fonctions azotÉes – acides aminÉs - cahier de prépa

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FONCTIONS AZOTÉES – ACIDES AMINÉS - Fiche de mémorisation

FONCTIONS AZOTÉES – ACIDES AMINÉS

Question Réponse

R Qu’est-ce qu’une amine ? Donner la formule générale d’une amine primaire, secondaire ou tertiaire.

R-NH2 pour une amine primaire R-NH-R’ pour une amine secondaire RR’R’’N pour une amine tertiaire Ph-NH2 est l’aniline, c’est une amine aromatique

R Quelle réactivité peut-on attendre de la part d’une amine ?

Une amine est basique puisqu’elle peut capter H+ grâce à son doublet libre. Le pKa du couple RNH3

+ / RNH2 est de l’ordre de 10-11 à 25°C. L’aniline et les amines aromatiques sont moins basiques car le doublet de N est engagé dans la délocalisation sur le cycle aromatique (pKa de l’ordre de 3 à 5). D’autre part, les amines primaires et secondaires possèdent également des propriétés acides très faibles, ie les bases conjuguées sont très fortes (pKa de l’ordre de 32). On peut citer le LDA : (iPr)2N

- Li+. De plus les amines aliphatiques sont nucléophiles par N (l’OM HO correspond au doublet non liant de N). Par contre les amines aromatiques ne sont pas nucléophiles car le doublet est engagé dans la délocalisation sur le cycle.

R Quel est l’état physique de l’ammoniac dans les conditions usuelles ? Préciser une température de changement d’état si vous en connaissez une.

NH3 est gazeux dans les conditions usuelles de température et pression. Sa température de liquéfaction sous pression atmosphérique est de -33°C.

R Qu’est-ce que l’aniline ?

C’est l’amine aromatique la plus simple Ph-NH2

Comparer la nucléophilie de l’aniline à celle de la cyclohexylamine

La cyclohexylamine C6H11-NH2 est une amine primaire nucléophile. L’aniline Ph-NH2 par contre est beaucoup moins nucléophile car le doublet de N est engagé dans la délocalisation sur le cycle aromatique (recouvrement non nul entre le doublet et les OA pz des C si (xy) est le plan du cycle)

A/B Donner les deux couples acide-base dans lesquels intervient NH3 ainsi que les pKa correspondants

NH4+ / NH3 : pKa ≈ 9 à 25°C.

NH3 /NH2-: pKa ≈ 32 à -33°C (température de liquéfaction de

l’ammoniac)

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A/B Qu’est-ce que le LDA ?

LDA : diisopropylamidure de lithium de formule (iPr)2N- associé à

Li+ iPr = (CH3)2CH-

A/B Comment prépare-ton le LDA à partir de l’amine correspondante ?

(iPr)2NH + BuLi → (iPr)2N- Li+ + C4H10

A/B Donner un exemple d’utilisation du LDA Le LDA est une base très forte (pKa ≈32) qui permet par exemple

de préformer un ion énolate. R Quelles sont les amines présentant la possibilité de former des

liaisons hydrogène ?

Les amines primaires et secondaires ainsi que l’ammoniac peuvent former des liaisons hydrogène, par contre c’est impossible pour les amines tertiaires puisqu’elles ne possèdent pas d’atome H sur N.

A/B Pourquoi le pKa du couple Ph-NH3+/PhNH2 (et plus

généralement des amines aromatiques) est-il plus faible que celui des amines aliphatiques ?

L’aniline et les amines aromatiques sont moins basiques car le doublet de N est engagé dans la délocalisation sur le cycle aromatique (pKa de l’ordre de 3 à 5), il est judicieux d’écrire les formules mésomères pour le montrer. De ce fait Ph-NH3

+ est plus acide que R- NH3

+ . spectro IR Vers quel nombre d’onde repère-t-on la vibration d’élongation

de N-H en spectroscopie infra-rouge ? 3250-3450 cm-1 pour les amines primaires et secondaires (comme les alcools au-delà de 3000 cm-1)

R Indiquer la polarité de la liaison C-N χ(N)> χ(C) donc N est -δ

R Qu’est-ce qu’une fonction amide ? Existe-t-il plusieurs classes d’amide ?

Un amide est une fonction dérivée d’acide carboxylique de formule générale : R-CO-NH2 pour une amine primaire R-CO-NHR’ pour une amine secondaire R-CO-NR’R’’ pour une amine tertiaire

R Qu’est-ce qu’un nitrile ?

R-C≡N

Comment peut-on synthétiser le propanenitrile à partir du 1-chloropropane et de tout réactif minéral nécessaire ?

Le nombre d’atomes de carbone est conservé. Il suffit de faire une substitution nucléophile (SN2) sur le 1-chloropropane en utilisant l’ion cyanure –CN comme nucléophile (sous forme KCN ou NaCN).

réactivité en αααα

On fait réagir du LDA sur du butanenitrile, il se forme A. A est ensuite opposé au propènal. Après hydrolyse, le composé obtenu présente une bande d’absorption vers 1700 cm-1 en IR. Quel est le produit obtenu ?

Le produit est donc : Interprétation : le groupement CN est mésomère attracteur, les H portés par le C en α du CN présente donc une acidité. Par réaction sur le LDA, on peut donc former un anion (de type énolate) qui est nucléophile. Le propènal présente des liaisons C=C et C=O conjuguées, on

CN

O

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peut donc réaliser une addition nucléophile 1,4. Après hydrolyse, on obtient un ènol qui conduit à un aldéhyde par équilibre céto-énolique.

acides et dérivés

Pourquoi dit-on que les amides et les nitriles sont des dérivés d’acide ?

parce qu’ils conduisent à des acides carboxyliques R-COOH par hydrolyse acide

acides et dérivés

Amide, nitrile et amine sont-elles des fonctions : monovalentes , divalentes ou trivalentes ?

amide et nitrile : trivalentes amine : monovalente

acides et dérivés

Un dérivé d’acide R-CO-GP réagit vis à vis d’un nucléophile selon quel type de mécanisme ? GP représente un groupe partant

selon un mécanisme d’addition nucléophile suivie d’une élimination

acides et dérivés

Comment synthétiser un amide de façon quantitative ? Prendre l’exemple du N-éthyl-2-méthylpropanamide. Préciser le mécanisme de la réaction mise en jeu.

Comme pour les esters, l’utilisation d’un chlorure d’acyle ou d’un anhydride d’acide est recommandée de façon à avoir une réaction quasi-totale. L’utilisation d’un acide pose évidemment problème car la réaction prépondérante est la réaction acide base entre l’acide et l’amine qui est une base ! R’-CO-Cl + R-NH2 → R’-CO-NH2

+R + Cl- → R’-CO-NHR par retour en milieu basique remarque : bien évidemment les amines tertiaires ne peuvent pas donner naissance à des fonctions amides puisqu’elles ne possèdent pas de H. mécanisme : comme l’estérification avec R’-CO-Cl

acides et dérivés

L’hydrolyse d’un amide est-elle aisée ? Justifier la réponse.

Il faut chauffer mais l’hydrolyse en milieu acide est assez facile à réaliser car la dernière étape est un équilibre acide-base très déplacé vers l’acide carboxylique (voir question suivante).

acides et dérivés

Ecrire le bilan de l’hydrolyse d’un amide. L’hydrolyse s’effectue en milieu acide R’-CO-NHR + H3O

+ = R’-CO+H-OH + R-NH2

→ RCOOH + R-NH3+

La dernière étape est la réaction entre une amine et l’acide carboxylique protoné qui est très déplacée vers la droite : pKa(R2NH2

+/ R2NH) = 9 à 10 et (pKa(RCO2H2+/ RCO2H) = -6

acides et dérivés

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L’hydrolyse d’un ester ou d’un amide peut être sélectionnée en fonction des conditions opératoires, ce qui permet une chimiosélectivité. Dans quelles conditions obtiendra-t-on l’hydrolyse sélective de l’ester ? l’hydrolyse sélective de l’amide ?

L’hydrolyse des amides est plus aisée en milieu acide qu’en milieu basique (d’un facteur 104 environ). D’autre part l’hydrolyse des amides en milieu acide est beaucoup plus rapide (environ 1000 fois) que celle des esters ce qui permet à la réaction d’être chimiosélective.

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L’hydrolyse des esters en milieu basique (saponification) est totale. redox Quel est le nombre d’oxydation approximatif du carbone

fonctionnel dans les fonctions : amide, nitrile et amine ? amine (CH3-NH2)= -II amide et nitrile : +II

On ouvre un flacon d’acide chlorhydrique à côté d’un bécher contenant de l’ammoniac, qu’observe-t-on ?

la formation d’une fumée blanche de chlorure d’ammonium (fumée = particules solides) due à la réaction acide-base: NH3(g) + HCl (g) → NH4Cl(s)

Un flacon très déformable est rempli d’ammoniac. Grâce à une seringue, on injecte quelques gouttes d’eau dans le flacon, celui-ci se déforme rapidement et se rétracte considérablement. Interpréter cette observation.

L’ammoniac est très soluble dans l’eau du fait de la formation de liaison hydrogène. NH3 est gazeux, il se dissout rapidement dans très peu d’eau (liquide). Cela crée une dépression et le flacon se rétracte.

Déterminer le pH d’une solution aqueuse d’ammoniac de concentration c=10-2 mol. L-1 (pKa = 9,2 à 25°C)

RP : NH3(aq) + H2O = HO- + NH4+

NH3(aq) H2O HO- NH4+

t=0 c excès ≈ 0 0 téquilibre c-x x x

K = Ke/Ka = 10-4,8 <<1 donc c-x≈c K≈ x2/c [H+] = Ke/[HO-] = Ke/x = Ke/ (Kc)1/2= (Ke Ka/c)1/2 pH = ½[pKa + pKe + logc] AN: pH = 10,6

Quel est l’allure de la courbe pH-métrique du dosage d’une solution aqueuse d’ammoniac par de l’acide chlorhydrique de même concentration ? On précisera les points particuliers de la courbe (valeur du pH) Exemple : on dose 20 mL de solution aqueuse d’ammoniac de concentration c = 0,1 mol. L-1 par de l’acide chlorhydrique décimolaire.

RP : NH3(aq) + H+ →NH4+

K ≈ 109 >>1 donc la réaction est quasi-totale Le volume à l’équivalence est égal à 20mL puisque l’acide et la base ont même concentration. On dose une solution basique faible par un acide fort. Le pH est élevé au départ et faible en fin de dosage, on a une courbe décroissante avec un saut de pH à l’équivalence. Le pH à la demi-équivalence est égal au pKa soit 9,2 à 25°C. A l’équivalence on a une solution d’acide faible de concentration C= cv/(v+ve) : pH = ½ [pKa – logC] AN : pHe≈5,3 (un seul chiffre après la virgule car on confond activité et concentration)

1 Qu’est-ce qu’un acide αααα-aminé ?

C’est un acide carboxylique qui possède un groupement amine en α de COOH. La formule la plus fréquente est de la forme :

R COOH

NH2

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3 La fonction amine d’un acide aminé naturel est-elle toujours primaire ?

presque toujours. Cependant la proline possède une fonction amine secondaire.

2 Citer deux exemples d’acide αααα-aminé.

Pour R=H, c’est la glycine Pour R= CH3 c’est l’alanine pour R= CH2-Ph, c’est la phénylalanine

2 Les acides aminés naturels présentent-ils tous un carbone asymétrique portant la fonction amine et la fonction carboxyle ?

tous sauf la glycine H2N-CH2-COOH A noter que les acides aminés naturels ne se présentent pas sous forme de racémique ! Tous sont de configuration L (en nomenclature de Fisher qui n’est pas au programme de PC)

4 Le carbone fonctionnel d’un acide αααα-aminé se racémise facilement en milieu basique. Interpréter ce phénomène.

En milieu basique, il peut y avoir formation de l’énolate de l’ion carboxylate, il y a donc perte de la stéréochimie du carbone fonctionnel et racémisation lors du retour à la forme neutre.

1 Combien existe-t-il d’acides aminés naturels ? Il existe 20 acides α-aminés naturels essentiels non synthétisés par l’être humain.

1 Quel est l’intérêt des acides αααα-aminés ? synthèse des protéines

3 En RMN du proton, on ne détecte en général pas les protons des fonctions acide carboxylique et amine (signaux de faible intensité). Pourquoi ?

Parce que ce sont des hydrogènes labiles qui s’échangent avec toute trace d’eau présente dans le milieu (liaison hydrogène). Si on dissout l’acide aminé dans de l’eau lourde D2O, ils s’échangent avec les atomes de deutérium. Pour les visualiser il faut un solvant rigoureusement anhydre.

Donner la multiplicité des signaux obtenus en RMN du proton pour la phénylalanine (formule ci-contre). On précisera l’intégration des signaux.

proton Signal

d’intégration multiplicité couplage

H(1) 1 triplet Avec 2 H(2) H(2) 2 Doublet Avec 1 H(1) H(3) 2 doublet Avec 1 H(4) H(4) 2 dd Avec 1 H(3) et 1 H(5) H(5) 1 triplet Avec 2 H(4)

1 Comment appelle-t-on de façon générale l’espèce amphotère d’un acide αααα-aminé ?

Au pH isoélectrique, on a une espèce appelée amphion ou zwitterion

Les deux pKa de la phénylalanine sont à 25°C: 2,35 et 9,85 Tracer un diagramme de prédominance pour les différentes formes de l’alanine en fonction du pH

H2N

COOHH(1)

(2)

(3)

(4)

(5)

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1 Qu’est-ce que le point isoélectrique (ou isoionique) ? Le pH isoélectrique (ou isoionique) d’un acide aminé est le point

pour lequel il y a autant de charges positives que négatives ce qui correspond à pH = ½ (pKa1 + pKa2).

1 Que vaut le pH au point isoélectrique ?

pH = ½ (pKa1 + pKa2) c’est le pH d’une espèce amphotère

TP

La glycine présente deux pKa à 25°C : 2,4 et 9,6 On prépare une solution de glycine de concentration c = 0,05 mol. L-1 dans de l’eau, on dose cette solution par de la soude décimolaire, par pH-métrie et conductimétrie. 1. Préciser les électrodes utilisées en pH-métrie. 2. Que faut-il faire en conductimétrie pour obtenir des portions de droites ? 3. Donner l’allure des deux courbes de dosage. 4. Quelle est la méthode la plus fiable ?

1. Electrode de mesure : électrode de verre Electrode de référence : électrode au calomel saturée (ou autre électrode du second type) 2. En conductimétrie, on souhaite obtenir des portions de droite, pour ce faire il faut : - soit ajouter dès le départ une grande quantité d’eau à l’éprouvette - soit effectuer une correction de dilution (multiplier la conductivité par (Vinitial + v ajouté) 3. Allure de la courbe de pH-métrie

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1 Deux acides aminés peuvent réagir ensemble pour former un dipeptide. Quelle est la fonction formée ?

On ne voit pas le second saut de pH car le pH à la demi-équivalence est égal à pKa2 soit 9,6 Allure de la courbe conductimétrique :

La encore seul la première équivalence est repérée mais la détermination de ve1 est plus précise.

En prenant comme exemple la phénylalanine et la proline, écrire les formules des quatre dipeptides susceptibles de se former.

Phe-Phe

Pro-Pro

Phe-Pro

Pro-Phe

L’inconvénient majeur du mélange des deux acides aminés de

H2N

Ph

NH COOH

PhO

NH O

N

COOH

H2N

Ph

O

N

COOH

NH O

NHCOOH

Ph

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départ sans précaution est l’obtention inévitable d’un mélange de produits.

3 Quelle différence y-a-il entre Phe-Pro et Pro-Phe ?

Dans le cas de Phe-Pro, la fonction acide carboxylique de la phénylalanine réagit avec la fonction amide de la proline. Dans le cas de Pro-Phe c’est l’inverse

2 On souhaite synthétise le dipeptide Phe-Pro ci-contre. Par quel(s) moyen(s) peut-on orienter la réaction ?

Il faut donc protéger la fonction amine de la phénylalanine par Boc2O ainsi que la fonction acide de la proline par estérification. On peut activer la fonction acide carboxylique de la phénylalanine en la transformant en anhydride mixte comme R-CO-O-CO-OEt en utilisant Cl-CO-OEt en présence de Et3N.

1 Rappeler les caractéristiques d’un groupement protecteur

• Protéger la fonction vis-à-vis de la réaction à effectuer ultérieurement.

• Le rendement de la protection doit être très bon. • La protection doit être sélective • La déprotection doit pouvoir s’effectuer dans des

conditions douces. 1 Proposer une méthode de protection pour la fonction acide

carboxylique de l’acide αααα-aminé. Comment s’effectue la déprotection ?

Protection de la fonction acide par estérification : Estérification classique avec formation d’un ester de benzyle ou de t-butyle : réaction (2)

Déprotection par saponification puis passage en milieu acide.

3 Il est possible d’estérifier un acide carboxylique par le méthanol en présence de TMSCl (trétraméthylsilane) avec un très bon rendement (pour l’alanine 96%). Quel est l’intérêt de ce procédé ?

Le rendement de l’estérification avec un alcool tertiaire comme tBuOH est naturellement assez faible, il est donc nécessaire d’entrainer l’eau au fur et à mesure de sa formation. Il est donc plus pertinent d’utiliser du méthanol en présence de TMSCl.

3 Boc2O est un anhydride encombré : tBuO-CO-O-CO-OtBu le t-butoxycarbonyl est noté Boc ou –tBoc Ecrire la structure semi-développée de Boc

Boc = tBuO-CO tBu= (CH3)3C

2 Boc2O est un réactif servant à protéger une fonction amine. Ecrire la réaction entre Boc2O et la phénylalanine

NHCOOH + tBuOH

NH O

OtBu

H+

+ H2O

H2N

Ph

COOH

+

tBuO

O

O

O

OtBu

1,1 équivalent

CO3--

BocNH

Ph

COOH

H2N

Ph

O

N

COOH

O

O

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3 Il est possible de déprotégé R-NHBoc par hydrolyse en milieu acide : HCl dans le dioxane ou CF3COOH dans CH2Cl2. Ecrire le bilan de la déprotection.

R-NHBoc → RNH2 + CO2 + 2-méthylpropène

1 Comment activer une fonction acide carboxylique ? (deux méthodes)

- formation de chlorure d’acyle (peu recommandé dans le cas de la synthèse de peptide) - formation d’anhydride d’acide

Proposer une méthode de synthèse pour le dipeptide Phe-Pro en limitant autant que faire ce peu le nombre de produits secondaires.

- protection de la fonction amine de la phénylalanine par Boc2O - protection de la fonction acide de la proline par estérification - réaction entre l’acide de la phénylalanine et la fonction amine de la proline - déprotection par hydrolyse en milieu acide

protectiondes

fonctions alcool

Si l’acide aminé présente de plus une fonction hydroxyle, il sera nécessaire de protégée celle-ci afin de ne pas avoir d’estérification indésirable ? Proposer une méthode de protection d’une fonction alcool pour laquelle la fonction alcool peut être régénérée par hydrolyse.

On peut proposer une protection par le DHP (dihydropyrane) en milieu acide, il se forme un acétal. La déprotection s’effectue par hydrolyse acide.

Compléter la suite des réactions ci-dessus où (C) s’écrit :

1 Qu’est-ce qu’une protéine ?

Une protéine est une macromolécule obtenue par condensation d’acides aminés, c’est donc polyamide dont la structure spatiale a une grande importance.

NH3+Cl

-

Bu

PhPh

HO

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liaison H Les liaisons hydrogène confèrent aux protéines des structures spatiales bien particulières. Représenter la liaison hydrogène principale dans les protéines.

liaison H Quelle conformation l’existence de liaisons hydrogène imposent-elles aux protéines ?

Cette liaison impose aux protéines des conformations feuillet β

ou hélice α :

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liaison H Quel est l’ordre de grandeur de l’énergie de la liaison hydrogène dans une protéine ?

L’ordre de grandeur de l’énergie de cette liaison hydrogène est de 20 kJ. mol-1 dans les peptides.

TP Pourquoi l’iodure de méthyle est-il dangereux ?

Comme c’est un agent méthylant, il peut modifier le code génétique : la réplication de l’ADN s’effectue par reconnaissance de liaisons hydrogène. Si on remplace un H initialement lié à l’atome N de l’amide par un CH3, la reconnaissance ne peut plus se faire et des erreurs de codage s’introduisent. Fort heureusement il y a des enzymes de contrôle qui corrigent la plupart des erreurs (quand il n’y en a pas de trop).

4 Combien de structures distingue-t-on pour les protéines ? On distingue 4 types de structures : - structure primaire : liaison covalente : formation de la fonction amide appelée liaison peptidique - structure secondaire : lLiaison hydrogène : formation de feuillet β et d’hélice α -structure tertiaire : Repliement de la chaîne de peptide : Liaison hydrogène, interaction de Van der Waals, liaison covalente (pont disulfure), interaction ionique, interaction hydrophobe - structure quaternaire : Assemblage de deux ou plusieurs chaînes de polypeptides au moyen de liaisons non covalentes (parfois des

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Quelle est la structure représentée ci-après?

ponts disulfure) ci-contre : une structure tertiaire

fonctions trivalentes

Mécanisme d’hydrolyse de la fonction amide en milieu acide

cf hydrolyse d’un ester en milieu acide : - protonation de l’amide - addition nucléophile de l’eau - prototropie - élimination de l’amine et formation de l’acide carboxylique - réaction acide /base conduisant à l’ion carboxylate et l’ion ammonium permettant de déplacer l’équilibre

fonctions trivalentes Mécanisme d’hydrolyse des amides en milieu basique

cf hydrolyse d’un ester en milieu basique : - addition nucléophile de HO- - prototropie - élimination de l’amine et formation de l’ion carboxylate

Certains médicaments comme l’ibuprofen (ou acide 2-[4-(2-méthylpropyl)phényl]propanoïque, formule ci-contre) sont administrés sous forme de racémique. Ils comportent une fonction acide carboxylique. Proposer une méthode de séparation d’un mélange racémique d’acide carboxylique par utilisation à froid d’une amine chirale

par réaction sur une amine chirale RNH2, on a une réaction acide/base conduisant à R-COO- +H3N-R’ qui reste associés formant ainsi deux diastéroisomères. Ceux-ci sont séparables par des méthodes physiques (cristallisation fractionnée par exemple). Une fois séparés, on revient en milieu acide pour reformer les acides qui sont dorénavant séparés.

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Ecrire le mécanisme de la formation de l’imine et conclure quant à l’intérêt des imines pour la protection des fonctions carbonyles. Quelle autre méthode de protection peut-on proposer ?

formation de l’imine R-CH=N-R’: en catalyse acide (assistance électrophile de l’aldéhyde puis addition nucléophile de l’amine) Cette réaction est renversable et constitue une méthode de protection des composés carbonylés.

Donner la structure de Lewis de l’ion azoture N3- sachant que la

molécule n’est pas cyclique [-N=N+=N-↔ N≡N+-N2-

↔ 2-N-N+≡N]

Quelle propriété présente l’ion azoture ?

Donner le bilan de sa réaction sur un halogénoalcane

Les azotures sont des nucléophiles : RBr + N3

- → RN3 + Br-

par SN au

programme de

BCPST

Le diazométhane CH2N2 est utilisé pour réaliser des réactions d’estérification. Cette réaction est au programme des classes de BCPST mais assez curieusement n’est pas au programme de PC.

Après avoir proposé une structure de lewis pour le diazométhane proposer un mécanisme permettant de former un ester méthylique à partir d’un acide carboxylique puis un étheroxyde à partir d’un alcool.

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