hepatite medicamenteuse (2)

Nancy Castillo ElinanRésidente 1 de médecine de famille

UMF Les Basques

HÉPATITE MÉDICAMENTEUSE ET AUTOIMMUNE


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AGENDA

Cas cliniquePerturbation de bilan hépatiqueHépatite médicamenteuseMédicaments, herbes et toxines susceptibles de produire hépatotoxicitéModes de présentationCauses de élévation enzymes hépatiques

AiguëChronique

DiagnostiqueDiagnostique différentielleComment reconnaitre et prévenir la hépatotoxicitéHépatotoxicité induit pour l’azythromycineÉvolution cliniqueQuelques chiffres

Hépatite auto-immuneGénéralitésCliniqueFormes de présentationsMaladies autoimmunes extra-hépatiquesLaboratoireFacteurs connus qui influencent le déclenchementClassification de l’hépatite autoimmune

Type IType II

Marqueurs sérologiquesHypothèse sur le mécanisme de déclenchementDiagnostique différentielsTraitementsSurvivre avec l’HAI


CAS CLINIQUE

• F 69 ans

• x 2 jrs diarrhée, dlr hémi abdomen supérieur crampiforme ↑1h postprandiale, 8/10, irradiant dans le dos, associée à No/Vo

• x 3 jrs a pris azithromycine (500 mg puis 250 mg die) pour une bronchite

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CAS CLINIQUE

ATCD Mx : HTA DLPD MPOC Ostéoporose Néo sein ʹ95 Chx : Ligature tubaire

Rx : Clonidine/HCTZ Zocor (simvastatin) Pantoloc Evista (raloxifene) Ventolin Flovent AdvairØ ROH Ø tabacØ DroguesØ TransfusionsØ TatouagesØ Produits naturelsØ Contacts infectieux


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CAS CLINIQUE

• E/P: TA 152/81 Fc78 Tº 36,6

• Ø ictère, dlr palp. de l’épigastre et HCD, Murphy (-), Ø masse /HSM

• Bilan: FSC N Na 124→135

Créat 42 K 3,3 → 3,7

AST 75 → 212 (10-42 U/L) P alc 97 →108 (42-121)

ALT 80 → 287 (10-45 U/L)

HÉPATITE MÉDICAMENTEUSE ET AUTOIMMUNEPerturbation des enzymes hépatiques

Si ↑ ALT » ↑P Alc = atteinte hépatocellulaire Si ↑P Alc » ↑ALT = atteinte cholestatique

Si ↑ ALT ≈ ↑P Alc = atteinte mixte, non spécifique

Bilan suggère en cas de perturbation des enzymes hépatiquesSérologie hépatite A,B, CAnticorps anti-muscle lisse, anti-nucléaire, anti-mitocondrieFer , ferritine, %saturationCéruloplasmineEcho abdominaleÉlectrophorèse des protéines6

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CAUSES D’HÉPATITE

Médicaments, herbes et toxines susceptibles d’induire l’élévation des aminotransférases

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Médicaments susceptibles de provoquer l’élévation de la bilirubinémie ou de la phosphatase alcaline

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Causes d’élévation de la phosphatase alcaline

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HÉPATITE MÉDICAMENTEUSE

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• Tous coupables jusqu’à preuve du contraire

• Toxicité directe vs indirecte

• Ne pas négliger les produits naturels

MODES DE PRESENTATION HÉPATITE MÉDICAMENTEUSE

L'hépatite d'origine médicamenteuse est une inflammation du foie provoquée par la prise d'un médicament.

La prise d'un médicament peut provoquer l'apparition de toutes les formes de maladies hépatiques:

Hépatite CholestaseTumeur hépatiqueStéatosePhospholipidose Cholangite sclérosanteAtteinte vasculaire

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De plus, le problème de toxicité hépatique demeure la première cause de mortalité d'origine médicamenteuse et de retrait du médicament du marché.

Malgré les progrès au niveau toxicologique et l'ampleur des études cliniques effectuées avant commercialisation, la fréquence des maladies hépatiques d'origine médicamenteuse ne diminue pas au cours des ans.

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Les difficultés de mise en évidence d'une toxicité hépatique d'origine médicamenteuse résident aussi dans le fait que les mécanismes de toxicité demeurent peu connus.

De nombreux facteurs ont été évoqués: génétique, alimentation, âge, sexe, … mais aucun n'est commun à toutes ces formes de toxicité médicamenteuse. Enfin, et peut être le facteur le plus important, demeure la difficulté de poser le diagnostic de maladie hépatique d'origine médicamenteuse.

Revenant simplement à l'hépatite médicamenteuse, il convient de distinguer l'hépatite aiguë de l'hépatite chronique: la différence étant une durée inférieure (aiguë) ou supérieure (forme chronique) à 6 mois.

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Atteinte hépatocellulaire aiguë

•Hépatite virale A, HSV, CMV•Stéatose hépatique de la grossesse•Obstruction biliaire aiguë (cholécystite)•Insuffisance cardiaque droite•Hépatite ischémique

HÉPATITE AIGUË VS CHRONIQUE


DIAGNOSTIC

1. Prise du médicament (phénomène qui peut être oublié par le patient) 2. Relation chronologique entre le début de la prise du médicament et

l'apparition de l'hépatite. Dans la majorité des cas, le délai est inférieur à 6 mois

3. Les autres causes d'hépatite doivent être exclues: formes virales, métaboliques …

4. L'arrêt de la prise du médicament doit être associé à une amélioration de l'atteinte hépatique

5. Enfin, même s'il ne faut pas dans la pratique clinique recourir à ce moyen, la réadministration (accidentelle) du médicament concerné doit être associée à une réapparition de l'hépatite.

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En pratique, il faut, bien entendu, tenir compte de ces 5 éléments mais il faut aussi insister sur le fait qu'une atteinte hépatique d'origine médicamenteuse est, le plus souvent, observée chez les patients âgés de plus de 50 ans et prenant plusieurs médicaments.

Enfin, à côté des médicaments allopathiques, il faut noter que des médicaments phytothérapiques, des excipients et des agents chimiques peuvent aussi engendrer l'apparition de maladies hépatiques.

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HEPATOXICITÉE INDUIT PAR L’AZITHROMYCINE

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• Moins de 10% d’incidence d’E2• E2 + communs : diarrhée, nausée, étourdissement• Autres (<1%): ictère, fièvre, dlr abdo mimant colique biliaire,

éosinophilie, ↑ asx d’enzymes hépatiques et hépatite cholestatique

Bilan

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Bilan

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Bilan

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Imagerie

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• Écho / TACO abdo : cholélithiase, vésicule biliaire distendue, boue biliaire (+) , dilatation cholédoque 9mm et stéatose hépatique marquée

• Scinti. voies biliaires : stase du parenchyme hépatique et cholécystite

• MRCP : cholélithiase, Ø cholécystite hyperintensité des triades portales intra-hépatiques

ÉVOLUTION CLINIQUE

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• Diète progressive, Ø dlr postprandiale.• Dlr palp HCD, Murphy (+),urines colorées, selles

acholiques, Ictère muco-cutané, éruption cutanée à/n du tronc et prurit généralisé.

• Tx URSO (15mg/kg/j) 500 mg bid x6 jrs (après © Med. Interne Vs hépatologue )

• ↓ Enzymes hépatiques, ↓ Ictère • Ø fait biopsie hépatique

Azithromycin-induced hepatoxicity

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The American Journal of Medicine, Vol 118, No 12, pp 1438-1439. December 2005. Période de latence de 3 à 10 joursRésolution des Sx après l’arrêt de 4 à 60 jours

Azithromicyn induced Intrahepatic Cholestasis

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Digestive Diseases and Sciences, Vol 47, No 10, October 2002, pp 2186-2188


QUELQUES CHIFFRES Actuellement, ± 1000 médicaments sont reconnus comme potentiellement

hépatotoxiques. Cependant, ils provoquent rarement une atteinte hépatique: en effet, lorsqu'un médicament est responsable d'une toxicité hépatique chez plus d'un patient sur 100, il est retiré du marché.

Pour la plupart des médicaments, la fréquence d'hépatotoxicité se situe entre 1 patient sur 10.000 à 100.000 patients. Ce chiffre de fréquence explique pourquoi c'est, le plus souvent, après l'arrivée sur le marché que le risque d'hépatotoxicité est reconnu: le nombre de patients inclus dans les études cliniques avant l'arrivée sur le marché étant quasiment toujours inférieur à 10.000.

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HÉPATITE AUTOIMMUNE

Généralites

L’hépatite autoimmune est une maladie d’étiologie inconnue, qui progresse spontanément vers la cirrhose et l’insuffisance hépatique chez la plupart des patients.

D’après les observations cliniques et de laboratoires réalisées chez l’homme, il s’agit d’une maladie multifactorielle dans laquelle les facteurs génétiques et environnementaux interagissent pour déclencher et faciliter le développement du processus inflammatoire.

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Deux types d’hépatite autoimmune sont actuellement reconnus, et ils sont caractérisés par la présence d’auto-anticorps avec une réactivité particulière dans le sérum des patients. Les patients avec une hépatite autoimmune de type 1 ont des auto-anticorps contre le muscle lisse (SMA), spécifiquement dirigés contre les filaments d’actine, associés ou non à la présence d’auto-anticorps anti-noyaux (ANA).

L’hépatite autoimmune de type 2 est caractérisée par les auto-anticorps contre les microsomes du foie et du rein, qui reconnaissent une protéine du réticulo-endoplasmique, le cytochrome P450-2D6 (CYP2D6) et sont associés ou non à la présence d’auto-anticorps anti-cytosol hépatique, dirigés contre l’enzyme formiminotransferase cyclodeaminase (FTCD).

L’hépatite autoimmune de type 1 est observée avec une incidence similaire partout dans le monde; l’hépatite autoimmune de type 2 est par contre plus fréquente en Europe.

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Clinique L’hépatite autoimmune est une maladie qui affecte surtout les femmes.

70% de femme dans l’hepatite type I 90% dans l’hépatite autoimmune de type 2. Cette maladie est diagnostiquée surtout à l’âge pédiatrique; dans le cas de

l’hépatite autoimmune de type 1, 40% à 50% des patients commencent leur maladie avant l’âge de 20 ans, dans le cas de l’hépatite autoimmune de type 2, 90% des patients sont diagnostiqués à ce moment de leur vie.

Pourrait se présenter à tout âge avec deux pics de fréquence :La période péri-pubertaire Entre la 4 ème et 6 ème décade

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L'HAI DE TYPE I Principalement la femme Cirrhose d'emblée présente dans 25% des cas.

Présence d'AML (80%) spécificité antiactine des AML dans 50% des HAI à hauts titres d'AML Mais présents dans quelques cas d'hépatites virales B ou C ou de cirrhose biliaire primitive

Présence d'ANA (40 à 60%) type homogène le plus souvent, parfois moucheté sans qu'il y ait d'implication clinique

En l'occurrence, on ne peut récuser une indication de traitement uniquement sur un titre faible d'Ac (13).

Les AML et les ANA coexistent chez 50% des malades. Disparaissent fréquemment (76%) en cours de traitement mais réapparaissent dans 54% des cas. La disparition des Ac associée à une amélioration des tests fonctionnels hépatiques et des

anomalies histologiques plus fréquemment qu'en cas de persistance Les patients qui rechutent sont aussi souvent séronégatifs au moment de l'arrêt du traitement

que les patients en rémission prolongée. La réapparition des Ac n'est pas associée à des événements cliniques particuliers


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L'HAI DE TYPE II Enfant entre 2 et 14 ans Maladies autoimmunes associées fréquentes. L'hypergammaglobulinémie moins importante La maladie hépatique est plus sévère avec un début souvent aigu et une évolution vers la cirrhose rapide (82%

à 3ans) Anticorps antiLKM1 dépisté par IF sur triple substrat. Il diffère des autres Ac antiLKM par sa cible antigénique :

le cytochrome P450 II D6. Il est également présent dans un nombre non négligeable d'hépatite virale C (3 à 6%)

Le titre des Ac semble varier en fonction du stade de la maladie et du traitement utilisé : Phase aiguë, les Ac sont absents ou à titre faible, Phase chronique, le titre est élevé Très élevé à la phase cirrhogène.

Un traitement par immunosuppresseur entraîne une disparition tardive de ces Ac (1 à 3 ans) et inconstante, la transplantation entraîne leur négativation dans 70% des cas

L'HAI de type II ne représente que 4% des HAI de l'adulte tout au moins aux USA où la maladie touche surtout l'enfant.

En Europe, elle serait plus fréquente chez l'adulte (10% des HAI) et touche essentiellement la femme jeune avec forme hépatique sévère, en général sans AML ou ANA.


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Remarque 1 : L'HAI est la seule forme d'hépatite chronique pour laquelle le délai de 6 mois n'est pas nécessaire pour définir la chronicité

Remarque 2 : Les patients jeunes ont habituellement une maladie plus sévère que les patients plus âgés.

Remarque 3 : L'exclusion des autres étiologies (virale, médicamenteuse, toxique ou génétique) est indispensable.

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SURVIE AVEC L’HÉPATITE AUTOIMMUNE

Références

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• CLINICAL MANIFESTATIONS AND DIAGNOSIS OF AUTOIMMUNE HEPATITIS. Up to date, août 2009

• TRAITEMENT OF AUTOIMMUNE HEPATITIS. Up to date, juillet 6, 2009

• CLASSIFICATION OF AUTOIMMUNE HEPATITIS .Up to date, juin 17, 2009

• AUTOIMMUNE HEPATITIS The new England journal de médecine N Engl J Med 354:2191, May 18, 2006N Engl J Med 354:54, January 5, 2006 Review Article — Medical Progress

• AUTOIMMUNE HEPATITIS The new England journal de médecine N Engl J Med 354:731, February 16, 2006 Review Article — Current Concepts

• L`HÉPATITE AUTOIMMUNE. Paediatrica. Vol 16, No 6 2005. Fernando Alvarez MD. Université de Montréal, Hôpital Saint-Justine. Service de gastro entérologie hépatologie et nutrition

• The American Journal of Medicine, Vol 118, No 12, pp 1438-1439. December 2005.

• Gastroenterologie Clinique et Biologie 2006, Vol 30, pp 1224-1226

• Digestive Diseases and Sciences, Vol 47, No 10, October 2002, pp 2186-2188

• Horsmans,Yves. Service de Gastroentérologie des Cliniques Universitaires Saint-Luc, 1200 Bruxelles. France.

• Hépatitis.org / Hepatoweb.com France

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MERCI

hepatite medicamenteuse (2)

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