hepatite alcoolique cours de des aix en provence le 8/10/2004 v. jean-christophe montpellier
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HEPATITE ALCOOLIQUE
Cours de DES AIX EN PROVENCE
le 8/10/2004V. Jean-Christophe Montpellier
Introduction
• Atteintes hépatiques attribuées à l ’alcool– stéatose macro-vésiculaire
• 80% consommateurs excessifs
• isolée 10 à 20 % des cas
– stéatose microvésiculaire• tableau aigue cholestatique réversible
– L ’hépatite alcoolique – cirrhose alcoolique
Définition
• L ’Hépatite alcoolique est une maladie inflammatoire nécrosante et fibrosante.
• Elle peut survenir sur un foie sain une stéatofibrose ou une cirrhose
• le diagnostic repose sur l ’histologie hépatique
• l ’évolution des formes graves est souvent mortelle
Prévalence
• Sur les données de la PBH Varie de 0 – 53 %
physiopathologie
• Mécanismes mal connus
– 1) Métabolisme de l’éthanol– 2 ) Le stress oxydatif– 3 ) le rôle des endotoxines– 4 ) fibrose– 5 ) prédispositions génétiques et cofacteurs– 6 ) aptoptose hépatocytaire
• Journal of gastroenterology and hépatology (2003)
Physiopathologie: métabolisme de l ’éthanol
• Alcool métabolite préférentiel pour l ’hépatocyte• déplace les autres substrats lorsqu’ils sont présents• but :élimination de l ’alcool qui est très toxique
– altération propriétés physiques des membranes cellulaires
– altérations voies intracellulaires de transduction
Physiopathologie: métabolisme de l ’éthanol
• Deux voies d ’élimination :– oxydative– non oxydative
Physiopathologie: métabolisme de l’éthanol voie oxydative
• Voie oxydative– 1er étape éthanol acétaldéhyde
• ADH alcool déshydrogénase– isoensymes gastriques (gastroenterology 1996)– hépatocytaire– principale voie chez le sujet non alcoolique
• MEOS microsomal ethanol oxydizing system– inclus plusieurs iso-enzymes du cytochrome P450 dont le cytochrome
P450 2E1 est le principal constituant– Expression du CYP2E1 est augmentée en cas d ’intox OH chronique – voie d ’oxydation principale en cas d ’intox OH chronique– produit des particules d’oxygène réactives
• Catalase dont l activité in vivo est limitée par son cofacteur H2O2– tous les produits de la voie oxydative peuvent induire des lésions hépatiques
Physiopathologie: métabolisme de l’éthanol
• Toxicité de l ’acétaldéhyde– liaisons covalentes avec des protéines – molécules retrouvées sur des sites des lésions
hépatiques chez des sujets alcooliques (hepatology 1994 )
– dégradé par acétaldéhyde déshydrogénase (ALDH)
• polymorphisme génétique de ALDH peut conduire à l ’accumulation acétaldéhyde et promouvoir à la formation de lésions hépatiques
• déficit en ALDH2 décrit chez des japonais (hepatology 1991)
Physiopathologie: métabolisme de l’éthanol voie non oxydative
• induit la formation d’acides d ’éthyl éthers ( FAEE )
• toxicité de ces FAEE peu connue et peu étudiée
Physiopathologie: stress oxydatif
• Les causes– radicaux libres produits de l’oxydation de
l’éthanol – induction de cytochrome P450 par l ’alcool
=diminue l’épuration d’autres substances toxiques
– baisse du glutathion (surtout mitochondrial),du b carotène ,vitamine E chez l ’alcoolique
Physiopathologie:stress oxydatif
• Conséquences :– interactions avec les acides nucléiques– interactions avec l ’ADN mitochondrial
• particulièrement susceptible
• déplétion en glutathion
• production de TNF alpha
Physiopathologie : endotoxines
• Lipopolysaccharide (LPS)– présent sur la surface des BGN– absorbées par le système porte– circule lié LPS binding protéine– activation de la cellule de Kupffer
• LPS BP + CD14 présent sur cette cellule
• production de médiateurs pro inflammatoires dont TNF alpha
• autres médiateurs : NO TxA2 IL6
Physiopathologie : endotoxines
• Chez l ’alcoolique– augmentation de la perméabilité intestinale– augmentation du passage du LPS
• données expérimentales– surexpression de CD14 – mis en évidence chez les rats nourris avec de l ’alcool (gastroenterology
1998)
• Activation accru de la cellule de Kupffer
Physiopathologie:fibrose
• Activation des cellules stellaires (cellules de Ito) en myofibroblastes– sécrètent TGF beta
• in vitro activation des cellules stellaires – par l ’acétaldéhyde– par les produits de la peroxydation des lipides– par la diminution de l ’activité du glutathion
Résumé physiopath
Physiopathologie : apoptose
• cellules apoptotiques mises en évidence dans HA• nombre de cellules apoptotiques corrélé à la
sévérité de l ’HA
Natori et al J of Hepatol 2001
Physiopathologie : apoptose
• -
Diagnostic
• clinique
• biologique
• différentiel
• Histologique
• De sévérité
Diagnostic clinique
– Formes cliniques d ’hépatites alcooliques• Asymptomatiques , pauci symptomatiques
• symptomatiques
Diagnostic clinique
• Asymptomatiques ou pauci symptomatiques– plus fréquentes que les formes majeures– circonstance de diagnostic
• hospitalisation pour une complication de l ’intoxication chronique : polynévrite , DT , AVP
• examen systématique :– hépatomégalie
– perturbation du bilan hépatique
Diagnostic clinique
• Hépatite alcoolique aigue • SG : fièvre sans infection évidente• SF :
– douleur hypochondre droit ,épigastre– hépatomégalie dure ou ferme– signes IHC : ictère encéphalopathie – voire ascite CVC sans cirrhose associée
• signes d ’intoxication alcoolique : parotidose Dupuytren ,dénutrition ...
• Signes cliniques en rapport avec une cirrhose associée
Diagnostic biologique
• Cytolyse Elévation des transaminases– modérée 2 à 10 N– 90% ASAT > ALAT– rapport ASAT / ALAT >1– peuvent être normales
• cholestase– Phosphatases alcalines modérée
– franche élévation des GGT 20 à 40 N– ictérique élévation de la bilirubine à prédominance conjuguée
• baisse du TP et facteur V
Diagnostic biologique
• FNS– hyperleucocytose à PNN importante (> 20000)
en absence d ’infection
• hypo albuminémie– dénutrition– insuffisance hépato-cellulaire
• négativité des prélèvements à visée bactériologique , virologiques
Diagnostic formes particulières
• Cholestatique– PBH thrombus biliaires abondants intra canal
aires et hépatocytaires
• subaiguë sclérante et hyaline– nécrose péri-centrolobulaire– associée à un HTP précoce
Diagnostic différentiel
• Hépatite– virale – médicamenteuse
• CHC sur cirrhose• Angiocholite
– triade douleur fièvre ictère– intérêt de l ’échographie voir echoendoscopie ou CPRE pour
éliminer ce diagnostic
• urgences abdominales
Diagnostic histologique
• Signes de souffrance hépatocytaire– clarification– ballonisation– nécrose hyaline ou acidophile
• corps de Mallory– inclusions intracytoplasmiques de globules hyalins éosinophiles– très évocateurs de l ’origine alcoolique de l ’hépatite– non pathognomonique (maladie de Wilson ,hépatite à
l ’amiodarone..)– non indispensables au diagnostic
Diagnostic histologique
• Infiltrat inflammatoire de PNN au contact des lésions hépatocytaires
• fibrose siégeant autour des hépatocytes
• siège des lésions– région péricentrolobulaire si HAA sur foie sain– périphérie des nodules hépatocytaires lorsque
l ’HAA se développe sur un foie cirrhotique
Diagnostic histologique
• Lésions associées– Stéatose – Cirrhose , l’HAA est plus souvent associée à
une cirrhose qu’isolée– mégamitochondries
• Autres hépatopathies– VHC 35 à 40 % buveurs excessifs
Diagnostic histologique
• Corps de mallory ballonisation
• Fibrose perivenulaire
Diagnostic de sévérité
• MDF Maddrey Discriminent Fonction– 4.6X (TQp-TQt)+Bili/17– MDF >32 désigne un groupe de malades dont le risque de
DC est de 50 % à un mois
• MELD Mayo End stage Liver disease– 3.8xLn(bili)+11.2XLn(INR)+9.6xLn(créat) > 11– Aussi spécifique mais plus sensible MDF– étudie INR et la créat
• Bili > 8mg + ascite ( le plus sensible le plus spécifique
• BMC gastroenterology2002
Évolution pronostic
• globale– 15 % de DC à 1 mois– 39 % de DC à 1 an
• HAA sévère 50% DC à un mois
Évolution pronostic
• Causes de DC– Hépatiques : hémorragie ,encéphalopathie– Extra hépatique : infections
• Rôle de l’abstinence– Facteur majeur d’influence pour la survie– HA non abstinent 38 % progressent en cirrhose dans un
délai de 18 mois (Prog liver dis 1972)– Bénéfice moins évident en cas cirrhose constitué
• Pronostic plus péjoratif chez les femmesPronostic plus péjoratif chez les femmes
Évolution pronostic
• Histologique (Galambos gastroenterology 1972)– 16 patients biopsies itératives
– Pas d’amélioration en 4-5 semaines• 5 non abstinents
– 2/5 cirrhose à 18 mois
– 3/5 HAA persistantes
• 11 abstinents– Amélioration progressive des lésions
– Persistance de lésion à un an 6/11
– 2/11 ont développé une cirrhose
Traitement
• Le traitement des formes mineures et modérées : pas de traitement spécifique
• Le traitement des formes sévères justifient un traitement spécifique
Traitement prise en charge commune
• Arrêt de l’intoxication alcooliqueArrêt de l’intoxication alcoolique
• Prévention des complications du sevragePrévention des complications du sevrage
• BilanBilan de la toxicité digestive et extra digestive de l’intoxication chronique
• SurveillanceSurveillance – GGT ½ normalisation en quelques semaines– VGM normalisation en quelques mois
Traitements spécifiques
• Corticoïdes
• Soutient nutritionnel
• Pentoxyfilline TRENDAL
• Infliximab REMICADE
• Etanercept ENBERL
• Autres traitements
• Transplantation hépatique
Traitement spécifique : corticoïdes
• Intérêt thérapeutique– Effet anti inflammatoire et anti fibrosant– Diminue taux sanguin ICAM-1 impliqué dans
le chimiotactisme hépatique des PN– Augmente la production d’albumine
Traitement spécifique : corticoïdes
• Contre verse– 13 essais randomisés : 4 positifs en faveur de la corticothérapie– 4 méta analyses 3 positives 1 négative
• Recommandations actuelles – Prednisolone 40 mg/j pendant un mois– HAA sévère MDF > 32– HAA avec encéphalopathie
• Critères de bonne réponse :– pas hémorragie digestive ou d’insuffisance rénale à l’admission– Infiltrat PNN important ,PNN sanguin élevés– Patient jeune
Traitement spécifique : assistance nutritionnelle
• Intérêt thérapeutique– Correction des carences– Renforce la perméabilité aux endotoxines
• Gastroenterology mars 2001Foody et al.Gastroenterology mars 2001Foody et al.– 2 groupes HAA sévère
• Nutrition entérale par SNG• Nutrition orale stimulée + corticothérapie
– Pas de différence entre les deux groupes– Plus de complications précoces post thérapeutiques avec le groupe
cortisoné• Association corticoïde + assistance nutritionnelleAssociation corticoïde + assistance nutritionnelle:
– Meilleure tolérance de la corticothérapie
Traitement spécifique : assistance nutritionnelle
• Modalités– 30 Kcal/kg/j– 1 gr/kg/j protéine– Voie :
• orale ou entérale
• Parentérale avec réserve = risque infectieux
Traitement spécifique : Pentoxyfylline (TRENDAL*)
• Inhibiteur phosphodiestérases
• Diminue la viscosité sanguine
• 400mg x 3 / j
• Inhibition TNF alpha – directe (diminue la transcription ARNm)– Indirect (diminue production cytokynes il-8,il-
6..)
Traitement spécifique : Pentoxyfylline
• Données expérimentales– Avriviadis et al. Gastroenterology 2000
• HAA sévère
• PTX vs placebo
• Augmentation survie grp PTX
• Moins de Sd hépatorénal
– Puis • PTX + corticoïdes vs corticoïdes + placebo
• Réduction de mortalité
• Réduction incidence syndrome hépatorénal
Traitement spécifique : anti TNF alpha infliximab
• Etudes préliminaires – Tilg et al.N. J hepatol 2003– Sphar et al N.Eng.J.Med2000 – En faveur d’un bénéfice de l’anticorps ( baisse MDF , IL6IL8)
• Mais l’essai multicentrique Français interrompu par AFSSAPS (octobre 2002)– Problème exclusion dans les essais préliminaires des formes très
sévères– Utilisation de forte dose infliximab dans l’essai multicentrique– Baisse de l’immunité = infections opportunistes
– Publication hépatology 2004
Traitement spécifique : Etanercept ENBERL*
• Récepteur soluble TNF alpha
• Étude pilote Am J of Gastroenterology fev2004 Narayanan et al– Baisse taux IL6– Peut être moins de complications infectieuses
Autres traitements
• Vitamine E (Mezey J of Hépatology jan04)– Pas d’amélioration des test hépatiques dans les formes
modérées
• Colchicine – N’améliore pas la survie ,les DC liés au foie et risque
d’effets secondaires non indiqués dans l’hépatite alcoolique
• PTU non recommandé• Insuline glucagon non recommandé
Traitement spécifique : transplantation hépatique
• A 2 ans pas de différence statistiquement significative pour les sujets traités ou non par corticoïdes pour un HAA sévère
• Le pronostic de ces patients est le même que celui des cirrhoses alcooliques
• Abstinence de six mois est communément admise
Conclusion
• L’Hépatite alcoolique – Fréquente– Rarement isolée– Hétérogène dans sa gravité– Les formes graves ont un mauvais pronostic à court
terme – L’arrêt de l’intoxication est la mesure clef– Les corticoïdes font partie du traitement des formes
sévères– Les nouvelles thérapeutiques immunologiques trouveront
leur place dans la prise en charge
FIN