Génétique de la migraine

Anne Ducros

Urgences Céphalées, Hôpital Lariboisière et INSERM

« Génétique des maladies vasculaires » Paris

Génétique de la migraine

Pourquoi identifier des gènes de la migraine ?

Pourquoi est-il difficile d’étudier la génétique de la

migraine ?

Y a-t’il des gènes de la migraine ?

Modes de transmission ?

Comment identifier les gènes de la migraine ?

Quelles sont les connaissances actuelles ?

Migraine: des mécanismes complexesLes crises

Aura: dépression corticale

envahissante (DCE)

Céphalée: activation

trigémino-vasculaire

Hadjikhani 2001

Migraine: des mécanismes complexes

La répétition des crises

Hyperexcitabilité migraineuse? Hyperesthésie sensorielle et sensibilité aux stimuli visuels linéaires

Réactivité EEG amplifiée à la SLI

Amplitude accrue des PEV

Seuil abaissée à la stimulation magnétique transcrânienne

Anomalies infracliniques cérébelleuses MA > MSA

Anomalies infracliniques de la JNM dans la MA

Fréquente agrégation familiale : facteurs génétiques

Identifier des gènes codant des protéines « clés » dans la

physiopathologie de la migraine

Identification des gènes de la migraine

Une entreprise difficile

Critères de diagnostic (IHS 1988)

Absence de marqueur diagnostique

Migraine « primaire » et migraine « secondaire »

Intrications MSA et MA

Grande variabilité clinique

Prévalence élevée : 8 à 25%

Sex ratio : 1 homme / 2 à 4 femmes

Y a-t’il des gènes de la migraine ?

Migraine sans aura (MSA) et avec aura (MA)

Migraine hémiplégique familiale (MHF)

Génétique de la MA/MSA

Etudes de jumeaux

Etudes de familles et analyse de ségrégation MA/MSA : maladies polygéniques

Facteurs génétiques plus importants dans MA

MA autosomique dominante dans certaines familles ?

Monozygotes Dizygotes

MSA + MA 30% (749) 13% (1007)

MSA seule 29% (62) 19% (57)

MA seule 30% (30) 5% (21)

Russell, 1993, 1995, 1996; Gervil, 1999; Ulrich, 1999

Migraine hémiplégique familialeMHF

Variété de migraine avec aura

Aura : déficit moteur

Début dans l’enfance (11-12 ans)

Deux formes cliniques:

Pure (80%)

Avec signes cérébelleux (20%)

Autosomique dominant

Identification des gènes de la migraine

Les bases MHF : mode de transmission monogénique

MHF : bon modèle de migraine

MA/MSA : mode de transmission polygénique

Les stratégies Identification des gènes de la MHF

Analyse des gènes de la MHF dans la MA/MSA

Analyse d’autres gènes candidats dans la MA/MSA

30%familles

20%familles

Hétérogénéité génétique de la MHF

Ch. 19MHF1

Ch. 1MHF2

?

?%familles

MHF + ataxie

MHF pure

MHF pure MHF pure

Joutel, 1993, 1994; Ophoff, 1994; Ducros, 1997; Gardner, 1997; Dichgans, 2005

? %familles

Ch. 2MHF3

MHF pure

MHF1: canal calcique neuronal

Ch. 19

MHF1

Gene CaV2.1 (CACNA1A) : sous-unité des

canaux calciques voltages dépendants P/Q

Expression neuronale: terminaisons

présynaptiques, corps cellulaires, dentrites

Libération de neurotransmetteur (glutamate +++)

Flux calciques post-synaptiques et excitabilité

MHF mutations faux-sens

Ophoff, 1996

Migraine hémiplégique familiale

Ataxie épisodique de type 2

Ataxie cérébelleuse SCA6 : expansion CAG

Un gène, différents phénotypes

MHF2: pompe gliale Na-K ATP dépendante

Ch. 1

MHF2

Na+

K+ATP

• Gene ATP1A2: sous-unité catalytique 2 de la pompe

Na+/K+ ATP dépendante

• Gradient Na+ : transport des a.a. (glutamate) et Ca2+

• Expression: neurones chez nouveaux-nés, astrocytes

chez adultes

• MHF2: mutations faux-sens

de Fusco et al, 2003

MHF3: canal sodique neuronal

Ch. 2q24

MHF3

Gene SCN1A : sous-unité des canaux

sodiques voltages dépendant

1 mutation dans 3 familles différentes

Gain de fonction

Dichgans, 2005

Mécanismes de la MHF ?

Du génotype au phénotype

Electrophysiologie : comparaison canaux

mutés et canaux sains

Modèles animaux : souris mutantes

Grandes séries de patients : corrélations

génotypes-phénotypes

Etudes électrophysiologiques

Cav2.1 et MHF1: gain de fonction du seuil d’activation et de la probabilité d’ouverture des

canaux Cav2.1 isolés

Entrée de Ca++ et libération de glutamate Baisse du seuil de la DCE, dysfonction neuronale prolongée?

ATP1A2 et MHF2: gain ou perte de fonction? Altération cinétique des courants potassiques ou inhibition ?

Pompage anormal du K+ extracellulaire et mauvaise recapture

du Ca++ et du glutamate synaptiques?

SCN1A et MHF3: gain de fonction (1 seule mutation)

Kraus, 1998, 2000; Hans, 1999; Zhuchenko, 1997; Guida, 2001; Jen 2001; de Fusco, 2003 Segall et al, 2004; Dichgans, 2005

Mutants murins de CACNA1A

Souris mutantes tottering, rocker, leaner Epilepsie (absences, motrices) et ataxie cérébelleuse

Leaner: libération de glutamate, seuil élevé à l’initiation

d’une DCE, vitesse DCE

Souris KO: absence de courants P/Q Souris KI avec mutation MHF1 (R192Q, S218L)

Crises de MH ? densité des courants CaV2.1 cérébelleux

libération ACh à la JNM

seuil initiation DCE et vitesse propagation DCE Effets plus sévères pour S218L

117 patients avec 9 mutations de

CACNA1A

La MHF est une variété particulière de MA Pénétrance MH élevée (89%) Déficit moteur toujours associé à d’autres signes Signes visuels plus rares que dans MA (75 vs 99%) Crises sévères (1/3) Signes cérébelleux très fréquents

Corrélations génotype-phénotypes fortes T666M : MH 98%, crises sévères 50% et nystagmus 86% R583Q : ataxie 81%, absence de nystagmus D715E : pénétrance faible de la MH 64%, MA

Ducros et al, 2001

R195KR195K K1336EK1336E V1696IV1696I

R583QR583Q

T666MT666MD715ED715E

Y1385CY1385C

R1668WR1668WW1684RW1684R

Patients avec

mutations de ATP1A2

21 mutations dans 24 familles MH pure Signes cérébelleux possibles mais discrets Association avec épilepsie

2 mutations dans 2 familles: autres phénotypes

de Fusco, 2003; Gardner, 2003; Vanmolkot, 2003; d’Onofrio , 2003; Jurkatt-Rott 2004, Kaunisto, 2004; Sparado, 2004; Swoboda, 2004; Riant, 2005

L764P

W887R

M731TR763H

R689Q BFIC

T345A

R383H 1cs

D718N

E902K

X1021R

P979L

P796R

T263M T376M2 familles

T378N HA/MH

R548H MB

A606T 3 familles

M829R

R834QR937P

935-40 del + ins Ile

Del ctG301A

Conclusions sur la MHF

MHF1 et MHF2 sont des canalopathies

La MHF a un large spectre clinique avec des crises

de migraine de sévérité variable et des symptômes

permanents possibles

Fortes corrélations génotype-phénotype: l’existence

de mutations différentes explique en partie cette

variabilité

Maladie de l’excitabilité corticale

MSA et MA sont-elles des canalopathies?

Canalopathies neuronales et musculaires

Affections héréditaires par mutations de gènes codant pour des canaux ioniques

Ataxies épisodiques, paralysies périodiques, certaines épilepsies et la MHF

Affections paroxystiques

Anomalies de l’excitabilité cellulaire (hypo ou hyper)

La MA et la MSA sont des affections paroxystiques

Gènes de la MA/MSA = canaux ioniques ???

Rôle des gènes de la MHF dans la MA/MSA

MHF1/CACNA1A : résultats controversés, plutôt non Aucune des études positives n’a comporté d’analyse directe

de CACNA1A

Locus de susceptibilité à la MA en 19p13 distinct de CACNA1A

Association entre MA et polymorphismes du gène INSR

MHF2/ATP1A2 sur le chromosome 1: pas d’étude Locus de susceptibilité à la MA/MSA sur le chromosome 1 ?

Distinct de ATP1A2 ?

Jones, 2001; McCarty, 2001

Loci de susceptibilité à la MA/MSA

MA 16 familles

827 cas

72 familles

Jones 2001

Mac Carthy 2001

Kaunisto 2004

19p13 distinct de

CACNA1A, INSR?

Pas de lien

MA 50 familles Wessman 2002 4q24

MSA 289 cas Björnson 2004 4q21

MA 43 familles Cader 2003 11q24

MA 10 familles Russo 2004 15q11-q13

MA/MSA 1 famille Lea 2002 1q31

MA/MSA 1 famille Carlsson 2002 6p12.2-p21.1

MSA 1 famille Soragna 2003 14q21.2-q22.3

MA/MSA 1 famille Nyholt 2002 Xq24-q28

Analyse d’autres gènes dans la migraineEtudes d’association

Multiple études, sélection des gènes candidats

Mécanismes hypothétiques de la migraine

Gene contenant un ou des polymorphismes connus

Récepteur à l’insuline (INSR) : association avec MA/MSA

Récepteur à la dopamine: DRD2 association avec MA/MSA

Dopamine betahydroxylase: association

Récepteur à l’endothéline type A: association

Récepteurs à l’histamine, à la sérotonine, au NO: pas

d’association

Génétique de la migraine: le futur

Identifier les autres gènes de la MHF

Les tester dans la MA et la MSA

Analyser les conséquences fonctionnelles des

mutations et des polymorphismes