Hepatite Delta: Histoire Naturelle et Traitement

Fabien Zoulim

Service d’Hépatologie, Hospices Civils de Lyon

INSERM U1052, Centre de Recherche sur le Cancer de Lyon

Université de Lyon, France

Sarah A Hughes, et al. Lancet 2010: Volume 378, Issue 9785, 2011, 73–85

Le virus Delta et le cycle de réplication

Virus à ARN (-) - 1,6 Kb – proche des viroides des plantes

hNTCP

Dulce Alfaiate et al, Antiviral Research, Volume 122, 2015, 112–129

Epidémiologie de l’hépatite Delta

15-20 millions de porteurs chroniques dans le monde

Hépatite chronique Delta

Histoire Naturelle et Aspects Cliniques

↓ réplication du VHB

Hépatite chronique B

Comparée à

• Phénomène d’interférence

virale;

• ↓ charge virale VHB;

• ↓ réplication VHB dans le tissu

hépatique (rcDNA, cccDNA and

pgRNA).

Hépatite chronique Delta

• Krogsgaard, K et al. Hepatology 1985;

• Sachper M et al. J Hepatology 2010;

• Pollicino T. J Virol 2011.

Histoire Naturelle et Aspects Cliniques

↓ réplication du VHB

Hépatite chronique B

Comparée à

• Phénomène d’interférence

virale;

• ↓ charge virale VHB;

• ↓ réplication VHB dans le tissu

hépatique (rcDNA, cccDNA and

pgRNA).

• ↑ Hépatites Fulminantes (x10);

• Accélération de la progression

de la fibrose;

• ↑ décompensation de cirrhose;

• ↑ risque de CHC;

• ↑ mortalité hépatique.

↑ sévérité hépatique

• Cross T. J Med Virol 2008;

• Fattovich G. Gut 2000;

• Romeo R. Gastroenterology 2009;

• Ji J. JNCI 2012;

Sévérité plus importante de l’hépatite Delta

par rapport à la mono-infection VHB

Manesis et al., J Hepatol 2013

HDV/HBV

HBV

Prévalence élevée de l’infection VHD chez

les patients co-infectés VIH-VHB

Sorriano et al., AIDS 2011

prévalence: 14.5%

↑ morbidité et mortalité chez les patients VIH+

Roulot D, Bobigny, EASL 2015, Abs. P0600 actualisé

HR IC 95 % p

Age à l’inclusion

1,036 1,025-1,047 < 0,001

ASAT2-3 x LSN> 3 x LSN

1,4821,904

1,023-2,1461,307-2,776

0,0020,0370,001

GGT2-3 x LSN> 3 x LSN

1,5632,115

1,172-2,0841,587-2,818

0,002< 0,001

Génotype VHD1 Europe-Asie1 Afrique5Autres (6,7,8)

10,6270,7890,651

0,483-0,8140,588-1,0570,399-1,063

0,0031

< 0,0010,1130,086

Risque de progression vers la cirrhose

Facteurs de risque de progression – Etude Deltavir (France)

Incidence à 10 ans 57,3 % (IC 95 % : 53,3-61,4)

38724414654

72734011

252094

9602

(217)(82)(62)(19)

(13)(2)(3)(0)

(4)(2)(2)(0)

0 5 10 15

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0 Génotype 1 Europe-Asie

Génotype 1 Afrique

Génotype 5

Autre

Années

Inci

de

nce

cu

mu

lée

de

cir

rho

se37,5 + 6,9 %

37,7 + 3,4 %

53,9 + 5,9 %

70,8 + 3,2 %

Log rank : p < 0,001

Patients à risque (évènements)

Roulot D, Bobigny, EASL 2015, Abs. P0600 actualisé

HR IC 95 % p

Age à l’inclusion 1,102 1,025-1,047 < 0,001

GGT2-3 x LSN> 3 x LSN

1,2642,728

0,557-2,8721,309-5,685

0,00590,5750,007

TP60-80 %< 60 %

5,55610,835

2,505-12,3214,614-25,444

< 0,001< 0,001< 0,001

IMC25-30> 30

0,8803,503

0,472-1,6381,708-7,181

0,6860,001

Alcool > 3 U/s 2,589 1,416-4,735 0,002

Risque de progression vers le CHC

Incidence à 10 ans 15,3 % (IC 95 % : 12,1-19,3)

722143

29255

10226

2910

(38)(21)

(11)(5)

(1)(4)

0 5 10 15

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Sans consommation excessive d’alcool

Consommation excessive d’alcool

Années

Inci

de

nce

cu

mu

lée

de

CH

C

12,2 + 1,9 %

28,5 + 5,7 %

Log rank : p < 0,001

Facteurs de risque de progression – Etude Deltavir (France)

Traitement de l’hépatite chronique Delta par Interféron alpha

Interferon alpha standard

• Réponse biochimique prolongée chez 0-36% patientsPeu d’études avec des critères virologiquestraitement >12 mois probablement nécessaire

Farci et al., NEJM 1994Di Marco et al., J Viral Hepatitis 1996

Niro et al., J Viral Hepatitis 2005; Yurdaydin et al., J Viral Hepatitis 2008

• Fortes doses d’IFN associées à une meilleure survie / cohortes de petite tailleFarci et al., Gastroenterology 2004

PEG-Interferon alpha

• 48-96 semaines• réponse virologique soutenue 17-47%

Erhardt Liver International 2006Niro et al., Hepatology 2006

Castelnau et al., Hepatology 2006Ormeci et al., Hepatogastroenterology 2011

Karaca C et al., Antiviral Therapy 2013

The Hep-Net/International Delta Hepatitis Intervention Trial (HIDIT-1)

PEG-IFNa-2a (180 µg oiw)

Adefovir dipivoxil 10 mg daily

PEG-IFNa-2a (180 µg oiw)

Placebo

Adefovir dipivoxil 10mg daily

TW0 TW24 TW48 F24Screening

N=32*

N=29

N=30

N=91

Wedemeyer, Yurdaydin et al. New Engl J Med 2011, 364(4); 322-31 Wedemeyer H et al. N Engl J Med 2011;364:322-331

Traitement de l‘hépatite chronique Delta: Le Peg-IFN est nécessaire pour diminuer l‘ARN-VHD

Wedemeyer, Yurdaydin et al. New Engl J Med 2011, 364(4); 322-31 Wedemeyer H et al. N Engl J Med 2011;364:322-331

Wedemeyer H et al. N Engl J Med 2011;364:322-331

Traitement de l‘hépatite chronique Delta: Le Peg-IFN est nécessaire pour améliorer les

transaminases

La combinaison PEG-IFNa-2a – Adefovir induit une

diminution de l’AgHBsAg plus importante

Wedemeyer, Yurdaydin et al. New Engl J Med 2011, 364(4); 322-31 Wedemeyer H et al. N Engl J Med 2011;364:322-331

Nouvelles données sur les traitements à base de Peg-IFN

1) Combinaison de PEG-IFN avec le tenofovir pendant 96 semaines:

pas supérieure en terme de RVS versus PEG-IFN monothérapie (23-

30%)

- Yurdaydin et al, EASL 2014

2) Rechutes du VHD tardives > 6 mois post-traitement

- Suivi 5 ans post-SVR

- 56% patients ayant eu une SVR (24 semaines post-Traitement)

- Heidrich et al. Hepatology. 2014 Jul;60(1):87-97

Sarah A Hughes, et al. Lancet 2010: Volume 378, Issue 9785, 2011, 73–85

Nouvelles cibles thérapeutiques pour le VHD

hNTCP

Inhibiteur d’entrée: Myrcludex

Phase 2A

Bogolomov et al, AASLD 2014

Inhibition de l’assemblage viral

Inhibiteur de prenylation - Lonafarnib

Phase 2A

Koh et al, Lancet Infect Dis 2015

Blocage de l’export viral

Nucleic acid polymer

REP2139

Bazinet et al, AASLD 2015

Christopher Koh et al, Lancet Infect Dis, 2015

Oral prenylation inhibition with lonafarnib in chronic hepatitis D

infection: a proof-of-concept randomised, double-blind, placebo-

controlled phase 2A trial

Conclusions – Hépatite Delta

- Maladie fréquente mais « négligée »

- Penser au VHD chez TOUS les patients infectés par le VHB

- Aggravation de la maladie hépatique

- Actuellement seul le traitement par Peg-IFN est recommandé (48 à

96 semaines) (EASL, AASLD)

- Nouveaux concepts thérapeutiques en cours d’évaluation (études

ANRS prévues en France)

Myrcludex + NUC ou Peg-IFN

Lonafarnib + NUC ou Peg-IFN

REP2139 + Peg-IFN

Third ANRS “HBV cure” Workshop HBV pathobiology and target discovery

http://www.polynome-even.fr/hbvcure

Scientific coordination: Fabien Zoulim

Tuesday, May 31st, 2016 Union internationale des chemins de fer (UIC)

16, rue Jean Rey - 75015 PARIS HBVcure2014:Zeisel,M.B.etal.TowardsanHBVcure:state-of-the-artandunresolved

questions-reportoftheANRSworkshoponHBVcure.Gut,doi:10.1136/gutjnl-2014-

308943(2015).

HBVcure2015:http://www.anrs-hbvcure2015.com/

Remerciements

Hepatology Unit INSERM U1052 Collaborations

David Durantel

Barbara Testoni

Julie Lucifora

Malika Ait-Goughoulte

Souphalone Luangsay

Marion Gruffaz

Nathalie Isorce

Fanny Lebossé

Maelenn Fournier

Maud Michelet

Judith FresquetLabEx

C. Caux, Lyon CRCL

FL. Cosset, Lyon CIRI

K. Lacombe, Paris

P. Deny, Lyon / Bobigny

M. Levrero, Rome/Lyon

JP Quivy, Institut Curie

IHU

Maelle Locatelli

Valentina d’Arienza

Pascal Jalaguier

Thomas Lahlali

Dulce Alafaiate

Lucyna Cova

Romain Parent

Anna Salvetti

Birke Bartosch

Eve Pecheur

Boyan Grigorov

Christophe Combet