de 76 % pour les critères d’Amor [18]. De même, dans les résultats préliminaires d’une étude française portant sur des Spa précoces, la sensibilité et la spécificité des critères de l’ESSG sont respectivement de 54 % et 60 % [19].

Signes cliniques ou antécédents1 - Douleurs nocturnes lombaires ou dorsales et/ou raideur matinale dorsale ou lombaire2 - Oligoarthrite asymétrique3 - Douleurs fessières uni- ou bilatérales, douleurs fessières à bascule4 - Doigt ou orteil « en saucisse »5 - Talalgie ou autre enthésopathie6 - Iritis7 - Urétrite non gonococcique ou cervicite moins d’un mois avant le début de l’arthrite8 - Diarrhée moins d’un mois avant de début de l’arthrite9 - Présence ou antécédent de psoriasis et/ou de balanite et/ou d’entérocolopathie chronique

Coefficients1

21

2221

1

2

Signe radiologiqueSacroiliite radiologique :≥ stade 2 si bilatéralOu ≥ 3 si unilatéral

3

Terrain génétiquePrésence de l’antigène HLA B27, ou antécédent familial de pelvispondylite, de syndrome de Reiter, de psoriasis, d’entérocolopathie chronique

2

Sensibilité au traitementAmélioration en 48 heures des douleurs par anti-inflammatoires non stéroïdiens et/ou rechute rapide (48h) à leur arrêt

2

Critères majeurs1 - Douleurs rachidiennes inflammatoires (douleurs du rachis lom-baire, dorsal ou cervical avec au moins 3 des 5 critères suivants : début avant 45 ans, début progressif, améliorées par l’exercice, raideur matinale, durant depuis plus de 3 mois)2 - Synovites asymétriques ou prédominantes aux membres inférieurs

Critères mineurs1 - Antécédent familial de spondylarthropathie2 - Psoriasis3 - Urétrite, cervicite ou diarrhée aiguë survenue dans le mois précé-dant l’arthrite4 - Entérocolopathie inflammatoire chronique5 - Douleurs fessières à bascule6 - Enthésopathie (achiléenne ou plantaire) 7 - Sacro-iliite radiologique (stade ≥ 2 si bilatéral, stade ≥ 3 si unilatéral)

Diagnostic de spondylarthropathie s’il existe au moins :1 critère majeur + 1 critère mineur

Tableau 1. Critères de classification de la spondylarthrite ankylosante (SPA) : critères de New York modifiés (1984) [3].

Tableau 2. Critères de classification des spondylarthropathies d’Amor (1990) [16].

Diagnostic de spondylarthropathie si score total ≥ 6

Tableau 3. Critères de classification des spondylarthropathies de l’ESSG (European Spondylarthropathy Study Group) (1991) [17].

LE DiAGNOsTiC DEs sPONDyLARThROPAThiEs


- Comment satisfaire simplement à l'obligation de FMC-EPP avec la FFR ?1 / 8

Ce fascicule détachable est destiné principalementà servir de guide pratique aux Présidentsd'Associations membres de la FFR. Chacun peututilement le conserver pour son usage personnel.

COMMENT SATISFAIRE SIMPLEMENT À L'OBLIGATION DE FMC-EPP AVEC LA FÉDÉRATION FRANÇAISE DE RHUMATOLOGIE ?

L'obligation pour tous les médecins de suivre une Formation Continue et de s'engager dans unedémarche d'Évaluation des Pratiques Professionnelles a été instituée par les Lois, décrets etarrêtés de 2004 à 2007. L'obligation est individuelle, et repose sur des périodes quinquennalesclôturées chacune par un bilan des "crédits" de FMC-EPP obtenus. La première période débute enjuillet 2007 pour se terminer au plus tard en juillet 2012 1. Quels que soient les choix effectués, il faut constituer un dossier individuel ou "portfolio" contenant tous ses justificatifs.La FMC et l'EPP ne sont en fait qu'une seule et même obligation à la fois légale et déontologique, permanente (les périodes quinquennales n'étant que des bilans d'étapes), mais leurs statutslégaux et administratifs, donc leur mise en œuvre pratique, sont très différents.

Formation Médicale Continue(FMC)

Évaluation des Pratiques Professionnelles(EPP)

Obligation : 250 crédits en 5 ans, à faire valoir au plus tard en 2012

150 crédits en 5 ans, soit 30 par an en moyenne

100 crédits en cinq ans, obtenus en une fois par la validation de son EPP

Les crédits sont obtenus auprès d'Organismesde FMC agréés par le Conseil National de laFMC (sur attestations de présence) : - formation d'une journée : 8 crédits- formation d'½ journée ou 1 soirée : 4 crédits

La validation est obtenue auprès d'un Organisme d'EPPagréé par la Haute Autorité de Santé (HAS)(attestations d'engagement dans la démarche EPP, attestations de satisfaction à l'EPP)

Groupe 1: participation à des formations d'Organismes AgréésGroupe 2: revues, livres, CD, Internet, (factures)Groupe 3: activités de formateur ou d'élu, travaux, publications Groupe 4: pas de crédits, il correspond à l'EPP

La gestion individuelle des crédits est ensuite régionale

Chaque médecin cumule dans un "portfolio"personnel ses attestations de crédits de FMCqu'il transmettra (au fur et à mesure, par lots, oubien à la fin de la période de 5 ans) à son

Conseil Régional de la FMC

Les attestations de l'Organisme Agréé doivent êtretransmises à l'URML de sa région et validées par celle-ci

Union Régionale des Médecins Libéraux

à l'intéressé, avec copie : à son Conseil Départemental de l'Ordre à sa Caisse Primaire d'Assurance Maladie

Le dossier complet est compilé et vérifié par le Conseil Régional de la FMC

qui délivre une ATTESTATION FINALE

Une autre méthode consiste à utiliser lesservices d'un Médecin Habilité qui peut valider l'activité d'EPP d'un groupe

1 Chacun peut faire valoir des actions effectuées avant juillet 2007, mais dans ce cas le début de la prochaine période quinquennale se situera cinq ans après la plus ancienne action insérée dans son dossier (par exemple un médecin peut comptabiliser des crédits acquisdepuis janvier 2005, mais de ce fait son cycle quinquennal se terminera en janvier 2010 et non en 2012).

- Comment satisfaire simplement à l'obligation de FMC-EPP avec la FFR ? 2 / 8

COMMENT RÉALISER SA FMC AVEC LA FFR ?

La validation de la FMC se fait par accumulation d'au moins 150 crédits par période de 5 ans : les crédits du groupe 1 (formations "présentielles") ne peuvent être acquis qu'en participant à des formations organisées par des Organismes Agréés. il n'y a aucune obligation d'acquérir tous ses crédits auprès du même organisme agréé. la Fédération Française de Rhumatologie a obtenu l'agrément du CNFMC le 15 mai 2007.Du fait de son agrément, la FFR offre à tous les rhumatologues des opportunités pour obtenir des crédits de FMC, en même temps que des formations intéressantes. I – Le Congrès National Annuel de FMC : il a lieu tous les ans en janvier-février. il remplit les conditions du cahier des charges du CNFMC. seules les sessions élaborées sous la responsabilité du comité scientifique sont comptabilisées en tant que FMC (à l'exception donc des symposiums de Laboratoires, qui sont clairement identifiés sur le programme). chaque participant reçoit à l'issue du Congrès une attestation de présence d'une valeur de 8 crédits. II – Les formations de Radioprotection : elles se déroulent toutes sur deux jours qui donnent droit à 16 crédits de FMC. il existe trois types de formations organisées par la FFR, soit régionalement (selon la demande) soit à Paris : formation de Renouvellement de PCR pour les titulaires d'une attestation antérieure à 2006. Les non titulaires doivent acquérir les deux modules ci-dessous. module "théorique" de Personne Compétente en Radioprotection nouvelle formule. module "pratique" de Personne Compétente en Radioprotection nouvelle formule. une formation "Radioprotection des patients" (obligatoire pour la radiologie médicale) est incluse dans la formation "Renouvellement" et dans le module "pratique". Elle donne droit à un diplôme distinct (en revanche, elle est comprise dans les 16 crédits). III – Les formations d'Échographie et d'Ostéodensitométrie de la FFR : elles se déroulent sur un jour et demi et donnent droit à 12 crédits de FMC. IV – Les formations d'Hypnothérapie en Rhumatologie : elles ont lieu en trois sessions d'un jour et demi et deux soirées, soit 44 crédits au total. V – Les Formations organisées par les Fédérations Régionales et les Associations :

Les Fédérations Régionales et Associations de FMC membres de la Fédération Française de Rhumatologie bénéficient de la Délégation d'Agrément : elles organisent au nom de la FFR des formations d'EPU valant crédits de FMC dans les mêmes conditions :

4 crédits pour une soirée ou une demi-journée de formation. 8 crédits pour une journée de formation.

Les Présidents de ces Fédérations et Associations ont de ce fait le pouvoir de délivrer au nom de la FFR les attestations de présence aux participants de ces formations.


A – Les conditions :

respecter le cahier des charges du CNFMC, le code des bonnes pratiques en FMC et la charte de la FFR, notamment : tenir compte des recommandations nationales (le cas échéant). tenir compte des besoins en FMC dans la mise au point des programmes, de préférence en confiant leur choix à une ou plusieurs personnes désignées (bureau, comité scientifique, groupe de réflexion, etc.). ne pas chercher à faire passer des "soirées-labos" pour de la FMC organisée sous l'égide de la FFR. respecter la sincérité et la transparence de fonctionnement, notamment : faire enregistrer, avant la fin de l'année civile en cours, chaque formation au siège de la FFR selon les modalités décrites ci-dessous, pour archivage national. conserver en archives au siège de l'Association (ou le cas échéant Fédération régionale) les documents concernant chaque action de formation, selon les modalités décrites ci-dessous. ceci afin de permettre les contrôles a posteriori en cas d'audit externe, éventualité prévue par les textes. le code de bonnes pratiques en FMC et la charte de la FFR sont téléchargeables sur le site de la FFR : www.france-rhumato.frB – La répartition des rôles : 1- la Fédération Française de Rhumatologie : titulaire de l'agrément, elle garantit auprès du CNFMC, la validité, la sincérité et la transparence des actions de FMC réalisées par elle-même, en collaboration ou en son nom. elle délègue sous conditions aux présidents d'Associations ou Fédérations adhérentes la capacité de délivrer en son nom des attestations de présence (crédits de FMC). elle se charge de l'archivage national de toutes les actions de FMC ainsi effectuées : seules les actions archivées de façon complète et dans les délais donnent droit aux crédits de FMC pour les participants. elle est l'intermédiaire entre les organisateurs locaux et le CNFMC, notamment : élaboration et transmission au CNFMC du rapport annuel obligatoire. transmission aux responsables régionaux et locaux, des directives nationales de FMC et des éventuelles modifications des cahiers des charges.

2 – les Présidents d'Associations ou de Fédérations régionales : organisateurs de FMC (tels qu'ils l'étaient déjà auparavant), ils sont mandatés par la FFR et bénéficient de la délégation d'agrément. dûment identifiés sur les documents d'archivage, leur signature garantit la validité, la sincérité et la transparence des actions de FMC déclarées. ils transmettent au siège de la FFR une copie de tous les documents d'archivage. ils distribuent aux participants de leurs FMC les attestations de présence signées de leur main, au nom de la FFR. 3 – les participants : ils gèrent personnellement les attestations de présence reçues et converties en crédits : conservation dans leur portfolio personnel, transmission au Conseil Régional de FMC, etc.


C – La mise en œuvre pratique en quatre étapes : pour chaque action de FMC (EPU en soirée, session, journée, congrès, etc.), le

responsable fait signer par tous les participants une liste de présence sur laquelle ceux-ci peuvent être facilement identifiés : nom en capitales, prénom, ville ou adresse (seuls les signataires de cette liste obtiennent des crédits de FMC pour cette action). Ce document doit identifier clairement l'Association qui organise l'action et le responsable qui garantit, par sa signature, la sincérité de la liste. Le conférencier signe aussi la liste s'il sollicite des crédits de FMC au titre du groupe 3 (c.f. tableau 1). Un modèle-type (facultatif) de liste d'émargement peut être téléchargé sur le site de la FFR : www.france-rhumato.fr

pour chaque action de FMC, le responsable remplit et signe un descriptif simplifié de l'action : notamment doivent figurer le nom de l'Association, la date exacte et complète de l'action, le sujet, le nom du ou des conférenciers, le nombre de crédits FMC attribués (correspondant à la durée), le Laboratoire présent le cas échéant, et le nombre de participants (qui doit correspondre à la liste d'émargement). Un modèle-type (facultatif) de ce document peut être téléchargé sur le site de la FFR : www.france-rhumato.fr

le responsable adresse dès que possible (et impérativement avant le 31 décembre suivant) une copie de ces deux documents au siège de la Fédération Française de Rhumatologie : soit par fax au 01.48.77.18.43, soit en pièces jointes (documents scannés) par mail à [email protected] . Ces deux méthodes permettent d'obtenir immédiatement une preuve d'envoi, à conserver. A ce moment l'action de FMC est validée. L'Association doit conserver l'original de ces documents pendant au moins cinq ans.

le responsable peut alors distribuer aux participants (et éventuellement au conférencier) leur attestation de participation. Un modèle-type (facultatif) d'attestation peut être téléchargé sur le site de la FFR : www.france-rhumato.fr . On peut également regrouper les attestations sous forme de récapitulatif annuel. Seul un document nominatif individuel comportant la signature manuscrite authentique du responsable peut être considéré comme valide.

VI – Les Formations organisées en partenariat avec d'autres Associations : toute association de formation intervenant dans un domaine intéressant la Rhumatologie, mais n'ayant pas l'agrément pour la FMC. une convention de co-organisation permet à la FFR de faire bénéficier la formation de l'agrément de FMC lorsque celle-ci remplit le cahier des charges du CNFMC. exemples de partenariats : SOFOC, ISCD, Association Française d'Hypnothérapie. VII - L'abonnement au "Rhumatologue" : l'abonnement à la revue de la FFR vaut (sur facture) 2 crédits de FMC par an. les actions de FMC du groupe 2 apportent peu de crédits de FMC, mais les textes ont prévu que les 150 nécessaires en 5 ans ne peuvent être en totalité issus du groupe 1 : ils doivent se répartir dans au moins 2 groupes sur 3. souscrire un abonnement au "Rhumatologue" est donc une façon peu onéreuse de satisfaire à cette obligation de diversité, tout en soutenant symboliquement les actions de la FFR.


COMMENT RÉALISER SON EPP AVEC LA FFR ?

Au contraire de la Formation Médicale Continue, l'Évaluation des Pratiques Professionnelles ne peut être satisfaite par accumulation d'actions diverses voire hétéroclites. Considérée comme une démarche permanente, intégrée à l'exercice quotidien, sa "validation" est en réalité la constatation officielle, formulée par un document (attestation), que le médecin est engagé dans la démarche qualité. il existe une multitude de manières de s'engager dans la démarche qualité : la Haute Autorité de Santé a validé une douzaine de méthodes "clés en mains", dont la plupart s'appliquent surtout à l'exercice en établissement de soins, et qui sont peu adaptées à la Rhumatologie de ville. chaque médecin pratique à sa façon et sans le dire la démarche qualité, mais il n'existe (pour l'exercice en cabinet de ville) que deux possibilités pour le faire valoir "officiellement" : adhérer à la méthode proposée par un Organisme Agréé (qui lui délivrera une attestation). faire accompagner sa démarche d'EPP par un Médecin Habilité (qui validera celle-ci).

en accord avec la Haute Autorité de Santé, qui souhaite ne délivrer qu'un agrément par spécialité, la Fédération Française de Rhumatologie peut développer les démarches d'EPP qu'elle a mises au point, et délivrer des attestations sous couvert de l'agrément accordé au Collège National des Médecins Rhumatologues. la FFR s'est également adjoint les services d'un Médecin Habilité à valider ses actions. La Fédération Française de Rhumatologie a développé deux types d'actions d'EPP : les réunions GREF et les réunions GREC. I – Les Réunions GREF : A – Les principes :

il s'agit de formations proposées à de petits groupes de rhumatologues (soit Association locale, soit groupe informel), sur des thèmes élaborés par la Commission GREF. Ces formations font la liaison entre FMC et EPP, car elles peuvent être utilisées de trois façons : séance de FMC de deux heures environ avec pré et post-évaluation et discussion de référentiels. évaluation ponctuelle entrant dans le cadre de l'EPP avec confrontation des pratiques. évaluation continue avec élaboration d'indicateurs de suivi et séances redondantes. les principes du GREF reposent sur une auto-évaluation des connaissances et des pratiques des rhumatologues participant à une séance collective. La procédure d'évaluation se fait sous forme de séances en groupes de 20 à 25 participants (maximum), organisées chacune autour d’un thème abordant une grande pathologie illustrée par un cas clinique concret, et animées avec le concours d'un expert. Les tests sont anonymes, mais chacun conserve un duplicata de ses réponses. la séance utilise 4 questionnaires, en double exemplaire sur papier auto-dupliquant, utilisés dans un ordre précis :

- questionnaire d'activités. - pré-test. - post-test. - questionnaire d'évaluation en fin de séance.

Chaque participant aura ensuite la possibilité de conserver ses doubles de tests ainsi qu'une documentation détaillée (avec bibliographie) qui lui est remise à la fin.


le déroulement de la séance fait appel à la pédagogie et à l'interactivité : Une séance d'"Evaluation-GREF" nécessite l'intervention d'un animateur-GREF, et d'un expert du sujet traité, susceptible d'aborder non seulement les points précis du diaporama, mais aussi de maîtriser les aspects plus complexes du thème. programmes en cours :

- Rhumatisme inflammatoire débutant. - Rhumatismes inflammatoires du sujet âgé. - Canal lombaire rétréci. - Métabolisme phospho-calcique. - Epaule dégénérative. - Fibromyalgie. - Algodystrophie. - Prise en charge d'une polyarthrite rhumatoïde à la phase de début. - Prise en charge d'une spondylarthrite ankylosante. - Prise en charge d'un rhumatisme psoriasique.

B – Les conditions :

l'EPP est une démarche continue : il faut donc constituer un groupe amené à se rencontrer régulièrement pour faire le point lors de réunions spécifiques (c'est-à-dire hors FMC) : Association ou Fédération régionale, membre de la FFR. groupe local de rhumatologues désirant s'engager ensemble dans la démarche d'EPP-GREF : il est nécessaire de désigner un responsable, représentant la FFR pour l'organisation et la validation. l'EPP est orientée vers la démarche qualité : la séance GREF doit donc tendre à l'amélioration de la qualité des soins : par la fixation d'objectifs (ex : meilleure utilisation des indices décisionnels dans la PR ou la SPA, utilisation d'outils d'observance dans l'ostéoporose, etc.). par la mise au point d'indicateurs de suivi (ex : enquête, fiches de recueil, etc.). ces éléments sont consignés par le responsable dans le compte rendu de séance et repris lors des séances suivantes. le caractère continu de l'EPP-GREF se manifeste : soit par la reprise à chaque séance du même thème avec analyse de la progression des indicateurs de suivi. soit par l'utilisation de thèmes successifs, avec reprise des indicateurs de tous les thèmes précédemment utilisés. soit de façon intermédiaire : suivi d'un même thème pendant un certain temps, puis utilisation d'un autre tout en gardant un œil sur les indicateurs du ou des thèmes précédents.

C – La mise en œuvre pratique en quatre étapes : constituer un groupe intéressé par la démarche EPP-GREF (20 à 25 personnes

maximum) : Association, Fédération régionale, ou groupe informel qui désigne un responsable, qui sera l'intermédiaire avec la Fédération Française de Rhumatologie. Prendre contact avec la FFR pour obtenir la documentation pédagogique du thème choisi (liste d'émargement, tests, diaporama, documentation et bibliographie, modèle d'attestation, etc.) ainsi que le mode d'emploi détaillé. Chaque séance nécessite un animateur et un expert, à choisir localement.


pour chaque réunion, le responsable fait signer à tous les participants la liste d'émargement, qu'il conserve, avec les doubles de tous les questionnaires anonymes, dans un dossier comportant un compte rendu de la séance (conclusions, objectifs, indicateurs de suivi, etc.). Il adresse dès que possible (et impérativement avant le 31 décembre suivant) une copie (certifiée par lui-même) de la liste d'émargement au siège de la Fédération Française de Rhumatologie : soit par fax au 01.48.77.18.43, soit en pièces jointes (documents scannés) par mail à [email protected] . Ces deux méthodes permettent d'obtenir immédiatement une preuve d'envoi.

après quelques réunions, le responsable peut délivrer à ceux qui ont participé régulièrement une "Attestation d'engagement dans la démarche d'EPP". La liste nominative des bénéficiaires doit être adressée à la FFR selon les modalités ci-dessus.

à la fin du cycle, le responsable délivre à ceux qui ont participé régulièrement une "Attestation de satisfaction à l'EPP". Pour les attestations, seul un document nominatifindividuel comportant la signature manuscrite authentique du responsable peut être considéré comme valide.La liste nominative des bénéficiaires doit être adressée à la FFR selon les modalités ci-dessus.

II – Les Réunions GREC : A – Les principes :

il s'agit de réunions proposées à des groupes de rhumatologues (soit Association locale, soit groupe informel), qui souhaitent s'engager directement dans une démarche continue d'Évaluation des Pratiques. un thème est défini au préalable par le groupe, dans un domaine dans lequel est pressenti un "gisement d'amélioration des pratiques" : par exemple "comparer la prise en charge de l’ostéoporose par un gynécologue, un médecin généraliste, un rhumatologue, etc.", "comparer la pratique de l’infiltration entre différents médecins", etc. les participants génèrent des études de pratique, mettent en place une enquête, des questionnaires, une démarche, etc. l’objectif est de travailler autour des référentiels existants ou, s’ils n’existent pas, de tirer de ces enquêtes des référentiels. La démarche s'appuie sur une recherche bibliographique. au fur et à mesure des réunions, les participants vont dégager et mettre en œuvre des sources d'amélioration des pratiques ("objectifs"), et en même temps faire évoluer les référentiels, les prolonger par de nouvelles évaluations, de nouveaux objectifs, des indicateurs de suivi, etc. B – Les conditions :

l'EPP est une démarche continue : il faut donc constituer un groupe amené à se rencontrer régulièrement pour faire le point lors de réunions spécifiques (c'est-à-dire hors FMC) : Association ou Fédération régionale, membre de la FFR. groupe local de rhumatologues désirant s'engager ensemble dans la démarche d'EPP-GREC : il est nécessaire de désigner un responsable, représentant la FFR pour l'organisation et la validation. l'EPP-GREC est par nature une démarche continue d'évaluation des pratiques et d'amélioration de la qualité des soins : sa validation au titre de l'EPP ne nécessite qu'un minimum de formalisation : comptes rendus de réunions, explicitation et suivi des objectifs. un groupe peut explorer successivement plusieurs thèmes, tout en gardant un œil sur les indicateurs du ou des thèmes précédents.


C – La mise en œuvre pratique en quatre étapes : constituer un groupe intéressé par la démarche EPP-GREC (20 à 25 personnes

maximum) : Association, Fédération régionale, ou groupe informel qui désigne un responsable, qui sera l'intermédiaire avec la Fédération Française de Rhumatologie. Prendre contact avec la FFR pour obtenir un soutien dans la mise en place du groupe.

pour chaque réunion, le responsable fait signer à tous les participants la liste d'émargement, qu'il conserve dans un dossier, avec un compte rendu de la séance (conclusions, objectifs, indicateurs de suivi, etc.). Il adresse dès que possible (et impérativement avant le 31 décembre suivant) une copie (certifiée par lui-même) de la liste d'émargement au siège de la Fédération Française de Rhumatologie : soit par fax au 01.48.77.18.43, soit en pièces jointes (documents scannés) par mail à [email protected] . Ces deux méthodes permettent d'obtenir immédiatement une preuve d'envoi.

après quelques réunions, le responsable peut délivrer à ceux qui ont participé régulièrement une "Attestation d'engagement dans la démarche d'EPP". La liste nominative des bénéficiaires doit être adressée à la FFR selon les modalités ci-dessus.

à la fin du cycle, le responsable délivre à ceux qui ont participé régulièrement une "Attestation de satisfaction à l'EPP". Pour les attestations, seul un document nominatifindividuel comportant la signature manuscrite authentique du responsable peut être considéré comme valide. La liste nominative des bénéficiaires doit être adressée à la FFR selon les modalités ci-dessus.

Satisfaire à l'obligation de FMC et d'EPP est désormais, plutôt qu'un travail supplémentaire, affaire d'organisation et de méthode pour que chacun formalise ce qu'il faisait déjà. Parmi les multiples possibilités offertes à tous, les actions mises au point par la Fédération Française de Rhumatologie et testées depuis longtemps, ont pour objectif de permettre à chaque rhumatologue de s'inscrire dans cette démarche, de façon simple, pratique et adaptée.

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URGENT : ATTESTATION DE RADIOPROTECTION LES 19 ET 20 OCTOBRERENOUVELLEMENT DES DIPLÔMES "ANCIEN RÉGIME"

Les titulaires d'une Attestation de Personne Compétente en Radioprotection obtenue avant 2006 doivent effectuer un renouvellement tous les cinq ans pour conserver leur diplôme. A défaut, il sera nécessaire de passer le nouveau diplôme en deux modules, valables eux aussi 5 ans. Selon la loi, les attestations obtenues en 2002 seront obsolètes au 31 décembre 2007.La FFR, avec le soutien des Laboratoires SERVIER, organise une session de renouvellement les 19 et 20 octobre 2007 à Amiens.Si vous êtes intéressé, contactez d'urgence Marine DAUDE, Agence CCC (Congrès Colloques Conventions), 32, rue de Paradis, 75010 Paris - Tel: +33 (0)1 45 23 96 16 Fax: +33 (0)1 45 23 96 08 Mail : [email protected]


LES éLéMENTS cLiNiquES ET BioLogiquES Du DiagNoSTic

Le diagnostic de Spa doit être évoqué aussi bien chez la femme que chez l’homme, avant l’âge de 40 ans, devant une lombalgie chronique inflammatoire, qui est le signe clinique initial le plus fréquent [3, 12]. Mais le caractère inflammatoire n’est ni constant, ni spécifique. De plus, la sémiologie de l’inflammation est d’interprétation variable. L’équipe berlinoise [20] a étudié un groupe de 213 patients âgés de moins de 50 ans et ayant des lombalgies anciennes, soit en rapport avec une SPA, soit des lombalgies communes. Ils ont proposé d’individualiser 4 éléments sémiologiques de l’inflammation : raideur matinale supérieure à 30 minutes, amélioration avec l’exercice mais pas avec le repos, réveil douloureux dans la seconde partie de la nuit, fessalgies à bascule. En utilisant les critères pour la classification, la présence d’au moins 2 des 4 critères a une sensibilité de 70 % et une spécificité de 81 %. En tant que critères diagnostiques, le risque relatif de SPA est de 12,4 si le patient présente au moins 3 des 4 critères (mais la sensibilité est faible).

Les douleurs thoraciques doivent aussi faire évoquer le diagnostic de Spa. Les douleurs des ceintures, hanches et épaules, prédominent au début de l’évolution dans près de 15 % des cas [3]. L’interrogatoire doit rechercher : un antécédent familial de Spa, une uvéite antérieure aiguë, des douleurs d’enthésopathies inflammatoires périphériques (talalgies bilatérales et d’horaire inflammatoire), un épisode de doigt ou d’orteil en saucisse, une efficacité rapide des AINS et la reprise rapide de la symptomatologie à l’arrêt de ceux-ci. Dans d’autres cas, le tableau révélateur est celui d’une oligo-arthrite périphérique asymétrique, voire d’une monoarthrite, touchant le plus souvent les genoux et les chevilles.

L’intérêt diagnostique des examens biologiques est discuté. En effet, l’inflammation biologique est loin d’être constante et peut ne jamais apparaître. Dans une population de SPA étudiée à un instant donné, la VS et la CRP sont augmentées chez 45 % et 38 % des patients ayant une atteinte axiale isolée, et chez 62 et 61 % des patients ayant une atteinte périphérique [3]. Dans les formes débutantes de SPA et de Spa, cette fréquence ne dépasse pas 50 %. La corrélation entre l’activité de la maladie et les marqueurs biologiques de l’inflammation est assez faible. L’association de l’antigène hLa-B27 et des Spa est forte. La prévalence de HLA-B27, qui est de 8 % dans la population témoin d’Europe occidentale, est augmentée dans toutes les Spa : 90 % dans la SPA et 70 % dans les Spa indifférenciées [1, 3]. Si la recherche de l’antigène HLA B27 n’est pas nécessaire au diagnostic de SPA [1, 3], cette conception se doit d’être fortement nuancée dans le domaine du diagnostic précoce des Spa. Chez un sujet jeune souffrant de lombalgies inflammatoires chroniques, la présence de l’antigène HLA B27 augmente la probabilité d’avoir une SPA s’il n’existe pas de sacro-iliite radiologique [3]. Certains estiment que la recherche de l’antigène HLA B27 est un paramètre très utile s’il est utilisé à bon escient, car il est objectif et peu coûteux. Il s’agissait du paramètre le plus puissant dans la classification de l’ESSG pour

distinguer les Spa des autres pathologies [12]. Si ce paramètre n’a pas été retenu dans les critères de l’ESSG, cela a tenu à la volonté de fournir un système sans élément biologique. Pour Braun, la recherche du HLA-B27 est un élément important pour le diagnostic précoce des Spa [2]. Mais rappelons que la recherche de l’antigène HLA-B27 n’est pas remboursée par la sécurité sociale française (hors nomenclature ; coût : 28 euros).

LES MéThoDES D’iMagEriE TraDiTioNNELLE La sacro-iliite radiologique (Figure 1) et les syndesmophytes vertébraux ne sont pas des signes précoces de la SPA et le délai dans la détection des signes radiographiques de la SPA contribue au retard diagnostique de la SPA [2]. Le grand cliché lombopelvien de De Sèze est plus adapté car il permet une bonne visualisation des SI. Toutefois, les radiographies des SI sont toujours nécessaires, même à un stade précoce, car 20 à 30 % des patients développent une sacro-iliite radiographique dans les deux premières années suivant le début des lombalgies inflammatoires [2]. De plus, la radiographie reste la méthode la plus performante pour détecter l’évolution structurale des lésions chroniques des sacro-iliaques et du rachis. Selon des recommandations d’experts français [21], le diagnostic de SPA nécessite de réaliser en premier lieu une radiographie du bassin de face et des clichés du rachis lombaire de face et de profil. Si les radiographies montrent une sacro-iliite bilatérale, il n’y a pas lieu de demander d’autre imagerie à visée diagnostique.La tomodensitométrie (TDM) des SI est supérieure aux radiographies et au moins supérieure ou égale à l’IRM pour visualiser les lésions structurales chroniques, mais elle ne montre pas les modifications inflammatoires et est donc moins performante que l’IRM pour le diagnostic précoce [2, 3]. Dans certains cas, la scintigraphie osseuse peut être utile au diagnostic précoce d’une Spa, car elle peut montrer des hyperfixations osseuses aux sièges des enthésites et visualise l’ensemble du squelette [2].

iMagEriE Par réSoNaNcE MagNéTiquE

L’IRM permet de visualiser, à des stades précoces de la maladie, les lésions inflammatoires articulaires des SI et les atteintes osseuses vertébrales [2].

Figure 1. Sacro-iliite radiolo-gique bilatérale de stade 3.



Pour ceci plusieurs conditions sont requises : les aiNS doivent avoir été arrêtés dans la semaine qui précède l’irM ; les séquences utilisées doivent comporter des séquences avec suppression de graisse comme la séquence STIR et éventuellement des séquences T1 + gadolinium ; il faut étudier le rachis dorsal et lombaire ; le lecteur doit être expérimenté. Un des principaux signes est la mise en évidence d’un œdème osseux inflammatoire sous-chondral sur les SI (Figure 2) ou au contact des enthésites. Cela est visible par exemple au siège d’une spondylite de Romanus (Figure 3).

Néanmoins, la technique d’analyse par IRM des SI n’est pas consensuelle et l’IRM des SI n’est pas standardisée, ni pour sa technique, ni en ce qui concerne son interprétation. En pratique en dehors des centres de référence, l’IRM peut sembler un peu

décevante. Les anomalies inflammatoires vertébrales sont sensibles au changement puisqu’elles diminuent sous anti-TNF [2].

Dans la cohorte de 350 patients soufrant de lombalgies chroniques récemment rapportée par l’équipe berlinoise [9], la sensibilité de l’IRM des SI était de 88 % dans les Spa infra-radiographiques et de 87,5 % dans les Spa avec sacro-iliite radiographique. La spécificité de l’IRM était bonne, car présente chez 1,5 % des patients non classés en Spa. De même, la sensibilité des anomalies inflammatoires à l’IRM du rachis était de 41 % et de 50 % respectivement. Mais les Spa de cette cohorte n’étaient pas récentes, puisque les symptômes évoluaient depuis 5 à 10 ans respectivement.

A ce jour, on dispose de peu de données sur la réelle valeur diagnostique de l’IRM dans les Spa récentes et ces données sont discordantes. Les résultats préliminaires d’une cohorte française de 81 patients ayant des signes axiaux ou périphériques évocateurs de Spa récente (39 Spa, 42 non Spa) [19] montre que l’IRM combinée des SI et du rachis lombaire a une sensibilité de 44 % et une spécificité de 95,6 % pour le diagnostic de Spa. Dans une cohorte hollandaise de 68 patients ayant des lombalgies inflammatoires évoluant depuis moins de 2 ans [22], où 84 % avaient une Spa selon les critères de l’ESSG, la sensibilité des anomalies inflammatoires à l’IRM des SI n’était que de 32 %.

Selon des recommandations d’experts français [21], l’IRM des SI est indiquée quand les radiographies des SI sont normales ou douteuses. L’IRM rachidienne peut aussi être indiquée dans l’évaluation diagnostique chez un patient ayant des lombalgies inflammatoires. L’équipe berlinoise défend la valeur diagnostique de l’IRM des SI [2, 9, 10], mais d’autres auteurs ne sont pas certains que l’IRM des SI puisse vraiment améliorer la précocité du diagnostic de SPA [8].

EchograPhiE

L’échographie est plus sensible que l’examen physique pour diagnostiquer les enthésites des membres inférieurs qui sont caractéristiques des Spa [23]. L’équipe de l’hôpital Ambroise Paré de Boulogne a recherché si l’hypervascularisation de l’enthèse pouvait être mise en évidence spécifiquement par échographie mode B couplée au doppler puissance (PDUS).

Une première étude transversale chez 164 patients atteints de Spa et 64 témoins a montré l’existence d’une enthésite périphérique chez 98 % des malades et a confirmé que les sites les plus souvent atteints étaient le tendon d’Achille et l’aponévrose plantaire. Le caractère distinctif d’une enthésite chez les patients atteints de Spa était la présence anormale dans 81% des cas d’une vascularisation au doppler puissance, au site d’insertion corticale de l’enthèse. A partir de la combinaison des modifications échographiques et du doppler puissance, 5 stades échographiques d’enthésites (1, 2a et 2b, 3a et 3b) ont été définis [23].

Figure 2. IRM des sacro-iliaques en T2 FAT-SAT. Mise en évidence d’anomalies inflammatoires (oedème osseux péri-articulaires) des deux sacro-iliaques.

Figure 3. IRM du rachis lombaire dans une spondylarthrite ankylosante, séquence T1 : hyposignal osseux témoignant d’une spon-dylite de Romanus.




La même équipe a rapporté les premiers résultats (124 premiers patients inclus) d’une cohorte prospective de patients ayant une suspicion de Spa selon 5 tableaux cliniques : rachialgies inflammatoires, arthrites, enthésites-dactylites, uvéite HLA-B27+ et terrain familial de Spa [19]. Un diagnostic formel a été porté chez 81 patients : 39 Spa et 42 non Spa. La sensibilité et la spécificité de l’examen PDUS vis-à-vis du diagnostic de Spa est de 87 % et 90 % respectivement.

coMMENT aMéLiorEr LE DiagNoSTic PrécocE ?

En 2004, l’équipe de Berlin [12] a proposé un nouveau système de diagnostic des Spa reposant sur un algorithme (figure 4).

Ce système a été établi à partir des publications de la littérature et n’a pas été validé sur une cohorte de malades.

L’objectif était d’établir un diagnostic de Spa axiale chez des patients souffrant de lombalgie chronique (> 3 mois) de type inflammatoire.

Les auteurs ont pris en compte les données cliniques, biologiques et radiographiques, mais aussi la recherche de HLA-B27 et de l’IRM des SI. Cette démarche a calculé, à chaque étape, la probabilité du diagnostic de Spa à forme axiale en fonction des signes présents aux examens demandés.

Une probabilité supérieure ou égale à 90 % était considérée comme permettant de porter le diagnostic de Spa certaine, une probabilité de 80 à 89 % était considérée comme permettant de faire un diagnostic de Spa probable.

Devant des lombalgies inflammatoires sans signes radiographiques de SPA, la présence d’au moins 3 autres signes de Spa permet de porter ce diagnostic. Dans les autres cas, la recherche de l’antigène HLA B27 est nécessaire et si besoin l’IRM des SI.

Figure 4. Algorithme proposé en 2004 par l’équipe de Berlin [12] pour le diagnostic de spondylarthropathie (Spa) chez les patients souffrant de lombalgies chroniques (> 3 mois). pr : probabilité du diagnostic.



Les mêmes auteurs [24] ont proposé une démarche diagnostique spécifique pour le médecin généraliste : devant une lombalgie chronique débutant avant l’âge de 45 ans, le généraliste doit rechercher le caractère inflammatoire des lombalgies et/ou demander la recherche de l’antigène HLA-B27. S’il existe au moins un de ces deux éléments, il adresse le patient au rhumatologue. L’équipe de Maastricht [22] a rapporté la valeur diagnostique des différents systèmes existants dans une cohorte de 68 patients ayant des lombalgies inflammatoires évoluant depuis moins de 2 ans. Il existe des biais de sélection dans cette cohorte. Les pourcentages de patients répondant aux différents critères étaient : 84 % pour l’ESSG, 71 % pour les critères d’Amor, 65 % pour les critères de Berlin. 53 % des patients répondaient aux 3 systèmes de critères de Spa (ESSG, Amor, Berlin). La sensibilité de HLA-B27 était de 46% et celle de l’IRM des SI de 32 %. Dans cette cohorte, l’intérêt diagnostique de HLA-B27 et de l’IRM des SI est faible, et les critères de Berlin sont moins performants que ceux de l’ESSG et d’Amor. Ceci est lié à une corrélation entre HLA-B27, sacro-iliite à l’IRM, sexe masculin et sensibilité aux AINS. L’IRM n’était positive que chez 18,5 % des patients ayant des radiographies normales.

coNcLuSioN

Il persiste de nombreuses inconnues dans certains domaines de la SPA et des Spa. Les critères existants restent utiles mais sont insuffisants pour le diagnostic précoce. Les critères de Berlin n’ont pas été réellement validés dans les Spa récentes. La performance diagnostique de l’IRM des SI reste discutée. Si l’utilité d’un diagnostic précoce n’est plus mise en doute, son impact sur l’évolution à long terme (handicap fonctionnel, ankylose) n’est pas démontré. Il faut rappeler ici que les anti-TNF, malgré leur efficacité clinique et IRM, ne stoppent pas l’évolution des lésions structurales de la SPA, même s’ils la ralentissent peut-être [2, 25].Pour répondre à ces questions, nous devons disposer, à l’instar de la PR, des résultats de cohortes prospectives de patients ayant une Spa récente (ou suspectée). De telles cohortes ont été récemment mises en place ou sont en train de l’être. Seule leur analyse permettra la validation des critères diagnostiques et pronostiques, et l’appréciation de l’efficacité d’interventions thérapeutiques plus intensives et/ou plus précoces.

Le Dr Pertuiset adresse ses remerciements au Dr Le Gallo pour

son aide à la réalisation de cet article.

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LE COiN DE L'iMAGERiE


CAs CLiNiquE

l s’agit d’une patiente de 46 ans, infirmière, pratiquant régulièrement la course à pied et ayant consulté pour des douleurs du médio pied droit d’horaire mécanique et d’évolution chronique.l’examen clinique est sans particularité en dehors d’une douleur provoquée en regard du versant

plantaire du mediotarse droit ; l’hypothèse d’une fracture de fatigue est évoquée.Des clichés standard du pied de face, de profil et de 3/4 puis une irm de la cheville droite sont pratiquées.

Dr David PETROVER, service de radiologie, Hôpital lariboisière, Paris

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qu'en pensez-vous ?

DEScriPTioN raDioLogiquE Les radiographies (figures 1 et 2) ne montrent pas de lésion osseuse d’allure traumatique mais une disparition de l’interligne habituel entre la face latérale de l’os naviculaire et la face médiale du cuboïde.L’IRM avec acquisitions axiale en pondération T1 TSE et dans les 3 plans de l’espace en pondération T2 avec saturation de graisse confirme l’absence de fissure de fatigue du tarse ou du médio pied, l’absence de contusion osseuse ou d’atteinte ligamentaire.En revanche, l’examen met en évidence une fusion quasi complète (figures 3, 4 et 5) entre l’os naviculaire et le cuboïde avec un pont osseux antérieur complet et quelques remaniements géodiques. Un discret œdème osseux des berges est également visible (figure 6). L’anomalie correspondant à la zone douloureuse indiquée par la patiente, le diagnostic de synostose cubonaviculaire symptomatique est donc retenu.

DiScuSSioN

Les synostoses de la cheville correspondent à une fusion anormale entre 2 ou plusieurs os du tarse. Le pont entre les os impliqués dans ces synostoses peut être fibreux, cartilagineux ou osseux.Il s’agit d’une lésion le plus souvent congénitale secondaire à une anomalie génétique transmise sur un mode autosomique dominant avec une pénétrance variable mais pouvant également être acquises secondairement à une atteinte articulaire d’origine dégénérative, inflammatoire, infectieuse ou à un trouble statique du pied.Les synostoses du tarse sont des lésions peu fréquentes dont la prévalence est estimée dans la littérature à moins de 1 % de la population. Dans 90 % des cas ces synostoses sont calcanéo-naviculaire ou talo-calcanéenne. A noter que dans 50 % des cas ces synostoses sont bilatérales.Enfin, la synostose cubo-naviculaire, comme dans notre cas, est une variante rare, représentant moins de 1 % des synostoses du pied, et moins d’une une vingtaine de cas ont été rapportés dans littérature.

Les synostoses de la cheville sont le plus souvent asymptomatiques mais peuvent parfois se manifester par des douleurs ou une instabilité de la cheville peu spécifiques faisant évoquer un certain nombre de diagnostics différentiels.

Le diagnostic radiographique des synostoses calcanéo-scaphoidienne et astragalocalcanéenne complète est généralement facile, à condition de réaliser les incidences face, profil et « pied oblique ou déroulé ».Parfois les synostoses incomplètes ou non ossifiées ne se traduisent que par des signes secondaires et indirects pouvant être très discrets tels qu’une irrégularité des surfaces osseuses, une diminution de l’espace physiologique entre les os du tarse impliqués et de manière plus spécifique certains signes décrits dans la littérature.L’aspect de nez de fourmilier du processus antérieur du calcanéum (« anteater nose ») et l’hypoplasie du talus sont évocatrices de synostose calcanéonaviculaire ; le bec talien et le signe du C ou signe du croissant complet, doivent faire évoquer un synostose talocalcanéenne.On notera que les rares cas de synostose cubo-naviculaire rapportés dans la littérature ne retrouvent pas de spécificités clinique ou radiographique.

Dans les cas difficiles ou la radiographie n’est pas déterminante, il est souvent nécessaire de recourir aux moyens d’imagerie moderne, scanner multibarette qui permet des reconstructions multi planaires ou, l’imagerie par résonance magnétique.

Ces modalités d’imagerie en coupes, permettent de visualiser de manière précise les synostoses même incomplètes ou non ossifiées grâce à une étude multiplanaire.Elles permettent également d’analyser la nature du pont synostotique : osseux avec une continuité du signal de la moelle osseuse entre les deux os, fibreux avec un signal intermédiaire ou cartilagineux avec un signal élevé en T2 parfois proche de celui du liquide synovial.Enfin, l’IRM permet grâce aux séquences en pondération T2 permettent également l’analyse des réactions osseuses au contact tels qu’une sclérose réactionnelle ou un œdème intra osseux.

DiAGNOsTiC :sYnostose Du tarse cubo-naViculaire



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L'abstention thérapeutique est la règle lorsque la malformation est asymptomatique. En cas de symptômes un traitement conservateur est de règle en première intention associant un arrêt des activités sportives, une immobilisation, des traitements anti-inflammatoires généraux, voire des infiltrations cortisonique, et des séances de kinésithérapie.En cas d'échec de ce traitement, et lorsque les douleurs persistent et deviennent invalidantes dans la vie quotidienne, le traitement chirurgical consiste en une résection des ponts inter osseux avec interpositions tendineuse ou graisseuse pour éviter leur reformation et peut parfois nécessiter une arthrodèse du tarse.

coNcLuSioN

Les synostoses du pied correspondent à la fusion de deux ou plusieurs os du tarse.Elles sont le plus souvent asymptomatiques mais peuvent parfois être révélées à l’occasion de douleurs mécaniques. Leur prévalence est estimée dans la littérature à moins de 1 % de la population et dans 90 % des cas ces synostoses sont calcanéo-naviculaire ou talo-calcanéenne. Leur reconnaissance permet d’éviter le traitement abusif d’une image radiologique de pseudarthrose en cas de synostose incomplète, parfois piégeante dans un contexte de traumatisme et de mettre en place un traitement adapté.

Bibliographie

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Tarif TTC : 40 € / an (4 numéros)


Tout le monde a aujourd’hui oublié la Loi-Teulade de 1993, qui instaurait les Unions de médecins libéraux pour lesquelles les médecins-électeurs ont envoyé l’an passé siéger une… troisième génération d’administrateurs. Conséquence : un décret d’application promis a mis… 12 ans à sortir ; il est relatif à ce que les experts appellent entre eux la TDU, c’est-à-dire la transmission des données aux URML, par l’assurance maladie, d’une copie de ses dossiers de liquidation de prestations.

La volonté du législateur était, dans cette affaire, de donner aux représentants régulièrement élus des médecins la même source statistique que les Caisses dans le cadre de la cogestion du système conventionnel.

Mais comme le dit l’adage, « l’information, c’est le pouvoir », et les Caisses se sont montrées assez peu promptes à partager. Un accord avec les URML, antérieur au scrutin de l’an passé, prévoyait bien un accès des Unions au SNIRAM (Système d’Information Inter-régimes de l’Assurance Maladie), lequel reste un outil assez rustique, les médecins en délicatesse avec leur « relevé SNIR » pouvant en témoigner.

Une première initiative des UrmL

Les données complètes de 2006 ne sont ainsi accessibles que depuis juin dernier et le travail ici évoqué porte donc sur des données de 2005. Il est signé « Libéralis », un organisme qu’avaient mis en place -dans un autre objectif que l’analyse de données- les URML de la première génération, de tendance majoritairement CSMF*, qui publie aujourd’hui une exégèse de ces statistiques à l’enseigne du DIMIUR (Département d’information médicale Inter-Unions régionales de médecine libérale).

Ces travaux -en ligne sur http://www.dimiur.org- s’attachent, spécialité par spécialité, à proposer une analyse des disparités régionales de statut, de pratiques, de revenus. Travail intéressant, pour peu que l’exhaustivité des données puisse garantir l’objectivité des analyses. Mais qui, dès lors qu’il doit tout aux statistiques des Caisses, présente les mêmes défauts et, en l’occurrence, celui de mal distinguer dans le même statut « libéral » les rhumatologues en cabinet et le secteur privé des confrères hospitaliers publics.

En tout cas, cette première approche n’est pas dénuée d’intérêt, au moins méthodologique. De l’étude sur l’activité des rhumatologues en 2005, nous extrayons donc les deux tableaux suivants, représentatifs de cette démarche qui vise à étalonner chaque région par rapport à la moyenne nationale. Sont successivement rapportés la densité « rhumatologique » de la région, c’est-à-dire le nombre de rhumatologues libéraux pour 100 000 habitants (on peut aussi bien parler d’« offre de soins » de rhumato), le nombre d’actes de rhumatologie par habitant et par an (ici considéré comme un marqueur de la demande), et les honoraires moyens par rhumatologue.

Le premier tableau est surtout illustratif d’un énorme contraste au niveau des densités et, partant, des pratiques et des honoraires. Jusqu’à aboutir au rapport de 1 à 3 dans ses valeurs extrêmes.

On peut comparer la moyenne des recettes ici obtenues -175 000 €-, aux 159 000 € calculés pour l’année de référence par l’ARAPL, base de données communes de quelques AGA (le différentiel de 10 % s’expliquant par le biais de recrutement des AGA).

uNE ÉTuDE DEs uRML suR LEs DisPARiTÉs DE PRATiquEs ET D’hONORAiREsMiEuX VAuT êTRE RhuMATOLOGuE DANs LE NORD-EsT quE DANs LE suD-OuEsT

a rhumatologie libérale est diverse, très diverse même d’une région à l’autre. trop peut-être. selon une étude récemment publiée par une équipe issue des unions libérales de médecins réunie à l’enseigne de libéralis, les recettes moyennes des libéraux en 2005 varieraient dans un rapport

de 1 à 3 entre régions. raisons invoquées : la densité de la spécialité, la demande de soins ambulatoires, le statut conventionnel des praticiens et le recours au dépassement tarifaire.

Jean-Pol DuRAND, Paris

l

iNFORMATiONs sOCiO-PROFEssiONNELLEs


Où l’on voit que les revenus tirés de l’activité sont comparables dans le Nord, sous l’effet d’une très forte demande et d’une faible densité et en Ile de France du fait d’un recours massif aux dépassements, l’exercice y étant majoritairement sous régime de la liberté des honoraires.Où l’on observera enfin la situation singulière de l’Aquitaine que les auteurs de l’étude expliquent par la conjonction de deux phénomènes : faible demande et tendance modérée au dépassement…

L’autre tableau est focalisé sur la situation des dépassements en distinguant fort opportunément les dépassements du secteur 1 et ceux du secteur 2.

* Les URML aujourd’hui présidées par la FMF n’ont pas rejoint le dispositif Libéralis qu’elles tiennent pour trop coûteux et lui privilégient qui des Observatoires régionaux sur panel, qui des investissements de recherche/développement de systèmes informatiques de sécurisation des échanges informatisés.

Rhumatologues Volume d'honoraires en secteur 2 (%)

Dépassement par rapport au tarif conventionnel / secteur d'activitéSecteur 1 (%) Secteur 2 (%)

Midi-PyrénéesCorseBasse NormandieBretagneLimousinFranche-ComtéPoitou-CharentesLorrainePays de la LoireAuvergnePicardieLanguedonc-RoussillonAquitaineCentreNord-Pas-de-CalaisProvence-Alpes-Côte d'AzurFranceHaute NormandieChampagne-ArdenneAlsaceBourgogneRhône-AlpesIle de France

1012141519202626323233373838394344484953546672

0,691,511,230,461,371,330,941,651,401,201,130,751,546,841,321,282,711,283,042,782,012,7511,78

30,4347,1987,4333,2230,3526,0525,9732,4638,2445,3349,4236,2033,5442,7738,3344,9857,9241,9841,3653,8644,1658,5294,31

Tableau 1. Les indicateurs d'activité et d'honoraires.Source : DIMIUR, statistiques du 23 février 2007.

Tableau 2. Qui dépasse et de combien ?Source : DIMIUR, statistiques du 23 février 2007.

Régions Densité médicale pour 100 000 habitants

Nbre d'actes/habitant/an

Honoraires moyens/an (k€)

Nord-Pas de CalaisIle de FrancePicardieLorraineAlsaceFranceFranche-ComtéChampagne-ArdennePays de la LoireAuvergneLimousinCentreBourgogneBasse NormandieProvence-Alpes-Côte d'AzurPoitou-CharentesRhône-AlpesHaute NormandieBretagneCorseLanguedonc-RoussillonMidi-PyrénéesAquitaine

1,361,311,172,232,052,071,572,321,771,882,211,931,351,873,291,592,521,942,832,553,643,482,08

0,180,130,140,230,180,150,150,180,110,130,150,130,090,140,220,120,140,130,190,190,220,230,10

287,82285,35240,13193,65190,55174,99164,95159,77151,33149,50147,85147,84145,51143,73142,17139,07136,45133,16130,35129,50111,89100,9277,62



LES STaTiSTiquES orDiNaLES coNFirMENT La DécruE DES EFFEcTiFS DE rhuMaToLoguES, TouS STaTuTS coNFoNDuS

Tenir le décompte précis, à l’unité près, des effectifs de médecins en exercice n’est pas une sinécure. Pour ce faire, l’observateur dispose de plusieurs sources, malheureusement discordantes, à la fois pour des raisons de méthodologie et de calendrier de recueil de données, de précision dans l’identification des statuts, de réalité de la pratique. En tout cas, l’organisme le plus prompt à publier ses données est assurément le Conseil national de l’Ordre, qui est aussi le plus exhaustif : il livre des séries colligées par département et par spécialité. Ses statistiques sont aussi les plus « fraîches », ici actualisées au 1er janvier 2007 fort différent du… 31 décembre 2006, dès lors que le dernier jour de l’année civile peut se confondre avec le terme de l’activité professionnelle. Mais les données ordinales présentent aussi le défaut d’être déclaratives : un médecin peut rester inscrit à l’Ordre pour faire quelques ordonnances pendant sa retraite ; il peut aussi se déclarer sous sa qualification -rhumatologue en l’occurrence- et pratiquer une autre spécialité, activité, mandat. Le tableau suivant est donc à manipuler avec précaution ; y sont recensés les praticiens théoriquement actifs, en libéral ou sous statut hospitalier ou salarié dans un autre établissement (centre de santé,…) mais quelques « beugs » nous ont été rapportés qui peuvent affecter le résultat final. Ce recensement est néanmoins intéressant en ce sens qu’il révèle les tendances majeures de ces dernières années : - le pic de la courbe démographique a été atteint en 2005 et la décrue générale a commencé ; elle va aller s’accélérant ; - la baisse des effectifs touche inégalement les régions et, spontanément, la tendance est au « sur-régime » dans les régions autrefois denses en rhumatologues : Aquitaine, Ile de France, PACA, Rhône-Alpes. Celles moins bien loties résistent mieux, voire progressent (cas de la région Centre) ; - il serait évidemment intéressant de procéder à une analyse détaillée selon le statut libéral ou hospitalier pour formuler un diagnostic utile à la profession organisée. Les URML ont partiellement entamé le chantier (voir par ailleurs), il reste immense.

Régions 2003 2004 2005 2006 2007Bas-Rhin 43 40 41 37 38Haut-Rhin 15 14 16 15 17Alsace 58 54 57 52 55Dordogne 6 6 6 6 6Gironde 41 39 39 40 41Landes 15 14 13 12 10Lot-&-Garonne 6 6 6 7 7Pyrénées-Atlantiques 28 27 25 25 24Aquitaine 96 92 89 90 88Allier 16 15 16 15 15Cantal 5 4 4 5 5Haute-Loire 3 3 3 3 3Puy-de-Dôme 28 28 29 28 28Auvergne 52 50 52 51 51Calvados 23 22 22 21 22Manche 13 15 15 16 16Orne 11 11 10 9 9Basse-Normandie 47 48 47 46 47Côte-d’Or 16 17 16 16 17Nièvre 4 4 4 4 4Saône-&-Loire 15 14 15 15 14Yonne 8 9 9 8 8Bourgogne 43 44 44 43 43Côtes-d’Armor 17 19 22 22 21Finistère 51 43 42 44 43Ille-&-Vilaine 40 41 44 44 44Morbihan 25 25 25 24 24Bretagne 133 128 133 134 132Cher 11 10 10 9 9Eure-&-Loir 7 9 9 11 11Indre 6 7 7 7 7Indre-&-Loire 27 25 26 27 27Loire-&-Cher 6 6 7 7 7Loiret 21 21 21 20 20Centre 78 78 80 81 81Ardennes 5 5 5 5 5Aube 7 7 7 8 8Marne 27 27 27 28 25Haute-Marne 7 7 7 8 8Champagne-Ardennes 46 46 46 49 46Corse-du-Sud 7 6 6 6 6Haute-Corse 3 3 3 3 2



Corse 10 9 9 9 8Doubs 15 16 15 16 17Jura 6 5 5 5 5Haute-Saône 2 3 4 4 4Territoire-de-Belfort 3 4 4 6 6Franche-Comté 26 28 28 31 32Eure 11 10 9 10 10Seine-Maritime 45 47 49 48 48Haute-Normandie 56 57 58 58 58Paris 288 273 260 257 253Seine-&-Marne 33 32 35 38 36Yvelines 65 65 65 63 61Essonne 38 37 39 39 39Hauts-de-Seine 95 92 92 91 88Seine-Saint-Denis 55 46 49 51 55Val-de-Marne 69 63 70 66 63Val-d’Oise 43 41 44 45 47Ile de France 686 649 654 650 642Aude 14 14 15 15 14Gard 27 25 27 28 28Hérault 65 63 63 61 63Lozère 2 2 2 1 1Pyrénées.O. 20 18 18 19 18Languedoc-Roussillon 128 122 125 124 124Corrèze 5 5 5 5 6Creuse 3 3 3 3 3Haute-Vienne 17 17 17 16 16Limousin 25 25 25 24 25Meurthe-&-Moselle 36 35 36 37 35Meuse 6 5 5 5 5Moselle 39 38 36 35 36Vosges 7 6 6 6 6Lorraine 88 84 83 83 82Ariège 7 6 6 6 6Aveyron 11 10 11 11 11Haute-Garonne 69 70 68 71 71Gers 7 7 8 8 8Lot 6 6 6 6 6Hautes-Pyrénées 11 10 10 10 10Tarn 14 12 13 11 11Tarn-&-Garonne 9 9 10 10 10Midi-Pyrénées 134 130 132 133 133Nord 81 80 84 78 77Pas-de-Calais 33 32 34 36 38Nord-Pas de Calais 114 112 118 114 115Loire-Atlantique 39 39 39 37 36Maine-&-Loire 31 28 28 27 28Mayenne 7 8 6 6 6Sarthe 14 12 12 12 13Vendée 16 16 15 16 16Pays-de-la-Loire 107 103 100 98 99Aisne 15 17 17 17 17Oise 15 16 16 15 15Somme 17 17 18 17 16Picardie 47 50 51 49 48Charente 6 6 6 6 7Charente-Maritime 18 16 18 18 18Deux-Sèvres 7 7 7 7 7Vienne 15 15 16 16 15Poitou-Charentes 46 44 47 47 47Alpes-de-Hte-Provence 9 8 8 9 8Hautes-Alpes 3 3 3 3 3Alpes-Maritimes 66 64 66 64 63Bouches-du-Rhône 104 102 102 101 100Var 39 41 42 41 41Vaucluse 21 21 20 19 20Provence-Alpes-Côte d’Azur 242 239 241 237 235Ain 13 13 12 11 10Ardèche 9 9 9 10 9Drôme 16 15 15 15 14Isère 60 58 57 58 57Loire 36 35 33 34 33Rhône 90 91 91 92 95Savoie 37 32 33 32 31Haute-Savoie 22 21 21 21 23Rhône-Alpes 283 274 271 273 272

TOTAL 2545 2466 2490 2476 2463

Régions 2003 2004 2005 2006 2007


DE BErcy, éric woErTh MET LE caP Sur uNE MaîTriSE coMPTaBLE « SoFT »

L’événement est passé un peu inaperçu dans la grisaille de l’actualité estivale mais la politique de santé s’est découvert un « chef d’orchestre comptable » en la personne de M. Eric Woerth. Le 16 juillet dernier, lors du Débat d’Orientation Budgétaire, ministre du budget et des comptes publics y a dessiné le cadre financier des 5 ans à venir. Ce sera 2 % de croissance annuelle en volume. Un objectif raisonné pour peu que soient renforcés les mécanismes de maîtrise et évité le retour à la maîtrise comptable aveugle encore mise à l’œuvre cet été.

L’été 2007 sera donc « à oublier » pour ses conditions météorologiques déplorables et les médecins -singulièrement les radiologues et les biologistes contraints à des baisses de tarifs- en garderont le souvenir amer d’une maîtrise abruptement comptable, assez éloignée de la politique de « rupture » promise pendant sa campagne. L’affaire du « Comité d’alerte » et de son plan de maîtrise consécutif en juillet augurait en effet assez mal de l’ère-Sarkozy, car enfin les médecins libéraux avaient le sentiment, parfaitement fondé, de se retrouver les dindons d’une sinistre farce. L’ONDAM –Objectif national des dépenses d’assurance maladie-, c’est-à-dire l’enveloppe financière votée chaque année par le Parlement- avait certes été fixée à + 2,6 % pour 2007. Mais curieusement cuisinée en pâté d’alouette : + 3,5 % pour l’hôpital et + 1,1 % pour la ville, honoraires et prescriptions confondus. g


LA FACE CAChÉE Du DÉBAT suR L’ONDAM-2008

Jean-Pol DuRAND, Paris

LE ScaNDaLE DE L’oNDaM-2007 ET SoN avaTar DE L’éTé DErNiErMême si elle s’explique politiquement par le souci de Dominique de Villepin de ménager les maires-présidents des conseils d’Administration des hôpitaux, cette prime à l’incurie avait quelque chose de provoquant pour les spécialistes libéraux... D’autant que la promesse d’un passage rapide de la consultation du généraliste à 23 €, simultanément à l’épisode infectieux de l’hiver, épuisait toute marge de manœuvre en leur faveur.

Dans ces conditions advint ce qui devait arriver : d’abord l’alerte du Comité ad-hoc, puis le plan de maîtrise improvisé par la direction de l’UNCAM, les plaintes des médecins pénalisés et le choeur des procureurs de la médecine libérale, toujours prompts à stigmatiser les « cadeaux » aux médecins pendant que les patients seraient voués aux sacrifices.

C’est donc dans un contexte parfaitement morose que la nouvelle tutelle de l’assurance maladie investissait ses locaux et ses dossiers avec un tandem baroque : la pharmacienne Roselyne Bachelot à la Santé et le financier Éric Woerth au « Budget et comptes publics ». Que Bercy allait tenir le rôle-clé n’échappait à personne dans une distribution des rôles qui n’avait rien d’inédit, mais le mois de juillet a permis de lever définitivement toute ambiguïté. L’événement, injustement ignoré par la presse, est survenu le 16 juillet dans une session sans vrai enjeu de l’Assemblée Nationale au décours du débat d’Orientation Budgétaire où le locataire de Bercy s’est dévoilé comme le seul véritable patron de la politique santé en France. g



LES PiSTES DE réForME DE M. vaN roEKEghEM Pour LE MoyEN TErME

Présentant début juillet les perspectives d’action de l’assurance maladie pour le « moyen terme » (2015 dans l’esprit de l’Institution), M. Frédéric Van, Roekeghem avait évoqué un certain nombre de chantiers dont certains sont déjà opérationnels comme le web-médecin mais aussi d’autres qui ne sont qu’autant de « pistes » :

- mise en oeuvre du « Disease Management » dans deux pathologies : diabète et insuffisance cardiaque. On en saura plus des intentions de la CNAM à l’occasion de l’Université d’été de la CSMF fin septembre à Cannes ;- extension du système des « autorisations préalables », notamment à l’hôpital lorsque des alternatives sont médicalement possibles ;- rémunération des praticiens « à la performance » (bonus sur des objectifs qualitatifs négociés) ;- extension du système « Infosoins », call center mis à disposition des patients pour délivrer des informations sur les pratiques tarifaires des médecins ; - reprise du mécanisme de convergence tarifaire entre hôpitaux et cliniques ;- révision du mécanisme d’insertion en ALD ; - obligation faite aux médecins du secteur 2 d’avoir une pratique « minimale » en tarifs opposables. g

NE PaS FairE PayEr NoTrE griPPE Par « LES ENFaNTS DE NoS ENFaNTS »De ses convictions sur le sujet, on ne connaissait que cette réplique à un journaliste qui lui reprochait une vision « essentiellement comptable » lors de leur première rencontre : « Quand on dépense, il y a des gens qui paient, ou leurs enfants, ou les enfants de leurs enfants. Moi, je ne trouverais ni normal ni moral que mes petits-enfants paient pour ma grippe. »

A peine quinquagénaire, l’homme est certes un nouveau venu dans le monde de la Sécu, mais il n’est pas le premier venu : formé à Sciences-Po puis HEC ; il avait entamé sa carrière politique en 1995... au cabinet d’Alain Juppé, ce qui n’assure pas un crédit de sympathie chez les médecins mais peut-être y aura-t-il appris... ce qu’il ne faut pas faire ! Son propre père médecin, ses amis médecins - Marc Laffineur (Maine et Loire) ou Jean Léonetti (Alpes Maritimes)- du « Club de la Boussole » qu’il animait au Palais Bourbon, l’auront sans doute instruit que réformer l’assurance maladie suppose au moins de ménager les médecins qui en seront les acteurs sur le terrain. Selon Le Figaro, dans le portrait qu’il en avait brossé, Éric Woerth est aussi un pragmatique qui sait se rendre incontournable : nommé à la direction de l’UMP par Alain Juppé, il avait été confirmé à son poste par Nicolas Sarkozy qui l’avait également intronisé trésorier de sa campagne comme il l’avait été de Jacques Chirac en 2002.

Son discours de juillet dernier aux députés tient finalement en peu de lignes : « nous ne pouvons pas continuer à faire financer nos dépenses courantes de santé par nos enfants. nous devrons prendre nos responsabilités : c’est une affaire d’éthique. en moyenne, la croissance de l’onDaM ne devra pas dépasser 2 % en volume pour les années qui viennent, soit environ 3,5 % en euros courants. C’est un objectif ambitieux, qui implique que le Gouvernement renforce dès maintenant les leviers de la maîtrise médicalisée avec l’ensemble des acteurs. C’est aussi un objectif réaliste, car il est inutile d’afficher des cibles hors d’atteinte. » g


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EN NoMBrE D’acTES, LES MéDEciNS SoNT « DaNS LES cLouS », MaiS LES PrEScriPTioNS DéraPENT

2 % de croissance en volume, le chiffre est-il réaliste ? Une première réserve consiste à observer que la loi n’a pas prévu cette nuance entre « effet-volume » et « effet-prix » pour n’afficher d’objectif d’évolution qu’en « euros courants ». Chaque année, c’est un budget prévisionnel que vote le Parlement, 144,8 milliards d’euros pour 2007, abusivement converti par les journalistes en taux de croissance, 2,6 % pour 2007 par rapport à l’ONDAM voté de 2006… Le problème est que l’ONDAM voté et l’ONDAM réalisé coïncident rarement et que les écarts alimentent un déficit récurrent, régulièrement transféré à la CADES, cette créance sur le dos des générations à venir que M. Woerth entend maintenant épargner.

La première question technique posée est donc de savoir le sort de la dette cumulée fin 2006, si elle est reversée à la Caisse d’amortissement de la dette sociale ou si elle ampute d’emblée l’ONDAM-2008. Au passage, il convient de noter enfin cette excellente nouvelle avec l’engagement, également signé de M. Woerth au nom de l’État, de rembourser une dette cumulée de 5,1 milliards de francs à la Sécu. De quoi « soulager » le déficit certain de 2007 (aux environs de 12 milliards, tous régimes confondus)

La deuxième question posée par l’objectif en volume de dépenses est liée au calcul de l’effet-prix : le gouvernement s’en tiendra-t-il à l’inflation escomptée à 1 point et quelques décimales ou voudra-t-il y intégrer la perspective des augmentations tarifaires déjà programmée comme la hausse du C à 23 € en 2008 ?… Sur des sommes pareilles, un seul chiffre après la virgule « pèse » quelques centaines de millions d’euros et les perspectives seront différentes si l’ONDAM-2008 est finalement adopté à + 3,3 ou + 3,5 %… La bagarre sera évidemment intense dans les couloirs de l’Assemblée nationale pour obtenir le maximum. g

La DéMograPhiE MéDicaLE EN chuTE FavoriSEra LE rESPEcT DE L’oBJEcTiF

Beaucoup plus fondamentale est assurément la question de fond : cet objectif est-il tenable ? Pour se donner quelques références, il convient de rappeler que l’UNCAM avait, en juillet, réclamé à un ONDAM à 3,3 % et que les quatre fédérations hospitalières avaient -ensemble, secteur public et privé réunis dans un surprenant œcuménisme-, considéré comme « intenable un objectif inférieur à 3,5 % »… Les syndicats médicaux libéraux sont transitoirement muets. Sans doute attendent-ils réponse à cette autre question fondamentale : comment sera réparti l’ONDAM entre la ville et l’hôpital ? La parité absolue les ravirait évidemment mais le gouvernement voudra peut-être ménager encore l’hôpital au moins un an sous couvert d’élections municipales difficiles en 2008.

Du moins, M. Woerth n’est-il pas obligé de retenir le scandaleux différentiel de l’an passé… Un coup de rétroviseur dans un passé récent donne enfin à penser que l’objectif des 2 % en volume est sans doute tenable, du moins en ville : le « réalisé » de 2006 était certes de 3,6 % celui de 2005 de 3,4 et celui de 2004 de 3,5 %. Mais ce chiffre cache lui-même des disparités énormes : pendant que les volumes d’IJ (arrêts de travail) diminuent (-3,2 % en 2006), que le nombre d’actes de médecins et paramédicaux est quasi-stable (à + 0,3 % seulement) ce sont les « LPP » qui s’envolent à 9,9 %. LPP ? Liste des Produits et Prestations, c’est-à-dire médicaments, dispositifs médicaux, ambulances,… Justement tout ce qui fait l’objet des mécanismes de maîtrise médicalisée.

Quatre facteurs sont considérés par les économistes comme générateurs d’inflation des volumes : - la croissance de la population, - son vieillissement,- le progrès technique et scientifique, - la démographie médicale.

Sur les quatre éléments, l’argument de la démographie médicale est aujourd’hui caduc ou en voie de le devenir. De toute évidence, l’objectif assigné par M. Woerth est volontariste mais accessible, surtout à cinq ans. Il suppose -et il l’a annoncé- un renforcement des outils de la maîtrise médicalisée pour « tenir » dans l’épure. Le sujet est évidemment plus important pour les médecins que les débats idéologiques sur les franchises ou la TVA sociales qui ne concernent que les recettes. g

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Revenus 2006 : début de RedRessementapRès l’impact catastRophique du paRcouRs de soins

Spectaculaire redressement des revenus imposables des rhumatologues en 2006 après la baisse de 2005 imputable à la mise en œuvre erratique du parcours de soins. On peut le croire à la lecture des statistiques annuelles publiées comme chaque rentrée par la conférence des ARAPL qui réunit les AGA des organismes affiliés à l’UNAPL (Union nationale des Associations de Professions Libérales).

Les chiffres livrés à la presse -Le QdM du 4 septembre dernier- ne peuvent être considérés que représentatifs d’une tendance : du moins créditent-ils la spécialité d’une hausse du bénéfice net imposable de + 4,9 % par rapport à ceux de 2005.

Cette « performance » doit évidemment être pondérée : - sur une période significativement plus longue : la même tendance était catastrophique en 2005 à 8 % ; - par rapport enfin à la dynamique des autres spécialités avec un peloton de tête traditionnellement composé des anesthésistes, radiologues et néphrologues (avec des taux de croissance à deux chiffres) et un peloton de queue en croissance… « négative » : endocrinologues, psychiatres et dermatologues qui voient toujours baisser leur revenu net disponible.

L’évidence de l’impact du parcours de soins ne saurait être niée. Mais alors comment expliquer le rétablissement des revenus des rhumatologues quand ce n’est pas le cas des dermatologues ? Plusieurs hypothèses doivent être envisagées : - une stabilisation, voire une baisse improbable des charges ; - une croissance des volumes due à un effet de « rattrapage » de 2005, après qu’aient été précisées auprès des patients chroniques les vraies règles de fonctionnement du parcours ; - le recours plus massif par les praticiens au C2 de consultant, après qu’en aient été précisées les règles, concomitamment avec l’augmentation de la lettre-clef au 1er août 2006 (passage du C à 21 €).

En tout état de cause, la relative modestie de l’échantillon considéré (l’AGAPS, première pour les professions de santé ne participe pas à la mutualisation statistique de l’UNAPL) oblige à une analyse prudente de ces chiffres. Ils devront être notamment confrontés à ceux des Caisses… quand celles-ci consentiront à les publier. g

Jean-Pol DURAND, Paris

brèvesbrèves

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epp : mais que mijote la has ?Alors qu’on pouvait penser, avant l’été, que le chantier de l’EPP touchait enfin aux rives de l’opérationnel, sans doute convient-il de déchanter un peu à la rentrée. Dans un projet de Charte qu’elle avait initialement soumis à ses interlocuteurs des URML et Organismes agréés (OA) sur les rôles respectifs des acteurs, et notamment celui des médecins habilités (MH), la HAS se montrait ouverte au dialogue. Le consensus semblait s’être instauré sur la nécessité d’une concertation régulière au sein d’un « groupe contact ». L’accord, à vrai dire, ne laissait pendant que le seul problème, récurrent, du financement au motif qu’il interpelle d’abord le nouveau pouvoir.

Or voilà qu’en plein été, presque subrepticement dans les colonnes du Quotidien du médecin du 26 juillet, les mêmes acteurs ont découvert que la HAS avait l’intention de « réorganiser le dispositif ». L’opération se ferait sous couvert d’une « Décision » que l’institution a légalement le pouvoir de promulguer au JO, comme l’UNCAM quand il s’agit de la CCAM des actes techniques.

Si le texte de la décision, révélé par Le Quotidien, est peu ou prou conforme à l’accord pré-estival, il n’en va pas de même avec ses annexes, largement inédites. Certaines dispositions ne sont pas ou peu contestables : ainsi de la date à partir de laquelle devra courir l’obligation quinquennale, la HAS s’alignant sur la date d’installation de Conseils régionaux de FMC. Mais d’autres posent problèmes, ne serait-ce que parce qu’elles n’ont été nullement concertées : - ainsi de l’obligation faite aux médecins à exercice mixte de s’obliger à une démarche sous chaque statut ; les spécialistes travaillant en ville et en établissement devraient, dans ces conditions, suivre deux EPP distinctes ;- ainsi de la révision de l’ensemble des agréments délivrés aux organismes : 80 ont aujourd’hui reçu le précieux « sésame », les premiers il y a un an, les seconds plus récemment… La logique élémentaire commanderait de leur laisser au moins quelque expérience ; - ainsi de l’interdiction -nouvelle- faite aux organismes agréés de l’être également en FMC. Du moins est-ce ainsi qu’on peut lire dans le projet : « L’organisme sollicitant l’agrément pour l’EPP doit disposer d’une personnalité morale distincte de celle de l’organisme agréé pour la FMC »… Dans cette logique et, faute de financement public « fléché », le coût EPP serait forcément imputé au médecin et à lui-seul ; -enfin en va-t-il de la perspective de réunir, d’ici à trois ans et dans chaque spécialité, un « organisme fédératif » rassemblant tous les modes d’exercice et toutes les composantes de la spécialité dans l’objectif de « garantir la qualité scientifique des programmes d’EPP »…

Ce qui, a priori et en l’état des relations en rhumatologie, risque de poser quelques problèmes à la spécialité. La notion de « Collège » ou de « Board » à la britannique transite rarement par un autre chemin que la volonté réciproque. g

B

rève

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RuBRiquE JuRiDiquE


ALÉA ThÉRAPEuTiquE : quELs ENJEuX POuR LE MÉDECiN ?

e principe contemporain en matière de responsabilité médicale est celui de la responsabilité pour faute : le médecin n’est en principe tenu que d’une obligation de moyens et sa responsabilité ne peut être reconnue qu’en cas de faute de sa part. en effet, le risque étant consubstantiel à l’acte

médical, le législateur n’a pas reporté sur le médecin l’ensemble des risques liés à l’activité médicale. cependant, la société française acceptait mal l’absence d’indemnisation d’un risque sanitaire non lié à une faute d’un médecin ou d’un établissement de santé. ce risque pouvant résulter d’un accident médical, d’une affection iatrogène ou d’une infection nosocomiale, en excluant les complications inhérentes à l’évolution naturelle de la maladie a donc été pris en compte par le législateur : c’est l’aléa thérapeutique.

Benjamin ATTALi, juriste

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qu’en est-il de la responsabilité du médecin en cas d’aléa thérapeutique ?

Mise sur la voie par une certaine jurisprudence, la loi du 4 mars 2002 sur les droits des malades et la qualité du système de santé (loi Kouchner) a créé un dispositif de règlement amiable et d’indemnisation des victimes d’accidents médicaux, d’affections iatrogènes ou d’infections nosocomiales.

Dans le cadre de ce dispositif, cette loi du 4 mars 2002 a confié des compétences à trois organismes. Les commissions régionales de conciliation et d’indemnisation apprécient l’existence ou non d’un aléa thérapeutique. L’Office national d’indemnisation des accidents médicaux et des affections iatrogène est chargé de l’indemnisation. La Commission nationale des accidents médicaux nomme et forme les experts en accidents médicaux qui interviendront auprès des commissions régionales de conciliation et d’indemnisation et évalue le fonctionnement et l’activité de ces dernières.

Désormais, le préjudice lié à un aléa thérapeutique sera pris en charge par la solidarité nationale.

Le nouveau régime juridique a ainsi exclu la responsabilité du médecin en cas d’aléa thérapeutique. Mais le médecin est soumis à une obligation de double-information.

i. L’irrESPoNSaBiLiTé Du MéDEciN EN caS D’aLéa ThéraPEuTiquE

a) avant 2002, l’aléa thérapeutique n'était pas reconnu par la jurisprudence judiciaire mais l'était depuis une dizaine

d’années par la jurisprudence administrative. En effet, les juridictions administratives reconnaissaient l’existence de l’aléa thérapeutique et faisaient supporter la charge de son indemnisation sur les seuls hôpitaux.

Le conseil d’Etat a retenu, par son arrêt “ Bianchi ” du 9 avril 1993, la responsabilité sans faute de l’hôpital public, dans le cas d’un aléa thérapeutique.Les faits de cette décision étaient les suivants : un patient, Monsieur Bianchi, avait subi une artériographie vertébrale sous anesthésie générale et à son réveil il était tétraplégique. Aucune faute n’avait pu être établie, la cause la plus vraisemblable étant une occlusion artérielle secondaire à l’artériographie.

Le Conseil d’Etat avait conclu à la responsabilité de l’hôpital pour un accident médical sans faute ayant provoqué des dommages graves indépendamment de l’affection que présentait la victime. Par cet arrêt, la plus haute juridiction administrative avait admis l’indemnisation du risque thérapeutique par l’hôpital.

Les juridictions judiciaires, qui jugent les différents entre le médecin libéral et son patient, se sont pour leur part toujours refusées à indemniser l’aléa thérapeutique comme en témoigne l’arrêt de principe de la cour de cassation en date du 8 novembre 2000. Cette dernière refusait, en effet, de mettre à mal l’ensemble des règles de la responsabilité médicale qui reposent sur la faute.

Cette divergence profonde entre les deux jurisprudences avait une conséquence inacceptable pour les victimes. Si l’accident avait lieu dans un hôpital public la victime était indemnisée alors que s’il avait lieu dans un établissement privé ou dans un cabinet médical la victime n’obtenait rien...

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RuBRiquE JuRiDiquE


b) La loi du 4 mars 2002 est venue modifier le régime de l’aléa thérapeutique.

La loi du 4 mars 2002 a réservé à la solidarité nationale l’indemnisation des victimes d’accidents médicaux, d’affections iatrogènes ou d’infections nosocomiales lorsque la responsabilité des professionnels ou des établissements de santé n’est pas engagée, ni celle d’un producteur de produits, dès lors qu’auront été réunies certaines conditions énoncées par l’article L.1142-1 du Code de la santé publique.

En effet, les préjudices subis par le patient doivent être directement imputables à des actes individuels de prévention, de diagnostic ou de soins et doivent avoir pour le patient des conséquences anormales au regard de son état de santé comme de l’évolution prévisible de celui-ci.Le même article ajoute l’obligation d’un certain caractère de gravité du préjudice dont les critères ont été fixés par le décret du 4 avril 2003 pris en Conseil d’Etat. Ils sont appréciés au regard de la perte de capacités fonctionnelles et des conséquences sur la vie privée et professionnelle mesurées en tenant notamment compte du taux d’incapacité permanente ou de la durée de l’incapacité temporaire de travail. L’accès aux commissions régionales de conciliation et d’indemnisation des accidents médicaux est restreint aux accidents « graves ».

ii. L’oBLigaTioN DE La DouBLE iNForMaTioN rEPoSaNT Sur LE MéDEciN TraiTaNT

Le médecin traitant qui se trouve confronté à un accident médical, une affection iatrogène ou une infection nosocomiale, a l’obligation légale d’informer deux personnes de la survenue d’un aléa thérapeutique.

a) D’une part, il doit en informer le patient.

Selon les termes de l’article L. 1142-4 du Code de la santé publique : « toute personne victime ou s’estimant victime d’un dommage imputable à une activité de prévention de diagnostic ou de soins, ou ses ayants droits, si la personne est décédée, doit être informée par les professionnels ou les établissements de santé concernés sur les circonstances et les causes de ce dommage ».

Cette information doit être délivrée au patient au plus tard dans un délai de quinze jours suivant la découverte du dommage par le médecin ou suivant la demande expresse du patient.

L’information est délivrée lors d’un entretien au cours duquel le patient peut se faire assister par un autre médecin ou une autre personne de son choix. il est très important de préciser que si un patient victime d’un aléa thérapeutique perdait ou voyait son droit à indemnisation retardé du fait de la violation du devoir d’information du professionnel, il pourrait engager la responsabilité civile du médecin

devant le tribunal de grande instance.

Par ailleurs, la responsabilité pénale du professionnel peut être recherchée, notamment pour les délits d’exposition d’autrui à un risque et d’omission de porter secours à personne en péril. La mise en jeu de cette responsabilité pénale s’effectuera devant le tribunal correctionnel.

b) D’autre part il doit en informer l’autorité administrative.

En effet, l’article L. 1413-14 du Code de la santé publique dispose que : « tout professionnel ou établissement de santé ayant constaté une infection nosocomiale ou tout autre événement indésirable grave lié à des soins réalisés lors d’investigations, de traitements ou d’actions de prévention doit en faire la déclaration à

l’autorité compétente », c'est-à-dire à l’Institut de veille sanitaire.

Dans le cas où l’alea thérapeutique implique un produit de santé, le médecin doit également établir une déclaration à l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé.

En résumé, le médecin n’est pas responsable en cas d’aléa thérapeutique. Par contre, une obligation d’information est requise de sa part vis-à-vis de son patient et des autorités sanitaires.

une patiente a été opérée d’une arthrose de la hanche gauche due à une luxation congénitale, avec pose d’une prothèse. Quelques jours plus tard, le chirurgien est intervenu sur cette même hanche pour changer cette prothèse qui présentait un descellement. Cette dernière intervention a entraîné une paralysie du nerf sciatique gauche rendant la patiente partiellement invalide.Cette paralysie partielle affectant cette patiente trouvait son origine dans l’acte médical pratiqué et non dans une faute commise par le chirurgien. De ce fait, les juridictions, Cour d’appel puis Cour de cassation, ont écarté la responsabilité du chirurgien en considérant qu’il s’agissait d’un risque accidentel inhérent à l’acte médical et qui ne pouvait être maîtrisé.Elles ont indiqué qu’en dehors de toute faute du praticien, la réparation de l’aléa thérapeutique n’entre pas dans le champ des obligations dont un médecin est contractuellement tenu à l’égard de son patient.

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iNDusTRiE : DERNièREs NOuVELLEs


évidence l'importance de l'ostéoporose, du diagnostic à la prise en charge. Celle-ci ne sera efficace qu'au prix d'une relation médecin malade sans défaut. Gage de qualité de l'information, ils ont su s'entourer de partenaires dont la compétence dans ce domaine est universellement reconnue, de manière à ce que les malades puissent trouver dans cet ouvrage de référence les meilleures réponses aux questions qu'ils se posent.

LANCEMENT D'uN NOuVEAu TRAiTEMENT DE L'OsTÉOPOROsE POsT-MÉNOPAusiquE : ADROVANCE® (LABORATOiREs iPsEN)

a filiale française laboratoires IPSEN a fait part, le 10 mai 2007, de l'inscription d'ADROVANCE sur la liste des médicaments

remboursables pour le traitement de l'ostéoporose post-ménopausique. On sait l'importance de la gravité de cette affection, en raison des fractures induites notamment au niveau du col fémoral, et responsables de douleurs, d'impotence fonctionnelle, de handicaps et d'accroissement de la mortalité. Extrêmement fréquente, l'incidence et l'importance de l'ostéoporose s'accroissent avec l'âge, posant un véritable problème de santé publique en raison du vieillissement de la population.

Face à cette affection, l'arsenal thérapeutique s'étoffe ; l'originalité d'ADROVANCE est d'associer un bisphosphonate (alendronate 70 mg) à la vitamine D (2800 UI de Colécalciférol) ; l'alendronate réduit la résorption osseuse, la vitamine D accroît l'absorption intestinale du calcium et régule son métabolisme.

ADROVANCE est administré à raison d'un comprimé par semaine. Ce produit est remboursable sur la base de 65 % dans l'indication accordée : « traitement de l'ostéoporose post-ménopausique pour réduire le risque de fractures vertébrales et de hanches », chez les patientes ayant fait une fracture par fragilité osseuse, où, en absence de fractures, chez les femmes présentant une diminution importante de la densité osseuse (T-score < -3) ou ayant un T-score < ou = à - 2. 5 associé à d'autres facteurs de risque (âge inférieur à 60 ans, corticothérapie ancienne ou en cours, IMC < 19 kgs/m2, antécédents de fractures du col du fémur chez un parent au premier degré (mère), ménopause précoce avant 40 ans).

« OsTÉOPOROsE » : uNE PuBLiCATiON DEs ÉDiTiONs BAsh

aSh, fondée en 1998, est une maison d'édition spécialisée dans la diffusion d'ouvrages de santé, destinés soit aux professionnels, soit au grand

public, pour les patients et leur entourage. Son but est de fournir une information médicale utile et vérifiée, appuyée sur une documentation de qualité et des échanges constants avec des experts dans les domaines concernés.

La présente publication reflète l'engagement de l'AP-HP dans la lutte contre l'ostéoporose et s'adresse plus particulièrement aux 2.5 millions de femmes concernées par cette affection. L'ostéoporose, ce sont 250000 fractures par an, et le plan de lutte contre l'ostéoporose implique conjointement le Ministère de la Santé et de la Solidarité, la Direction Générale de la Santé, et l'Assistance Publique des Hôpitaux de Paris. Une meilleure information de l'ensemble des personnes concernées devrait permettre de parvenir à une diminution sensible du nombre de fractures, dont on sait le profond retentissement sur la qualité de vie des individus, sur leur mortalité, sur leur handicap, et qui représentent un véritable problème de santé publique par les coûts induits.

Cet ouvrage est écrit par des praticiens de l’AP-HP (Dr Catherine Cormier, Dr Janine-Sophie Giraudet, Dr Marie-Anne Mayoux-Benhamou, Pr Christian Roux), en partenariat avec le GRIO (Groupe de recherche et d'information sur les ostéoporoses), le pôle ostéo-articulaire de l'hôpital Cochin, la Direction Générale de la Santé. Dans une interview, le Pr Christian ROUX rappelle que :

...« La loi de santé Publique a inscrit à son programme la réduction de 10 % du nombre de fractures de l'extrémité supérieure du fémur en France avant 2008 [.....] Le traitement systématique des patientes déjà fracturées est un moyen efficace de prévenir les fractures plus graves. Enfin, encore plus en amont, la recherche des facteurs de risque d'ostéoporose chez les femmes ménopausées est la base d'un usage raisonné de la densitométrie osseuse, seul moyen de faire le diagnostic de l'ostéoporose [.....] se prémunir contre l'ostéoporose passe par les actions permettant de maintenir son capital osseux, et celles limitant le risque de chute »...

Conscients de l'importance de ce problème, les éditions BASH se sont attachées à fournir dans ce livre une meilleure compréhension de la maladie, à mettre en

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AVis FAVORABLE POuR ACLAsTA (ACiDE ZOLEDRONiquE), DOsÉ à 5 MG, PREMiER TRAiTEMENT ANNuEL DE L'OsTÉOPOROsE POsTMÉNOPAusiquE

e traitement, qui présente la particularité d'être prescrit une seule fois par an chez la femme souffrant d'ostéoporose post ménopausique, a

bénéficié au niveau européen d'un avis positif du CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) le 19 juillet 2007. Ceci laisse présager d'une autorisation de mise sur le marché de l’EMEA, à venir d’ici novembre. Cette AMM permettra la mise sur le marché dans les 27 états membres de l'union européenne, ainsi qu'en Islande et en Norvège. Aux Etats-Unis, la FDA a octroyé une autorisation de mise sur le marché à ACLASTA dans le traitement de l’ostéoporose post ménopausique le 18 août 2007.

ACLASTA appartient à la classe des bisphosphonates, qui se fixent à la surface de l'os, freinent sa dégradation et rééquilibrent le remodelage osseux. L'indication est celle de l'ostéoporose post-ménopausique, qui constitue une source majeure d'importants troubles cliniques, psychologiques, sociaux et financiers en raison des fractures intercurrentes, touchant près d'une femme sur deux après l'âge de 50 ans. L'administration annuelle consiste en une injection unique, réalisée en une quinzaine de minutes.

L'avis positif a été basé sur les résultats favorables des études cliniques, riches des données recueillies auprès de plus de 7700 femmes ayant participé à l'essai dénommé « HORIZON - Pivotal Fracture Trial ». La réduction du nombre de fractures du rachis, comparativement au placebo, a été de 70 % ; le risque de fracture de hanche, particulièrement invalidante et responsable d'une mortalité accrue chez les personnes âgées, a été réduit de 41 %. Cette action sur tous les sites d'atteinte fracturaire (y compris les sites périphériques) constitue une autre originalité de la molécule d'ACLASTA.

L'efficacité et la tolérance ont été satisfaisantes, même si, dans l'essai déjà cité, il a été constaté un nombre accru de cas de fibrillation auriculaire, comparativement au placebo (3 % vs 0. 5 %). Toutefois, ce fait n'a pas été relevé dans les autres essais cliniques, ni dans les données relevant du suivi post marketing de la molécule (plus 1. 5 millions de patients traités par l'acide zoledronique en cancérologie). Aucun cas d'ostéonécrose de la mâchoire, parfois relevée lors de l'emploi de certains bisphosphonates, n'a été rapporté spontanément. Une recherche proactive

« APPRENDRE POuR MiEuX REsPECTER sON ENViRONNEMENT »uNE PuBLiCATiON DEs LABORATOiREs GENEVRiER, à LA REChERChE D'uN MEiLLEuR MANAGEMENT ENViRONNEMENTAL

epuis leur création, les laboratoires gENEvriEr ont privilégié, dans le développement de leurs gammes thérapeutiques,

la notion de qualité, de sécurité, d'efficacité, et ont travaillé constamment dans le sens d'une amélioration continue de leurs prestations aussi bien que de leurs produits. De même, ils se sont impliqués dans un programme permanent de partage des compétences et peuvent, à ce titre, être considérés comme des acteurs naturels de santé publique.

Ils considèrent que le développement industriel peut se faire en harmonie avec la protection de l'environnement, indispensable puisque le la dégradation de ce dernier peut être responsable d'un certain nombre d'affections, et de l'aggravation de certaines autres. Conscients de leur rôle, ils ont décidé de faire le nécessaire afin d'obtenir une certification environnementale. Celle-ci (norme ISO 14 001) leur a été accordée à l'automne 2005 en raison de leur recherche permanente du perfectionnement de leurs méthodes de production, conjointement avec un meilleur respect des conditions environnementales.

Il était naturel, de ce fait, et compte tenu de la volonté de communication développée par le laboratoire, que celui-ci publie un livret destiné à informer ses employés des exigences de la norme et des dispositions internes prises par l'entreprise en matière de préservation de l'environnement. Celui-ci, dénommé «Apprendre pour mieux respecter son environnement», a été diffusé à l'ensemble du personnel. Il a été également transmis à un certain nombre de fournisseurs, afin que ceux-ci soient, eux aussi, informés des règles à observer pour une collaboration en totale harmonie avec le laboratoire.

Ainsi, 41 entreprises, dont l'activité a un impact potentiel sur l'environnement ou sur la qualité du produit ou du service fourni, sont évaluées et suivies annuellement par le laboratoire, qui peut être conduit à les auditer.

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fractures. Enfin les bisphosphonates, comme il a été montré par histomorphométrie, n'ont pas d'effet négatif sur la minéralisation et préserve l'architecture de l'os néoformé.

Le Pr REGINSTER (Liège, Belgique) a exposé les résultats des études comparatives de doses de bisphosphonates, et des différentes procédures d'administration. À la prise orale journalière, on a tenté de substituer des administrations hebdomadaires ou mensuelles. Toutes les études comparatives ont été contrôlées par les dosages de la DMO et des marqueurs biochimiques du turn over osseux, témoins de la résistance de l'os. Il a été ainsi montré que l'ibandronate avait un effet favorable sur la réduction du nombre de fractures chez les patients à haut risque, et indépendamment du rythme de son administration, constatée aussi bien au niveau vertébrale qu'au niveau de la tête fémorale, et, après deux ans, le traitement mensuel par l'ibandronate a induit une augmentation plus significative de la DMO que le traitement journalier. L'étude MOTION (Monthly Oral Therapy with Ibandronate for Osteoporosis interventioN), essai en double aveugle randomisé, a mis en évidence la non-infériorité du traitement oral mensuel par ibandronate 150 mg, comparativement à la dose hebdomadaire orale d'alendronate de 70 mg sur la qualité osseuse, aussi bien au niveau vertébral que fémoral.

L'efficacité de l'ibandronate en fonction du dosage a été évoquée par le Pr ADAMI (Vérone, Italie). Même si la diminution de la résorption osseuse est manifeste dès la première injection intraveineuse d' ibandronate, le traitement des patientes à long terme, nécessite des doses répétées. A la dose journalière, il a été démontré que l'on pouvait préférer l'administration séquentielle, à condition que la dose administrée une fois par mois, par exemple, soit multipliée par un coefficient défini. La notion la plus importante est celle de l'exposition cumulative annuelle (annual cumulative exposure, ACE) nécessaire pour obtenir un début d'augmentation de la DMO. L'ACE est d'environ 5. 5 mg, pour la forme orale, et de 10 à 12 mg pour les administrations mensuelles ou trimestrielles. 150 mg d'ibandronate administrés mensuellement donnent un meilleur résultat sur l'accroissement de la masse osseuse au niveau lombaire que la dose de 2. 5 mg administrée journellement.

Pour terminer, le Pr STONE (Cardiff, UK) a rappelé que si les bisphosphonates ont une activité démontrée sur la réduction du risque de fractures au niveau vertébral (de 41 à 62 %), il est beaucoup plus délicat de montrer un effet similaire sur les fractures non vertébrales, en raison de nombreux facteurs de biais. En ce qui concerne l'ibandronate, l'administration intermittente ou continue du produit fournit, sur les fractures vertébrales, une réduction similaire du risque. Néanmoins, une analyse

sur les bases de données de tolérance a toutefois permis d’identifier deux cas correspondant aux critères définissant une ostéonécrose de la mâchoire, un cas dans le groupe placebo et un cas dans le groupe ACLASTA. Dans ces deux cas, les symptômes ont disparu grâce à un traitement approprié. D'autres données d'efficacité et de sécurité d'emploi devraient être fournies par les résultats d'une étude en cours, qui devrait être disponible à la fin de l'année 2007.

DONNÉEs NOuVELLEs suR L'iBANDRONATE (BONViVA) Symposium organisé par les laboratoires ROCHE et GSK au congrès EULAR de Barcelone, juin 2007

e but de ce symposium était d'actualiser les connaissances sur l'ibandronate, en fournissant aux auditeurs une actualisation des données

disponibles sur le rôle des bisphosphonates dans l'ostéoporose en général, l'influence du dosage sur le résultat obtenu, l'amélioration sous traitement de la qualité et de la résistance osseuse, ainsi que des capacités de réduction de l'incidence de fractures vertébrales chez les femmes souffrant d'ostéoporose post-ménopausique.

Le Pr EPSTEIN, (New York, USA) a rappelé les caractéristiques de la maladie, que l'on quantifie désormais par la mesure de la densité minérale osseuse, tout en sachant que celle-ci n'est pas le reflet exact de la résistance de l'os. Elle est en effet également dépendante de la rapidité du turn over osseux, de la structure, de l'architecture du squelette, et de son degré de minéralisation. L'activité des bisphosphonates se fait sur l'ensemble de ces paramètres. Il serait intéressant de pouvoir les quantifier un par un. La résistance de l'os est certes fonction de la structure et de l'épaisseur de l'os trabéculaire et cortical, toutefois celles-ci semblent dépendantes de la qualité du turn over, et de l'équilibre entre la formation de l'os et sa résorption. Au niveau cellulaire, les ostéocytes et les cellules périostées jouent un rôle prépondérant, et c'est à leur niveau que se fait l'action des bisphosphonates.

La propriété de ceux-ci est de réduire le taux du turn over, d'augmenter la DMO, de préserver la micro-architecture osseuse et d'augmenter la minéralisation calcique. Le but recherché par ce traitement est de diminuer le risque fracturaire, en agissant sur tous les composants de la résistance osseuse. La DMO et les niveaux des marqueurs de la résorption constituent d'excellents facteurs pronostiques pour la survenue de

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traitements potentiels de la polyarthrite rhumatoïde, il est indiqué depuis près de 10 ans pour la prise en charge des lymphomes non hodgkiniens, et sa bonne tolérance a pu être contrôlée, lors des différents rapports de post marketing surveillance. Mabthera est administré par voie intraveineuse sous forme de perfusion, à la dose de deux fois 1000 mg à deux semaines d’intervalle, en association au méthotrexate. Cette cure peut être répétée 6 à 12 mois plus tard, selon l'activité de la maladie.

acTEMra (tocilizumab)

Une longue suite de produits destinés au traitement des maladies inflammatoires de type rhumatoïde a été développée par ROCHE au cours des 5 dernières années. Le tocilizumab en est le chef de file. Inhibiteur du récepteur de l'interleukine 6, actuellement en phase III de développement, c'est un anticorps monoclonal susceptible d'inhiber l'activité de l'IL-6, protéine jouant un rôle majeur dans l'inflammation rhumatoïde. L’inhibition de l’IL 6 pourrait non seulement ralentir la détérioration articulaire, mais aussi agir sur d’autres facteurs associés de la maladie, telles que la fatigue, l’augmentation du risque cardio-vasculaire, ou l'ostéoporose.

Tocilizumab est une molécule issue de la recherche Chugai, partenaire de Roche. Le développement en phase III a été réalisé dans le monde entier (41 pays), en Europe comme aux Etats-Unis.

Les résultats, particulièrement encourageants, de 3 essais cliniques de phase III ont été publiés à Barcelone : globalement, 22 % des patients traités par tocilizumab ont été déclarés en rémission complète (ACR70 : réponse clinique majeure). D'autres résultats seront disponibles fin 2007. Au cours de ces études de phase III, ACTEMRA a été administré par voie intraveineuse, à la dose de 4 à 8 mg / kg, toutes les 4 semaines, en association au méthotrexate.

D'autres molécules présumées actives sur la polyarthrite sont actuellement en cours d'étude chez ROCHE, à des niveaux divers de développement (phases I à III).

récente des données poolées comparant diverses formes d'administration du produit au placebo, basée sur une ACE inférieur ou égal à 10. 8 mg suggère fortement que l'ibandronate peut induire également une réduction significative du risque de fractures non vertébrales.

FORTE iMPLiCATiON DE ROChE DANs LE TRAiTEMENT DE LA POLyARThRiTE RhuMATOïDE

ors du congrès EuLar à Barcelone, en juin 2007, plusieurs symposia ont été organisés par les laboratoires ROCHE afin d'informer les

participants des spécificités de leurs produits destinés à la prise en charge de la polyarthrite rhumatoïde. Ceux-ci sont au nombre de 2 : MABTHERA (rituximab) et ACTEMRA (tocilizumab).

MaBThEra (rituximab)

Le rituximab est un anticorps monoclonal agissant de manière sélective sur les lymphocytes B.. Ce type de cellule a été reconnu dans les années 1990 comme jouant un rôle primordial dans l'évolution de la maladie rhumatoïde ; la recherche de traitements susceptibles de diminuer leur nombre, afin de prévenir l'inflammation et la déformation des éléments articulaires, a conduit au développement du rituximab. À partir de 1998, le traitement expérimental de plusieurs malades souffrant de maladie rhumatoïde a conduit à accélérer la mise au point du produit, en procédant à des études pharmacologiques et cliniques approfondies.

L'expérience clinique de Mabthera a permis de montrer, depuis une dizaine d'années, que le produit est particulièrement efficace et peut constituer un élément important de la prise en charge de la maladie rhumatoïde. Il a été approuvé en juillet 2006, chez les malades ne présentant pas de réponse aux traitements habituels, y compris à un ou plusieurs anti-tnf alpha.

C'est, à ce jour, le seul médicament agissant de manière sélective sur les cellules B. Son efficacité a été mise en évidence au cours de nombreuses études, et son profil de tolérance, estimé sur plusieurs milliers de patients déjà traités, est considéré comme satisfaisant. En effet, même si le produit est récemment introduit dans les

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NOuVELLE PRÉsENTATiON POuR LE MÉThOTREXATE :LEs LABORATOiREs NORDiC PhARMA LANCENT METOJECT

n date du 19 juin 2007, la spécialité METoJEcT a obtenu son agrément aux collectivités et son remboursement Sécurité Sociale. Il s'agit d'une

présentation du méthotrexate injectable sous-cutanée en seringue pré-remplie, désormais disponible dans toutes les officines. C'est à ce jour la seule présentation de méthotrexate sous cette forme. Les avantages de celle-ci sont multiples : meilleure prise en charge du traitement, dosage précis et rigoureusement calibré, présentation particulièrement adaptée à la médecine ambulatoire.

En effet, la qualité et la sécurité des soins sont efficacement contrôlées:

-- 5 dosages (7.5 mg/ 0.75 ml - 10 mg/ 1 ml - 15 mg/ 1.5 ml - 20 mg/ 2 ml - 25 mg/ 2.5 ml, pour une injection hebdomadaire) permettent de répondre aux différentes indications rhumatologiques et dermatologiques ;-- l'absence de manipulation de produits cytotoxiques constitue une sécurité pour le personnel soignant et l'entourage patient ;-- la forme sous-cutanée permet l'auto administration par le patient; -- la forme injectable constitue un relais au traitement par voie orale, en cas de réponse insuffisante, d'intolérance gastro-intestinale ou de mauvaise observance.

Jusqu'à ce jour, la présentation de METOJECT, dosé à 10 mg par millilitre, était disponible pour les seuls établissements hospitaliers, depuis janvier 2006. METOJECT est indiqué en rhumatologie pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et de l'arthrite idiopathique juvénile, ainsi que pour le rhumatisme psoriasique ; en dermatologie, pour le traitement du psoriasis cutané sévère, en cas de non réponse aux traitements conventionnels.

La Haute Autorité de Santé a estimé que cette nouvelle présentation constituait une amélioration du service médical rendu, en sécurisant l'utilisation ambulatoire, et ce d'autant plus que certaines études ont démontré la supériorité du méthotrexate administré par voie sous-cutanée comparativement à la voie orale.

LA CRyOThÉRAPiE ÉVOLuE : ÉVOLuTiONs DEs TEChNiquEs ET DEs iNDiCATiONs

ors d'une conférence de presse, tenue à Paris le 29 mai 2007, les laboratoires CRYONIC Médical ont fait le point sur l'évolution la cryothérapie.

Initialement pratiqué à l'aide de poche de glace d'application d'air froid, elles se pratiquent désormais par neuro-cryo-stimulation. : un pistolet propulse des micros cristaux de gaz carbonique à une température de -78° et à une pression de 50 bars sur la peau. Par effet de sublimation, ils se dissolvent en frappant la surface cutanée, pour atteindre -10° à la pression de 2.2 bars. La chute de température cutanée de 32° à 2° provoque le choc thermique, suivi d'une réaction immédiate par action sur le système neuro végétatif. L'effet est analgésique, vaso moteur, anti-inflammatoire et myo-relaxant.

Certaines indications sont bien connues et l'emploi de la cryothérapie dans ces domaines apparaît comme couler de source : en rhumatologie par exemple, pour le traitement des tendinites, douleurs lombaires, douleurs d'arthrose, en traumatologie, entorse, déchirure musculaire, hématome oedème, en réadaptation fonctionnelle, la diminution de la douleur et de la contracture musculaire permettant de meilleures performances de l'exercice physique ; d'autres pathologies, on l'indications est moins habituelle, bénéficient pourtant largement de l'efficacité de la technique : il s'agit particulièrement de la pathologie veineuse, opérée ou non (varicosités, varices, veinectomies,...), et plus généralement du domaine post-opératoire en orthopédie ou en chirurgie maxillo-faciale. Pour la petite chirurgie, l'effet anesthésique est très souvent suffisant. En neurologie, la cryothérapie apporte une réduction des contractions spastiques.

Bien entendu, la cryothérapie est au premier plan des traitements utilisables en pathologies sportives, le développement d'appareils il portatif permettant un traitement local rapide sur le terrain, la précocité autorisant souvent une reprise quasi immédiate des phases de jeu.

L'évolution des matériels permet désormais de couvrir l'ensemble des besoins ; l'appareillage a tendance à se simplifier, ce qui en autorise de l'utilisation au cabinet du médecin ou du kinésithérapeute, utilisation d'appareils de plus grand volume se justifiant davantage au sein des services hospitaliers.

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MisE EN APPLiCATiON DE LA ChARTE DE quALiTÉ DE LA VisiTE MÉDiCALE : CERTiFiCATiON OFFiCiELLE POuR LEs LABORATOiREs GRuNENThAL

es laboratoires gruNENThaL avaient fait partie, en mai 2006, des sociétés ayant testé l'applicabilité du référentiel destiné à la mise en

place de la charte de qualité de la visite médicale. L'obtention du certificat correspondant, délivré par l'organisme SGS, se situe dans le droit-fil de l'attitude des laboratoires, constamment à la recherche d'une amélioration des services rendus : ceci se traduit dans les faits par la promotion du bon usage du médicament, le développement de programmes de formation par la mise à disposition des personnels de santé de modules spécifiques ( programme PAIN ), ainsi que la mise en place d'une démarche de qualité (programme DEQUAD) en matière de prise en charge de la douleur en milieu hospitalier.

Cette reconnaissance des capacités de performance de GRUNENTHAL pour sa visite médicale est donc une consécration logique. Tel est le fruit de l'effort de tous les collaborateurs, qui se sont investis avec enthousiasme pour y parvenir.

RiChE ACTuALiTÉ POuR ThuAsNE :PRÉsENTATiON DEs NOuVEAuTÉs Communiqués de presse - juin 2007

ShorTySTraP®, traitement des pubalgies sous pubiennes

e football, mais aussi le handball, le ski de fond, l'escrime, le tennis, le jogging sont des activités sportives susceptibles de déclencher des pubalgies.

Celles-ci touchent 2 à 5 % des personnes sportives. Elles ont un caractère récidivant, dans 25 à 32 % des cas, et l'efficacité des traitements n'est pas toujours avérée. Actuellement, les thérapeutiques habituellement utilisées sont la kinésithérapie, les médicaments antalgiques et le repos, parfois la chirurgie.

De ce fait, l'innovation du groupe THUASNE paraît particulièrement intéressante : le ShortyStrap® est une sorte de cuissard, réalisé dans un matériau textile

permettant une bonne régulation thermique, une réduction de la température cutanée et une absence de rétention d'humidité. Il dispose de sangles élastiques de renfort, destinées à une meilleure répartition des contraintes s'exerçant sur la musculature, notamment les adducteurs. Des plaques de néoprène au niveau des crêtes iliaques et des cuisses permettent une excellente tenue : l'efficacité du dispositif nécessite en effet qu'il ne bouge pas. Il est indiqué dans les pubalgies, mais également dans la tendinite ou l'élongation des adducteurs.

Efficace, confortable, aisé à porter, le ShortyStrap® est disponible en six tailles afin de permettre une adéquation optimale à la morphologie du patient.

LoMBaX NaTurE®, nouvelle ceinture lombaire

Sa particularité est de disposer d'un double en coton biologique, ce qui lui permet d'être portée à même la peau en toute sécurité, même par les femmes sujettes aux irritations cutanées. Elle s’adresse plus particulièrement aux femmes, son design destiné à la morphologie féminine. Elle associe le confort à l'esthétique, ce qui favorise le l'observance du traitement. Réalisée en matériau naturel, elle est particulièrement bien tolérée (meilleure absorption de la transpiration), discrète (elle peut être portée en toutes circonstances), facile à mettre en place en raison d'un système de fermeture innovant, constitué d’aimants de forte puissance qui assurent un maintien en place des rabats en évitant les sur épaisseurs. Les indications sont classiques : compression après intervention, lombalgies et lombosciatiques, prévention du risque de déclenchement d'une lombalgie. Lombax nature est disponible en cinq tailles.

compression médicale : la solution vENoFLEX

La compression médicale constitue le traitement de base de l'insuffisance veineuse. En raison du rajeunissement de la clientèle, le nombre croissant d'hommes concernés, et de l'amélioration de la qualité des produits, notamment sur le plan esthétique, les gammes ne cessent de se développer et de diversifier. THUASNE reste fidèle à sa politique de développement en proposant aux femmes présentant une insuffisance veineuse des produits efficaces, confortables et séduisants.

VENOFLEX se décline en plusieurs gammes, notamment. Les bas et chaussettes VENOFLEX KOKOON® associent douceur extrême, confort et raffinement. Leur efficacité ne sacrifie pas à la douceur, au confort, à l'esthétique, et à la souplesse. Ils sont destinés à l'usage quotidien, et sont facilement tolérés durant toute la journée.Les bas VENOFLEX SECRET TOUCH®, lancés en octobre 2006, particulièrement séduisants, voient leurs gammes s'étoffer avec l’apparition d'un coloris jacinthe.


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Les chaussettes VENOFLEX LIGNE VITALITE®, en fil d'Écosse très confortable, sont égayées de rayures sur fond vert ; elles existent aussi en ivoire ou chocolat. Ces gammes viennent compléter les bas et chaussettes VENOFLEX SECRET®, proposés en plusieurs coloris, qui assurent une compression efficace en toute discrétion.

« VENOFLEX, la solution thérapeutique vérifiée » : THUASNE reste fidèle à son objectif d'amélioration du service médical rendu.

sENsiBiLiTÉ DE L'ÉChOGRAPhiE DANs L'ARThRiTE (ÉTuDE sEA) : uNE ÉTuDE RÉALisÉE AVEC LE sOuTiEN DEs LABORATOiREs ABBOTT

andis qu'actuellement, la décision de modifier ou d'arrêter un traitement de polyarthrite rhumatoïde se fait essentiellement sur les

données de la clinique et de la biologie, ainsi que sur les lésions structurelles visibles par imagerie, cette étude est destinée à montrer la corrélation existant entre l'échographie et l'examen clinique. L'échographie, de plus en plus facilement réalisée, sans effets délétères, serait susceptible de constituer un instrument d'évaluation de la maladie rhumatoïde particulièrement précis et efficace.

L’étude est menée dans 10 centres investigateurs, situés dans les hôpitaux suivants : Cochin, Pitié-Salpêtrière, Kremlin-Bicêtre, Ambroise Paré (Paris), Hôpital Sud (Grenoble), CHU de la Cavale Blanche (Brest), CHU (Nancy-Brabois), CHU (Rennes), CHU Côtes de Nacre (Caen) et CHU Brugman (Belgique). Elle est pilotée par le comité scientifique, lequel regroupe des rhumatologues cliniciens et des échographistes : Pr Maxime Dougados, Pr Alain Saraux, Dr Sandrine Jousse-Jolin, Dr Maria-Antonietta d’Agostino et Dr Fabien Etchepare.

Le but de cette étude est d'apprécier la sensibilité de l'examen échographique, comparativement à l'examen clinique, pour la perception des modifications des scores de synovite. En complément, les investigateurs se proposent d'apprécier le caractère prédictif de l'examen échographique pour l'évaluation de la détérioration synoviale sur une durée de deux ans, comparativement à l'évolution constatée sur les examens radiographiques. Le début de l'étude a eu lieu en mars 2007,120 patients devraient être inclus et suivis 4 mois.

Sous la direction du Pr Saraux se poursuit parallèlement une étude complémentaire dite « étude de reproductibilité SEA ». Après une revue exhaustive de la littérature sur la reproductibilité de l'évaluation clinique et échographique des synovites, et une enquête d'opinion pratiquée auprès de 50 à 100 rhumatologues, elle repose sur l'examen de sept patients, vus à deux reprises à Brest par sept cliniciens, puis sept échographistes. Elle devrait permettre de trouver la réponse aux questions suivantes :- Quelle est l’importance du compte de synovites dans l’appréciation de l’activité de la PR ? - Quelle est la reproductibilité respective de l’échographie et de l’examen clinique, en fonction de l’examinateur et du siège articulaire examiné ? - Quel est la place de l'échographie dans le décompte des synovites ? - Dans les défauts de reproductibilité de l’échographie, quelle est la part liée à l’acquisition des images et celle attribuable à leur lecture ?

La publication des résultats doit intervenir lors du prochain congrès EULAR, en juin 2008.

siNOViAL DisPOsE DÉsORMAis D'uNE PRÉsENTATiON AMÉLiORÉE : uN COMMuNiquÉ DEs LABORATOiREs GENEVRiER

epuis la commercialisation en novembre 2002 de sa spécialité SINOVIAL, le Laboratoire GENEVRIER s'est attaché à apporter des

réponses concrètes aux attentes des praticiens, en améliorant la disponibilité de cette spécialité et en obtenant un remboursement à 100 %. Cette politique d'optimisation se concrétise actuellement par la mise à disposition du corps médical d'une nouvelle présentation du produit, selon un communiqué du laboratoire en date du 25 juin 2007.

Chaque conditionnement contient 3 seringues liées facilement séparables, en conformité avec la posologie usuelle du produit (3 injections consécutives à une semaine d'intervalle). L'extraction de la seringue du blister est facilitée par la présence d'un opercule à l’ouverture propre et nette limitant au minimum la manipulation du produit.

La prise en main est améliorée par la présence d'un back stop permettant une meilleure prise en main de la seringue, et d'un bouchon strié facilitant l'ouverture.


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La présence du système de blocage « Luer Lock » assure une solidarité parfaite entre l'aiguille et la seringue. Enfin, la qualité du verre employé garantit l'absence d'interaction entre le matériau de la seringue et son contenu. La stérilisation est pratiquée à la vapeur d'eau dans des conditions d'asepsie stricte.

Bien entendu, cette nouvelle forme est remboursée à 100 %. Le prix public conseillé est de 100 €.

L'EFFiCACiTÉ D'ORENCiA (ABATACEPT), NOuVEAu TRAiTEMENT DE LA POLyARThRiTE RhuMATOïDE, s'ACCROîT AVEC LE TEMPsCommuniqué des laboratoires Bristol-Myers Squibb

rENcia est un nouveau médicament, modulateur sélectif de la co-stimulation nécessaire à l'activation des lymphocytes T.

Il a été développé dans les centres de recherche de Bristol-Myers Squibb et a reçu une autorisation de mise sur le marché au niveau européen en mai 2007.

En date du 13 juin 2007, les laboratoires ont publié les résultats complémentaires d'une étude de l'efficacité et de la tolérance du produit, comparativement à l'infliximab, sur une période de 12 mois, chez des malades porteurs de polyarthrite rhumatoïde, rebelles ou insuffisamment sensibles à un traitement par méthotrexate. Le schéma de l'étude comportait l'administration d'ORENCIA ou d'infliximab associés au méthotrexate, vs placebo, également associé au méthotrexate. Les premiers résultats de cette étude montraient que ORENCIA, comme l'infliximab, avait une efficacité supérieure au placebo.

Les résultats à 12 mois ont été publiés lors du récent congrès EULAR. Ils mettent en évidence le fait que ORENCIA apporte une réponse thérapeutique efficace et durable, évaluée selon les critères dérivés du DAS 28, la réponse EULAR et les résultats de l'indice fonctionnel du questionnaire d'évaluation de la santé (HAQ-DI, Health Assessment Questionnaire -- Disability Index).

156 patients ont reçu ORENCIA,165 l'infliximab,110 le placebo. Tous les groupes étaient homogènes lors de l'inclusion, et tous les patients ont reçu le méthotrexate

en association pendant toute la durée de l'étude. Les résultats à 12 mois montrent une efficacité d'ORENCIA égale ou supérieure à 12 mois, comparativement aux résultats à 6 mois, sur tous les paramètres d'évaluation.

L'étude a également évalué le profil de tolérance du produit à 6 et 12 mois : ORENCIA à 12 mois a entraîné moins d'infections graves, moins d' événements aigus lors de la perfusion, et moins d'arrêts de traitements que l'infliximab.

L'incidence du produit sur les effets secondaires a été évaluée par un autre essai, également publié lors du congrès EULAR. Il s'agit de l'étude ARRIVE, qui a estimé le profil de tolérance d'ORENCIA, associé à un traitement de fond non biologique, chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, et présentant une réponse insuffisante à un traitement par anti-TNF alpha.

L'objectif principal de l'étude était de quantifier la survenue des événements indésirables et des arrêts de traitement, lorsque ORENCIA était prescrit en substitution au traitement anti TNF sans période de wash out.

Deux groupes ont été définis : les utilisateurs « antérieurs » (ayant arrêté le traitement anti TNF au moins au moins 2 mois avant la pré-inclusion, en raison d'une inefficacité de traitement par anti TNF), et les utilisateurs « actuels » (ayant reçu un traitement anti TNF durant les deux mois précédant la pré- inclusion). La gravité de la maladie était identique dans les deux groupes.

À six mois, la fréquence des événements indésirables, la fréquence des événements indésirables graves et la fréquence des arrêts de traitement ne présentaient pas de différence significative dans les deux groupes.

En cas d'échec d'un traitement par anti TNF alpha, ORENCIA peut être prescrit sans qu'il soit nécessaire d'attendre un délai entre les deux séquences thérapeutiques.


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« LA POLyARThRiTE RhuMATOïDE : si ON EN PARLAiT ? » : uNE BROChuRE à L'usAGEDEs MALADEs Publiée par les laboratoires Bristol-Myers Squibb (institut UPSA de la douleur, en association avec l'association française des polyarthritiques AFP)

ette brochure se présente sous un petit format carré (14 x 14 cm), et comporte six feuillets cartonnés dépliants, particulièrement faciles à

manipuler, et correspondant à 10 pages de texte.

La présentation est particulièrement claire : les 2 premières pages expliquent ce qu'est la polyarthrite rhumatoïde, avec un schéma de l'articulation normale et de l'articulation atteinte par la maladie rhumatoïde.


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Les 2 pages suivantes différencient de manière très explicite polyarthrite et arthrose. Le page 6 et le page 7 précisent les différentes articulations susceptibles d'être touchées par l'affection et donnent quelques éléments d'épidémiologie. Les pages suivantes exposent la manière dont le diagnostic de polyarthrite rhumatoïde est posé, comment la maladie évolue, comment elle doit être traitée et suivie. La dernière page sensibilise le patient à sa propre prise en charge de sa maladie, en l'invitant à parler de sa douleur, à évoquer avec les soignants la justification des traitements mis en oeuvre, et en lui conseillant de s'informer auprès de son médecin, d'autres malades ou auprès des associations telles que la AFP.

Ce document est disponible auprès des laboratoires. Il représente, par sa clarté et sa concision, un excellent moyen d'informer le polyarthritique sur son affection.

Cette rubrique a été réalisée par le Dr Michel Bodin, Paris

PETITES ANNONCES AVIGNON (VAUCLUSE-84) Cherche successeur dans SCM – 5 Spécialistes – secteur 2. Table radio numérique – Manipulateur – Ondes de chocs radiales. Densitométrie osseuse Hologic – Cabinet informatisé en réseau. Zone franche (exonération fiscale). Accès plateau technique en Clinique (SARL), avec scanner. Contact : Docteur Pommier Michel. 2 Rue Blaise de Pagan – 84000 AvignonTel : 04-90-87-92-71 Fax : 04-90-87-19-27. E mail : [email protected]

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DIPLÔME D’UNIVERSITÉ INTERDISCIPLINAIRE DE TRAUMATOLOGIE DU SPORTRenseignements et inscription option traumatologie du sport : B. Darmon, service de Médecine physique et de réadaptation – GH Pitié-Salpêtrière – 47 Bd de l’hôpital, 7513 Paris. Tél : 01 42 16 11 09 – e.mail : [email protected] et inscription option chirurgie du sport : M. Ares – service de chirurgie orthopédique, GH Pitié-Salpêtrière, 75013 Paris. Fax : 01 42 17 70 62. E mail : [email protected]

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ProTELoS (ranélate de strontium, laboratoires Servier) lors du congrès EuLar, de nombreuses publications confirment son efficacité

es mécanismes déterminants de l'ostéoporose (diminution de masse osseuse, détérioration de la trame du tissu osseux) conduisent à une fragilisation et une augmentation du risque fracturaire. Le remodelage osseux est primordial pour préserver l’intégrité et la qualité du tissu osseux. A la ménopause, le remodelage osseux s’emballe, la formation ne suffit pas pour combler la résorption, ce qui conduit

à une perte osseuse. PROTELOS® (ranélate de strontium, RS), grâce à son action unique sur l’ostéoblaste, diminue la résorption du tissu osseux (en inhibant la différenciation des pré-ostéoclastes) et stimule la formation. Ainsi, PROTELOS® augmente la masse osseuse, améliore la micro-architecture au niveau cortical et trabéculaire, et en accroit significativement la résistance osseuse.

Un vaste programme d'essais de phase III a été réalisé avec, en particulier, les études SOTI et TROPOS, qui ont permis de démontrer l’efficacité de PROTELOS® sur 3 ans et d’obtenir son autorisation de mise sur le marché. Cependant, les études se poursuivent, aussi bien en médecine expérimentale qu'en clinique et un certain nombre de résultats ont été publiés lors du récent congrès EULAR à Barcelone, en juin 2007.

BRENNAN et coll., par exemple, ont réalisé un essai in vitro afin d'étudier l'effet du RS sur l’ostéoblaste, la cellule-clé du remodelage osseux par l’étude des variations de taux d'OPGmRNA (protéine qui protège l’os) et RANKLmRNA (Ligand du RANK, indispensable pour stimuler l’ostéclastogénèse)i. Ils ont montré que le RS, aux concentrations que l'on observe chez les patientes traitées avec les doses thérapeutiques de 2 g par jour, augmente la réplication des ostéoblastes, leur différenciation et leur durée de survie, et favorise la formation de l'os. Par ailleurs, le RS induit au niveau des ostéoblastes une augmentation du taux de OPGmRNA et une réduction du taux de RANKLmRNA. Ceci se traduit par une diminution de l’ostéoclastogénèse. Les résultats sont en faveur d'une importante dissociation de l'effet du RS sur la formation et la résorption osseuse grâce aux ostéoblastes.

CHOUDHARY et coll. ont exploré l'hypothèse que le RS exerce un effet anabolisant sur les ostéoblastes par l'intermédiaire d'une stimulation de prostaglandines à l'origine de la production d'un facteur de croissance. À partir de cultures cellulaires chez la souris, ils ont mis en évidence l'effet du RS sur la différenciation des ostéoblastes, par stimulation de la production de prostagalandines type Cox 2, des PGE2, de IGF-1 et de l'expression du VEGFmRNA, à l'origine de la production du facteur de croissance.

En termes d'essais cliniques, l'équipe du Pr ROUX a souhaité valider les effets du RS chez les femmes atteintes d'ostéoporose post-ménopausique sévère, entre 50 et 65 ans : en effet, il semble que ce soit dans cette population que les phénomènes de détérioration osseuse après la ménopause soient le plus actifs (2 à 3% de masse osseuse par an les 5 premières années de la ménopause), en relation avec la chute du taux d'oestrogène. À partir des données de l'étude SOTI, il a été montré que le RS possède un effet ostéoformateur notoire dans cette tranche d'âge, et permet de réduire de manière conséquente le risque fracturaire.

Pour sa part, le Pr Jean-Yves REGINSTER et ses collaborateurs ont revu les résultats de l'étude TROPOS, afin d'évaluer l'effet anti fracturaire du RS sur un délai de 5 ans. À l'évidence, cet effet se poursuit : diminution significative de 24 % pour le risque de fractures vertébrales, et de 15 % pour le risque de fractures non vertébrales. La diminution des risques de fracture du col du fémur chez les femmes âgées de plus de 74 ans atteint 43 % (p= 0.036).

Enfin, O.BRUYERE et coll. ont publié une étude objectivant la corrélation entre l’augmentation, après 3 ans de traitement par le RS, de la densité minérale osseuse (DMO) au niveau du col fémoral, et la diminution de l'incidence des fractures vertébrales et des fractures du col fémoral. La DMO est donc avec PROTELOS® un indicateur prédictif de l’efficacité anti-fracturaire.

Dr Michel BoDiN

Bibliographie1. STRONTIUM RANELATE EFFECTS ON BONE FORMATION AND BONE RESORPTION: AN IN VITRO STUDY IN HUMAN OSTEOBLASTSTC Brennan1, MS Rybchyn1, AD Conigrave2, RS Mason1

1School of Medical Sciences (Physiology) and Bosch Institute and, 2School of Molecular and Microbial Biosciences, University of Sydney, NSW, Australia.

2. STRONTIUM RANELATE EFFECTS ON OSTEOBLASTIC DIFFERENTIATION ARE ASSOCIATED WITH PGE2-DEPENDENT GROWTH FACTOR PRODUCTIONS. Choudhary, P. Halbout, C. Alander, L. Raisz and C. PilbeaMusculoskeletal Institute, University of Connecticut Health Center263 Farmington Ave., Farmington, CT 06030, U.S.A.Institut De Recherches Internationales Servier, Courbevoie Cedex, France

3. STRONTIUM RANELATE REDUCES THE RISK OF VERTEBRAL FRACTURE IN YOUNG POSTMENOPAUSAL WOMEN WITH SEVERE OSTEOPOROSIS C. Roux1, G. Isaia2, J.B. Cannata Andia3, JP. Devogelaer4, H Rozenbaum5

1 Department of Rheumatology, Cochin Hospital, René Descartes University Paris, France,2 I Divisione Universitaria di Medicina Generale, Torino, Italy3 Servicio de Metabolismo Oseo y Mineral, Hospital central de Asturias, Oviedo, Spain4 Service de Rhumatologie, Université catholique de Louvain, Bruxelles, Belgique5 Association Française d’Etude de la Ménopause, Paris, France

4. Long term efficacy of strontium ranelate in reducing the risk of vertebral and non-vertebral INCLUDING HIP fractures in post menopausal OSTEOPOROTIC women over 5 years J.Y. Reginster1, K. Brixen2, C. Cormier3, J. Cannata4

1 University of Liège, Liège, Belgium2 Endocrinology, Odense university Hospital, Odense, Denmark3 Rheumatology A department, Cochin Hospital Paris V University, Paris, France4 Hospital central de Asturias, Servicio de metabolismo oseo y mineral, Oviedo, Spain

5. INCREASE IN FEMORAL NECK BONE MINERAL DENSITY IS ASSOCIATED WITH DECREASEIN VERTEBRAL AND HIP FRACTURE INCIDENCE DURING A 3-YEAR TREATMENT WITH STRONTIUM RANELATEO Bruyère1, C Roux2, J Detilleux1, J-Y Reginster1

(1) Department of Epidemiology, Public Health and Health Economics, University of Liege, Liege, Belgium(2) Department of Rheumatology, Cochin Hospital, Paris, France

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le humatologue - france-rhumato.fr · ce panus est issu de la prolifération, de la réaction...

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