composition corporelle et atteinte musculaire chez les ...mortalité et la toxicité associée aux...
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© Valérie Coats, 2019
Composition corporelle et atteinte musculaire chez les patients atteint d’un cancer du poumon : Mécanismes,
impacts fonctionnels et réversibilité
Thèse
Valérie Coats
Doctorat en médecine expérimentale
Philosophiæ doctor (Ph. D.)
Québec, Canada
ii
Résumé
Avec 1,6 million de nouveaux cas diagnostiqués chaque année et 1,3 million de décès, le cancer
du poumon est un problème de santé important se classant au premier rang mondial des cancers
en ce qui a trait à la mortalité. Conséquence de la maladie elle-même ou de son traitement,
l’atteinte musculaire fait souvent partie du tableau clinique habituel des patients atteints d’un
cancer et peut se produire précocement dans le continuum de la maladie. Par ailleurs, celle-ci
peut avoir des répercussions sur la capacité fonctionnelle, la qualité de vie et la survie des patients.
Cependant, malgré son importance clinique, l’atteinte musculaire et les mécanismes sous-jacents
de même que sa relation avec la capacité fonctionnelle au moment du diagnostic demeurent
relativement peu documentés dans le cancer du poumon.
Par conséquent, je me suis globalement intéressée dans cette thèse à étudier la composition
corporelle, la fonction musculaire et la capacité fonctionnelle des patients atteints de cancer
pulmonaire. De façon plus spécifique, j’ai voulu déterminer s’il y avait une atteinte de la
composition corporelle et musculaire au moment du diagnostic chez les patients atteints de
cancer du poumon et évaluer l’impact de cette atteinte sur la capacité fonctionnelle et la survie
des patients. Ensuite, j’ai voulu aborder la problématique de l’atteinte musculaire des patients
atteints de cancer du poumon en adoptant un point de vue plus fonctionnel et mécanistique en
étudiant les voies de signalisation impliquées dans l’équilibre musculaire de ces patients au
moment de leur diagnostic. En dernier lieu, je me suis intéressée au potentiel de réversibilité de
l’atteinte musculaire en réponse à un programme de réadaptation dans le cadre d’un essai pilote
de faisabilité de la téléréadaptation.
L’ensemble des travaux effectués dans le cadre de cette thèse ont permis, dans un premier temps,
de mettre en lumière qu’au moment du diagnostic, une atteinte musculaire était déjà présente
chez une majorité de patients souffrant de cancer du poumon. Par ailleurs, nous avons aussi
établi que cette dernière se traduisait de façon longitudinale par une diminution de la survie des
patients. Toutefois, il semblerait, qu’en dépit des altérations morphologiques présentent dans le
muscle, la fonction contractile du muscle en tant que tel soit préservée au moment du diagnostic
offrant ainsi une fenêtre d’opportunité pour adopter des mesures visant à maintenir ou améliorer
iii
la fonction musculaire. À ce propos, nous avons aussi pu établir que la réadaptation était une
modalité thérapeutique faisable, sécuritaire et qui semble efficace pour maintenir la fonction
musculaire chez les patients atteints de cancer du poumon.
Considérant le lien entre l’atteinte musculaire et les enjeux cliniques importants tels que la
mortalité et la toxicité associée aux traitements antinéoplasiques, l'évaluation précoce de la
composition corporelle et musculaire de même que des caractéristiques de la fonction musculaire
peut permettre un dépistage plus efficace et une meilleure prise en charge des patients atteints
de cancer du poumon.
iv
Abstract
With 1.6 million new cases diagnosed each year and 1.3 million deaths, lung cancer is a major
health problem, ranking among the world's leading cancers in terms of mortality. As a
consequence of the disease itself or its treatment, muscle impairment is often part of the usual
clinical picture of cancer patients and may occur early in the disease continuum. In addition, it
may have a significant clinical impact on muscle function, functional capacity, and decreased
quality of life for patients. However, despite its clinical importance, muscle impairment and its
underlying mechanisms as well as its relationship to muscle function remain relatively poorly
documented in lung cancer particularly at diagnosis time.
Therefore, my interest in this thesis was to study muscle impairment, body composition, muscle
function and functional capacity of patients with lung cancer. More specifically, I wanted to
determine whether there was an impairment of body and muscle composition at the time of
diagnosis in patients with lung cancer and assess the impact of this impairment on patients’
functional capacity as well as survival. Then, I wanted to address the issue of muscle impairment
in lung cancer patients by adopting a more functional and mechanistic point of view by studying
the signaling pathways involved in the muscle balance of these patients at the time of their
diagnostic. Finally, I have been interested in the reversibility potential of body and muscle
composition impairment in response to a rehabilitation program carried out as a pilot study on
telerehabilitation.
First, our results highlighted that at the time of diagnosis, a muscle impairment was already
present in a majority of patients suffering from lung cancer. In addition, we also established that
the latter was manifested by a decrease in participation in physical activities and was reflected
longitudinally by a decrease in patient survival. However, it would appear that, despite the
morphological changes in the muscle, the contractile function of the muscle itself is preserved
at the time of diagnosis providing a window of opportunity for adopting countermeasures to
maintain or improve muscle function. In this regard, we have also been able to establish that
rehabilitation is a feasible, safe and effective therapeutic modality for maintaining muscle
function in patients with lung cancer.
v
Considering the link between muscle wasting and important clinical issues such as mortality and
chemotherapy related toxicity, early assessment of body and muscle composition as well as
features of muscle function may allow more effective screening and better management of
patients with lung cancer
vi
Table des matières
Résumé .................................................................................................................................................... ii Abstract .................................................................................................................................................. iv
Liste des tableaux ................................................................................................................................. xi Liste des publications .......................................................................................................................... xv
Remerciements ................................................................................................................................. xviii Avant-propos ....................................................................................................................................... xx
INTRODUCTION GÉNÉRALE
SECTION 1 : CANCER DU POUMON ........................................................................................ 2 1.1 Définition .................................................................................................................................................... 2
1.2 Épidémiologie ............................................................................................................................................ 3
1.2.1 Incidence ........................................................................................................................................... 3
1.2.2 Mortalité ............................................................................................................................................ 4
1.2.3 Survie ................................................................................................................................................. 5
1.2.4 Impact financier ............................................................................................................................... 6
1.3 Types de cancer du poumon.................................................................................................................... 6
1.3.1 Cancer du poumon non à petites cellules : .................................................................................. 6
1.3.2 Cancer du poumon à petites cellules ............................................................................................ 7
1.4 Pathogenèse ................................................................................................................................................ 7
1.5 Facteurs de risque ...................................................................................................................................... 8
1.5.1 Tabagisme ......................................................................................................................................... 8
1.5.2 Autres causes du cancer du poumon .......................................................................................... 10
1.6 Diagnostic et stadification ...................................................................................................................... 12
1.6.1 Cancer du poumon non à petites cellules .................................................................................. 13
1.6.2 Cancer du poumon à petites cellules .......................................................................................... 15
1.7 Traitements ............................................................................................................................................... 15
1.7.1 Chirurgie ......................................................................................................................................... 15
1.7.2 Chimiothérapie : ............................................................................................................................ 17
1.7.3 Radiothérapie ................................................................................................................................. 18
1.7.4 Thérapie ciblée ............................................................................................................................... 19
1.7.5 Immunothérapie ............................................................................................................................ 21
1.8 Tableau clinique ....................................................................................................................................... 22
1.8.1 Symptomatologie ........................................................................................................................... 22
1.8.2 Conséquences multifactorielles ................................................................................................... 23
vii
SECTION 2 : CONTRÔLE DU POIDS ET COMPOSITION CORPORELLE ................ 27 2.2 Introduction ............................................................................................................................................. 27
2.3 Contrôle du poids : le principe de la balance énergétique................................................................. 27
2.4 Mécanismes régulant l’équilibre énergétique ....................................................................................... 28
2.5 Modèles de composition corporelle ..................................................................................................... 29
2.6 Évaluation de la composition corporelle ............................................................................................. 30
2.6.1 Mesures anthropométriques ........................................................................................................ 31
2.6.2 Analyse de l’impédance bioélectrique (BIA) ............................................................................. 31
2.6.3 Absorptiométrie Biophotonique (DEXA) ................................................................................ 32
2.6.4 Imagerie par résonnance magnétique (IRM) ............................................................................. 32
2.6.5 Tomodensitométrie (TDM) ......................................................................................................... 32
2.7 Conclusion ................................................................................................................................................ 33
SECTION 3 : LE MUSCLE SQUELETTIQUE .......................................................................... 35 3.1 Introduction ............................................................................................................................................. 35
3.2 Structure musculaire ................................................................................................................................ 35
3.2.1 Classification des fibres musculaires : ........................................................................................ 36
3.3 Régulation de la masse musculaire ........................................................................................................ 38
3.4 Fonctions du muscle ............................................................................................................................... 40
3.5 Évaluation des caractéristiques de la fonction musculaire ................................................................ 42
3.5.1 Dynamométrie commandée par ordinateur .............................................................................. 42
3.5.1 Répétition maximale ...................................................................................................................... 43
3.5.2 Dynamométrie manuelle .............................................................................................................. 43
3.5.3 Force de préhension ...................................................................................................................... 44
3.5.4 Jauge de force et stimulation magnétique .................................................................................. 44
3.6 Conclusion ................................................................................................................................................ 45
SECTION 4 : ATTEINTE MUSCULAIRE EN ONCOLOGIE CLINIQUE ...................... 46 4.1 Introduction ............................................................................................................................................. 46
4.2 Définitions : .............................................................................................................................................. 46
4.2.1 Fonction musculaire: ..................................................................................................................... 46
4.2.2 Atteinte musculaire: ....................................................................................................................... 47
4.3 Diagnostic différentiel entre cachexie et sarcopénie .......................................................................... 48
4.3.1 Cachexie : ........................................................................................................................................ 48
4.3.2 Sarcopénie :..................................................................................................................................... 50
4.3.3 Chevauchement Cachexie/Sarcopénie : Atteinte musculaire ................................................. 51
4.4 Causes ........................................................................................................................................................ 53
4.4.1 Âge et comorbidités : .................................................................................................................... 53
viii
4.4.2 Malnutrition .................................................................................................................................... 54
4.4.3 Inactivité.......................................................................................................................................... 54
4.4.4 Facteurs reliés à la tumeur ou à l’hôte ........................................................................................ 55
4.4.5 Thérapies contre le cancer ........................................................................................................... 56
4.5 Implications cliniques de l’atteinte musculaire .................................................................................... 57
4.5.1 Mortalité et progression tumorale : ............................................................................................ 57
4.5.2 Complications reliées aux traitements : ...................................................................................... 58
4.5.3 Fatigue ............................................................................................................................................. 58
4.6 Réversibilité de l’atteinte musculaire : .................................................................................................. 59
4.6.1 Suppléments nutritionnels............................................................................................................ 60
4.6.2 Stimulants de l’appétit ................................................................................................................... 60
4.6.3 Activité physique ........................................................................................................................... 61
4.7 Conclusion ................................................................................................................................................ 62
SECTION 5 : RÉADAPTATION FONCTIONNELLE CHEZ LES PATIENTS ATTEINTS DE CANCER ............................................................................................................................................................ 63 5.1 Introduction ............................................................................................................................................. 63
5.2 Patients de faible stade de cancer .......................................................................................................... 64
5.2.1 Phase préopératoire ............................................................................................................................ 64
5.2.2 Phase postopératoire .......................................................................................................................... 66
5.3 Patients de stades avancés ...................................................................................................................... 66
5.4 Modalités d’entraînement ....................................................................................................................... 67
5.5 Sécurité et faisabilité ................................................................................................................................ 68
5.6 Barrières à la réadaptation pulmonaire ................................................................................................. 69
5.7 Perspectives .............................................................................................................................................. 70
5.7.1 Programme à domicile ....................................................................................................................... 71
5.7.2 Téléréadaptation ................................................................................................................................. 72
5.8 Conclusion ................................................................................................................................................ 74
CHAPITRE I
PROBLÉMATIQUE, OBJECTIFS ET HYPOTHÈSES DES TRAVAUX DE RECHERCHE .................................................................................................................................... 75
CHAPITRE II
MÉTHODOLOGIE .......................................................................................................................... 82
2.1 Introduction générale .............................................................................................................................. 83
2.2 Analyse de la composition corporelle et musculaire via tomodensitométrie ................................. 83
2.2.1 Segmentation au niveau de l’abdomen ....................................................................................... 84
2.2.2 Segmentation au niveau des cuisses ............................................................................................ 87
ix
2.3 Analyse de la fonction musculaire du quadriceps............................................................................... 89
2.3.1 Dynamométrie isocinétique ......................................................................................................... 89
CHAPITRE III
Prognostic significance of computed tomography-derived body composition parameters and sarcopenia in lung cancer ................................................................................................................... 92
3.1 Résumé ...................................................................................................................................................... 94
3.2 Abstract: .................................................................................................................................................... 96
3.3 Introduction ............................................................................................................................................. 98
3.4 Methods .................................................................................................................................................... 99
3.5 Results .................................................................................................................................................... 102
3.6 Discussion .............................................................................................................................................. 105
3.7 Conclusion ............................................................................................................................................. 108
3.8 Figure legends ....................................................................................................................................... 109
3.9 References .............................................................................................................................................. 119
CHAPITRE IV
Characterization of limb muscle function in patients newly diagnosed with lung cancer ......123
4.1 Résumé: .................................................................................................................................................. 125
4.2 Abstract: ................................................................................................................................................. 127
4.3 Introduction .......................................................................................................................................... 129
4.4 Methods ................................................................................................................................................. 130
4.5 Results .................................................................................................................................................... 135
4.6 Discussion .............................................................................................................................................. 136
4.7 Conclusion ............................................................................................................................................. 139
4.8 References .............................................................................................................................................. 147
CHAPITRE V Comparison of abdominal and thigh muscle characteristics and their relationship to quadriceps muscle functions for patients with thoracic neoplasia ........................................................................................... 152
5.1 Résumé ................................................................................................................................................... 154
5.2 Abstract: ................................................................................................................................................. 156
5.3 Introduction .......................................................................................................................................... 157
5.4 Materiels and methods ......................................................................................................................... 158
5.5 Results .................................................................................................................................................... 160
5.6 Discussion .............................................................................................................................................. 162
5.7 References .............................................................................................................................................. 165
x
CHAPITRE VI
Feasibility of an eight-week telerehabilitation intervention for patients with unresectable thoracic neoplasia receiving chemotherapy: a pilot study ...........................................................175
6.1 Résumé : ................................................................................................................................................. 177
6.2 Abstract: ................................................................................................................................................. 179
6.3 Introduction .......................................................................................................................................... 181
6.4 Methods ................................................................................................................................................. 182
6.5 Results .................................................................................................................................................... 188
6.6 Discussion .............................................................................................................................................. 190
6.7 Conclusion ............................................................................................................................................. 194
6.8 Figure legends ....................................................................................................................................... 195
6.9 References .............................................................................................................................................. 202
CHAPITRE VII
DISCUSSION GÉNÉRALE ..........................................................................................................206
7.1 Résumé des travaux de recherche ...................................................................................................... 207
7.2 Forces et limitations ............................................................................................................................. 214
7.2.1 Forces ........................................................................................................................................... 214
7.2.2 Limitations : ................................................................................................................................. 215
7.3 Perspectives ........................................................................................................................................... 217
7.3.1 Évaluation de la composition corporelle et musculaire par tomodensitométrie .............. 218
7.3.2 Toxicité ......................................................................................................................................... 219
7.3.3 Évaluation fondamentale des prélèvements musculaires. .................................................... 221
7.3.4 Intégration de la réadaptation dans la prise en charge des patients .................................... 222
CONCLUSION ..............................................................................................................................224
RÉFÉRENCES ..............................................................................................................................227
xi
Liste des tableaux
- Tableau 1 : Stadification du cancer du poumon non-à-petites-cellules en fonction de la
classification TNM 58-60. .............................................................................................. 14
- Tableau 2 : Symptômes présents au diagnostic pour le cancer du poumon non à petites
cellules ....................................................................................................................... 22
- Tableau 3 : Caractéristique des méthodes d'évaluation de la composition corporelle.
Adapté de Rubbieri 153. .............................................................................................. 30
- Tableau 4 : Incidence de la perte de poids au moment du diagnostic selon différents
types de cancer. Adapté de Laviano et al 232. ............................................................... 49
xii
Liste des figures
- Figure 1 Taux de mortalité normalisés selon l’âge (TMNA) pour certains cancers, hommes, Canada, 1988–2017 4 ................................................................................................ 4
- Figure 2 Taux de mortalité normalisés selon l’âge (TMNA) pour certains cancers, femmes, Canada, 1988–2017 4 .................................................................................................. 5
- Figure 3. Modèles de composition corporelle, Adapté de Wilmore 152. .......................... 29
- Figure 4 : Densité de différentes matières en unité Hounsfield ....................................... 33
- Figure 5: Le muscle squelettique. Adapté de ACSM' s Resource Manual for Guidelines for Exercise Testing and Prescription 5th edition 156 .......................................................... 37
- Figure 6 : Régulation de la masse musculaire. Adapté de Maltais 176. .............................. 38
- Figure 7: Stade de la cachexie. Adapté de Fearon 218. ........................................................ 50
- Figure 8 : Atteinte musculaire dans le cancer : chevauchement entre la cachexie et la sarcopénie. Adapté de Hall 246. ............................................................................................... 52
- Figure 9: Proportion de la distribution des différentes approches thérapeutiques répertoriées dans les essais cliniques de phase II-IV portant sur la cachexie associée au cancer. Adapté de Baracos, 2018 285. ...................................................................................... 59
- Figure 10 Tomodensitométrie thoracoabdominale vue de face (scout) .......................... 86
- Figure 11 Coupe sagittale à L3 non segmentée ................................................................... 86
- Figure 12 Coupe sagittale à L3 segmentée........................................................................... 86
- Figure 13 Tomodensitométrie vue de face (scout) ............................................................. 88
- Figure 14 Coupe à la mi-cuisse non segmentée .................................................................. 88
- Figure 15 Coupe à la mi-cuisse segmentée .......................................................................... 88
- Figure 16 Biodex, system pro 4, Biodex Medical System, ................................................. 89
- Figure 17 Courbe obtenue lors de l'exercice isocinétique ................................................. 90
xiii
Liste des abréviations
- % préd : Pourcentage des valeurs prédites
- 1 RM : Charge maximale pour une répétition
- ACS : l’American Cancer Society
- ACSM : American College of Sport Medicine
- ALK : Protéine kinase
- ATS : American Thoracic Society
- ASCO : American Society of Clinical Oncology (ASCO)
- BIA : Analyse de l’impédance bioélectrique
- CMV: Contraction maximale volontaire
- CPT : Capacité pulmonaire totale
- CRF : Capacité résiduelle fonctionnelle
- CVF : Capacité vitale forcée
- DEXA : Absorptiométrie Biophotonique
- ECBC : Examen cythopatologique des expectorations
- ECG : Électrocardiogramme
- EGFR : Epidermal growth factor receptor
- ERS : European Respiratory Society
- FC : Fréquence cardiaque
- FOXO : Forkhead box O
- FR : Fréquence respiratoire
- GSK3b : glycogène synthase kinase-3 bêta
- GRP : gastrin-releasing peptide
- HU : unité Hounsfield
- IGF-1 : Insulin-like growth factor-1
- IMC : Indice de masse corporelle
- IRM : Imagerie par résonance magnétique
- L3 : troisième vertèbre lombaire
- MAFbx : muscle atrophy Fbox
- MAPK : mitogen-activated protein kinase
- MI : Membres inférieurs
- MPOC : Maladie pulmonaire obstructive chronique
- mTOR : cible de la rapamycine chez les mammifères
- MuRF1 : muscle ring fingerl
- MyoD : facteur de différenciation myogénique-D
- OMS : Organisation mondiale de la santé
- ONS : Ongology Nursing Society
- PDL1 : Programmed death-ligand 1
- RM : Répétition maximale
- SpO2 : Saturation pulsée en oxygène
- TACO : tomographie axiale calculée par ordinateur
- TDM : Tomodensitométrie
- TDM6 : Test de marche de 6 minutes
- TEP-SCAN : Tomographie par émission de positrons
xiv
- TMNA : Taux de mortalité normalisés selon l’âge
- VCO2 : Production de dioxyde de carbone
- VE : Ventilation
- VEGF : Facteur de croissance de l’endothélium vasculaire
- VEMS : Volume expiratoire maximal en une seconde
- VMV : Ventilation maximale volontaire
- VO2 : Consommation en oxygène
- VO2max : Consommation maximale en oxygène
- VPH : virus du papillome humain
- VC : Volume courant
- VR : Volume résiduel
xv
Liste des publications
1. Coats V, Lacasse Y, Tremblay L, Labbé C, Maltais F and Saey D. Prognostic significance of computed tomography-derived body composition parameters and sarcopenia in lung cancer. Article en processus de soumission au Journal of Cachexia, Sarcopenia and muscle - Clinical Report.
2. Coats V, Ribeiro F, Dubé A, Patoine D, Tremblay L, Maltais F and Saey D.
Characterization of limb muscle function in patients newly diagnosed with lung cancer. Article en préparation pour soumission dans Clinical physiology and functional imaging.
3. Coats V, Boudreault S, Maltais F and Saey D, Comparison of abdominal and thigh muscle
characteristics and their relationship to quadriceps muscle functions for patients with thoracic neoplasia; Article en preparation pour soumission dans Acta Physiologica.
4. Coats V, Moffet H, Vincent C, Simard S, Tremblay L, Maltais F and Saey D. Feasibility
of an eight-week telerehabilitation intervention for patients with unresectable thoracic neoplasia receiving chemotherapy: a pilot study. Article accepté dans le Canadian Journal of Respiratory, Critical Care and Sleep Medicine, 2018
5. Coats V, Després J-P, Alméras N, Martin M, Sin D, Rabasa-Lhoret R, Larose E, Tan W,
Bourbeau J, Maltais F, for the CanCOLD Collaborative Research group and the Canadian Respiratory Research Network Ectopic adiposity and cardiometabolic health in COPD, Article accepté dans le International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, 2018
6. Coats V, Tremblay L, Saey D. Exercise-Based Rehabilitation for People with Lung
Cancer. J Pulm Respir Med. 2014;4(183). 7. Coats V, Maltais F, Simard S, Frechette E, Tremblay L, Ribeiro F and Saey D. Feasibility
and effectiveness of a home-based exercise training program before lung resection surgery. Canadian respiratory journal : journal of the Canadian Thoracic Society. 2013 Mar-Apr;20(2):e10-16.
Co-Auteur :
1. Ribeiro F, Oueslati F, Saey D, Lepine PA, Chambah S, Coats V and Maltais. Cardiorespiratory and muscle oxygenation responses to quadriceps isokinetic endurance test in COPD. Acticle en procesus de révision dans le Medicine and Science in Sports and Exercise
2. Moffet H, Saey D, Coats V, Vincent C, Choinière F, Comeau F. Reliability and Usability
of the eChez-Soi In-home Telerehabilitation Platform: A New Internet-based Communication and Real-time Monitoring Software Solution Combined with Interactive Exercises - Results of a Longitudinal Pilot Study in Four Patients with Lung Cancer. 2015. p. 137-42.
xvi
3. Moffet H, Vincent C, Saey D, Coats V, Routhier F, Choiniere F, et al. Users' Perception and Readiness of the eChez-Soi In-Home Telerehabilitation Platform. Studies in health technology and informatics. 2015;217:782-7.
4. Ribeiro F, Lepine PA, Garceau-Bolduc C, Coats V, Allard E, Maltais F, et al. Test-retest
reliability of lower limb isokinetic endurance in COPD: A comparison of angular velocities. International journal of chronic obstructive pulmonary disease. 2015;10:1163-72.
5. Gagnon P, Maltais F, Bouyer L, Ribeiro F, Coats V, Brouillard C, et al. Distal leg muscle
function in patients with COPD. Copd. 2013 Apr;10(2):235-42. 6. Saey D, Bernard S, Gagnon P, Laviolette L, Soicher J, Maltais F, Desgagnés P, Coats V
and Devost A-A. Pulmonary rehabilitation in chronic obstructive pulmonary disease. Panminerva Med. 2009 6/2009;51(2):95-114.
xvii
Only those who will risk going too far
can possibly find out how far one can go
T. S. Eliot
Remerciements
C’est sous le soleil d’Amsterdam, un expresso à la main, que la décision d’entreprendre un doctorat a
germé dans mon esprit. J’étais partie pour ce congrès avec un billet d’avion ouvert avec la ferme intention
de voyager plusieurs mois suivant l’achèvement de ma maitrise. Finalement, mon long périple en Europe
n’aura été que de trois semaines, mais les années de doctorat qui ont suivi m’ont quant à elles amenée
plus loin que je ne l’aurais imaginé…
Je veux diriger mes premiers remerciements vers mon directeur de recherche Didier Saey. Merci pour
ton soutien et tes conseils qui m’ont grandement aidé sur mon parcours et ce bien au-delà du doctorat.
Tu es une personne exceptionnelle et je suis fière de pouvoir dire que j’étais ta première étudiante graduée.
Nous étions déjà considérés comme un « vieux couple » dès nos débuts, mais maintenant 10 ans plus
tard, je crois que nous ne pouvons plus le nier.
Ensuite, je veux remercier mon codirecteur François Maltais pour être une source d’inspiration
constante par sa passion contagieuse et son dévouement professionnel. Je me considère choyée d’avoir
eu l’opportunité de faire partie de la grande équipe Maltais et je te remercie sincèrement de ton temps et
ta confiance. Je tiens aussi à remercier l’ensemble de l’équipe du centre de recherche, mais
particulièrement les infirmières et coordonnatrices de recherche Dominique Auger, Marie-Josée
Breton, Josée Picard, Brigitte Jean, Marthe Bélanger et Cynthia Brouillard. Merci pour vos conseils
et toutes les discussions de corridors ! En plus d’être des ressources incroyables, votre dévouement envers
vos patients est exemplaire. Vous êtes sincèrement des femmes extraordinaires.
Étant donné que le plaisir associé aux études graduées est directement proportionnel aux étudiants
côtoyés, je souhaite dire un énorme merci aux 5 générations d’étudiants qui sont passées par le centre de
recherche durant l’ensemble de mes études, mais spécialement à Marjo, Alex, Sauce et Fé qui ont
ensoleillé plusieurs journées et qui ont rendues mes années aux études graduées inoubliables. Les filles,
nous devrons célébrer sans faute le dépôt de cette thèse avec plusieurs mètres !
Aussi, je tiens à remercier particulièrement MES professionnels de recherche Annie et Dany. Merci
pour les textos et les appels de panique. Merci de m’avoir souvent accueilli sur la chaise de Sylvie. Merci
pour les fous rires durant les congrès et les commentaires déplacés. Merci de m’avoir aidé à concrétiser
toutes ces visions !
xix
Par ailleurs, merci à mes anciens collègues étudiants maintenant retrouvés dans ma vie professionnelle,
Bruno et MAC, qui, en plus d’avoir été des sources d’inspirations lorsque j’étais étudiante, continuent
encore aujourd’hui à me soutenir et me conseiller. Vous êtes sincèrement des mentors incroyables.
Étant donné que je ne peux plus écouter certaines chansons sans penser à mon projet de téléréadaptation
et aux patients qui y ont participé, je tiens à remercier tous les patients ayant contribué à mes études.
Même si malheureusement plusieurs d’entre eux ne sont plus avec nous aujourd’hui, je leur dédie quand
même le fruit de ce travail, puisque sans eux rien de tout cela n’aurait été possible.
À ma famille et ma belle-famille : merci pour vos encouragements et merci pour tout le gardiennage,
le ménage, le pliage de vêtement, la cuisine, etc. Bref merci d’avoir tout fait pour alléger notre quotidien
au cours de la dernière année afin de nous aider à préserver notre santé mentale. C’est maintenant terminé,
vous n’aurez plus à me souhaiter « bon succès dans tes études » dans vos vœux du Nouvel An !
À tous mes amis : Merci d’être encore dans ma vie depuis toutes ces années. Merci d’avoir servi de
« punching bag » dans les moments les plus difficiles. Merci d’avoir été là pour les excursions dans les
montagnes, les promenades en ville, les milk-shakes, les brunchs, les vendredis « junk-food » et toutes les
autres raisons visant à me faire décrocher un peu du petit diable de doctorat qui restait perché sur mon
épaule. Je vous aime viscéralement. Un merci spécial à Alex et Renée qui ont eu à gérer la majorité de
mes crises existentielles qu’elles aient été associées au doctorat… ou non, et à Adam pour m’avoir
encouragé à me lancer dans la grande aventure doctorale.
À ma p’tite famille :
Kev… aucun mot ne peut décrire la profondeur des remerciements que je voudrais te dire. Merci d’être
le pilier sur lequel je peux m’appuyer pendant les tempêtes. Merci de ne jamais avoir cessé d’y croire et
d’avoir tenu le fort, particulièrement durant la dernière année. Merci pour toutes les fausses commissions
pour me laisser du temps de travailler, merci de ton soutien, de tes encouragements, de ta patience, de
ton amour. Tu es un chum et un père exceptionnel et le doctorat maintenant terminé je suis des plus
impatiente de te retrouver…
Finalement, à ma petite furie Olivier : Merci d’avoir fait de moi une maman comblée et de ne jamais
cesser de m’émerveiller. Tu es un petit garçon brillant, souriant et espiègle et il n’y a pas de doute c’est
toi ma plus grande fierté. Je t’aime ti-homme!
Avant-propos
Cette thèse constituée de quatre articles scientifiques a comme thème principal l’exploration de
la composition corporelle, de la fonction musculaire, de la capacité fonctionnelle et de la
réadaptation chez les patients atteints de cancer du poumon. Dans un premier temps, nous
présenterons les notions d’épidémiologie, de pathogenèse, de facteurs de risques, de
classification et les conséquences cliniques du cancer du poumon. Suite à la présentation de ces
notions générales, nous nous attarderons sur les concepts et définitions de la composition
corporelle et sur ses moyens d’exploration. Comme l’atteinte musculaire est au cœur de cette
thèse, nous focaliserons ensuite sur les conséquences de cette pathologie sur la fonction
musculaire et en présenterons les moyens d’investigation cliniques. Finalement, nous décrirons
et discuterons des bienfaits de la réadaptation et les rôles de l’exercice dans le continuum de
traitements de ces patients. L'introduction permettra donc aux lecteurs de se familiariser avec les
notions essentielles à la compréhension de la problématique et des objectifs de recherche
constituant cette thèse qui seront quant à eux énoncés dans le Chapitre I, Problématique, objectifs
et hypothèses des travaux de recherche.
Toutefois avant d’aller au cœur de cette thèse, voici une brève mise en contexte des différents
articles scientifiques qui seront présentés dans cette thèse ainsi qu’une description de ma
contribution au sein de ces études.
Article 1:
Prognostic significance of computed tomography-derived body composition
parameters and sarcopenia in lung cancer
Malgré l’importance du processus cachectique et de la perte de masse musculaire chez les patients
atteints de cancer du poumon, la composition corporelle de cette population a principalement
été étudiée à partir de méthodes d’évaluation ne permettant habituellement pas de différencier
le muscle des autres tissus. La tomodensitométrie est une approche d’imagerie possédant un haut
niveau de spécificité permettant ainsi de discriminer les différents tissus. Cette technologie a été
largement développée, validée et appliquée dans le cadre de nombreux protocoles de recherche
xxi
visant à évaluer la composition corporelle. Toutefois, son utilisation reste limitée en raison des
doses de radiation, du coût élevé et du manque de disponibilité et d’accessibilité à cette ressource.
Cependant, ces inconvénients méthodologiques ne s’appliquent pas dans un contexte
d’oncologie clinique puisque les patients atteints de cancer subissent ces tests d’imagerie en
routine dans une optique de diagnostic, de stadification ou de suivi de la progression de la
tumeur. Par conséquent, la première étude proposée dans cette thèse visait à utiliser les images
de tomodensitométries cliniques des patients atteints de cancer du poumon afin d’évaluer leur
composition corporelle au moment du diagnostic et d’en déterminer l’impact sur la survie.
Cette étude a été réalisée sous la direction des Drs Didier Saey et François Maltais avec qui j'ai
écrit le protocole, analysé les images de tomodensitométries, collecté les données cliniques,
analysé les résultats et rédigé l’article scientifique. Les Drs Yves Lacasse, Lise Tremblay et
Catherine Labbé ont participé aux discussions scientifiques qui ont permis la mise en place du
protocole et/ou de l’écriture de l’article. Ces résultats sont en préparation pour soumission au
Journal of Cachexia, Sarcopenia and muscle - Clinical Report.
Article 2:
Characterization of limb muscle function in newly diagnosed patients with lung cancer
L’atrophie musculaire fait souvent partie du tableau clinique des patients atteints d’un cancer de
stade avancé. Conséquence de la maladie elle-même ou de son traitement, cette atteinte
musculaire peut se produire au début de la maladie et pourrait avoir des conséquences cliniques
importantes sur la fonction musculaire, la capacité fonctionnelle et la diminution de la qualité de
vie des patients. Cependant, malgré son importance clinique, l’atrophie musculaire et les
mécanismes sous-jacents de même que sa relation avec la fonction musculaire au moment du
diagnostic demeurent relativement peu documentés dans le cancer du poumon et cela encore
moins au moment du diagnostic. Cette étude visait donc l’exploration de la fonction, de la
composition et de la signalisation musculaire moléculaire impliquée dans la régulation de la masse
musculaire du quadriceps des patients nouvellement diagnostiqué d’un cancer pulmonaire.
xxii
Cette étude a été réalisée sous la direction des Drs Didier Saey et François Maltais avec qui j'ai
écrit le protocole, recruté les participants, réalisé l’expérimentation, analysé les résultats et rédigé
l’article scientifique. Mme Fernanda Ribeiro a participé au recrutement des participants et à
l’expérimentation. Le Dr. Maltais a procédé aux prélèvements des biopsies musculaires des
patients et l’analyse histologique de ces dernières a été effectuée par Dre Annie Dubé et M. Dany
Patoine. Les résultats de ce travail sont en préparation pour soumission prochainement au
Clinical physiology and functional imaging.
Article 3:
Comparison of abdominal and thigh muscle characteristics and their relationship to
quadriceps muscle function in patients with thoracic neoplasia
Malgré l'importance clinique de l’intégrité de la structure et de la composition musculaire des
membres inférieurs chez les patients ayant un cancer, la masse et la fonction musculaire ne sont
pas systématiquement évaluées au moment du diagnostic. Puisque les images de
tomodensitométries thoraco-abdominales sont systématiquement obtenues dans un contexte
clinique et qu’elles permettent d’étudier les muscles paraspinaux, nous avons voulu vérifier si
l'étude de ces dernières pourrait s’avérer utile pour détecter une atteinte musculaire des membres
inférieurs. Le but de cette étude était donc i) de déterminer s’il y avait une association entre les
caractéristiques de la composition musculaire mesurée dans la région de l'abdomen et celles
mesurées à la mi-cuisse et ii) d'évaluer la relation de la composition musculaire abdominale avec
la fonction du muscle du quadriceps de patients nouvellement diagnostiqués d’un cancer du
poumon.
Cette sous-étude du projet Characterization of limb muscle function in newly diagnosed patients with lung
cancer a été réalisée dans le cadre de l’essai de fin d’études en physiothérapie de Mme Sarah
Boudreault. En collaboration avec cette dernière, j’ai effectué la collecte de donnée, réalisé
l’analyse des images, analysé les résultats et rédigé l’article scientifique émanant de ces travaux.
Le recrutement des participants et l’expérimentation ont été effectués dans le cadre de l’étude
maîtresse supervisée par Dr Maltais et Dr Saey. Les résultats de ce travail sont en préparation
pour soumission prochainement dans Acta Physiologica.
xxiii
Article 4:
Feasibility of an eight-week telerehabilitation program for patients with unresectable
thoracic neoplasia receiving chemotherapy: a pilot study
Les bénéfices d’un programme de réadaptation basé sur l’exercice ont été bien démontrés pour
améliorer la tolérance à l’effort, la capacité fonctionnelle, la fatigue et la qualité de vie des patients
atteints de cancer du poumon. Toutefois, la mise en œuvre de ce type d'intervention est limitée
en raison de l’accessibilité aux ressources et de la mauvaise adhérence des patients. La
téléréadaptation, définie comme une application de la télésanté qui utilise les technologies de la
télécommunication afin de fournir des services de réadaptation à distance, semble être une
alternative prometteuse pour améliorer l'accès aux services de réadaptation. Cette étude a donc
été conçue pour vérifier la faisabilité d’un programme de téléréadaptation utilisant des séquences
d’exercices réalisées à l’aide de composantes de consoles de jeu (Wii-balance et tapis de danse-
XBox) chez les patients ayant un cancer pulmonaire et recevant un traitement de chimiothérapie.
Cette étude a été réalisée sous la direction des Drs Didier Saey et François Maltais avec qui j'ai
écrit le protocole, recruté les patients, collecté les données, analysé les résultats et rédigé l’article
scientifique. Le Dr Sébastien Simard a participé à la création des modules d’enseignement
psychosocial. À titre de kinésiologue, j’ai élaboré les routines d’exercices et supervisé l’ensemble
des séances d’entraînement des participants. L’équipe du Dre Hélène Moffet du Centre
interdisciplinaire de recherche en réadaptation et intégration sociale (CIRRIS) a développé la plate-forme de
téléréadaptation et a élaboré l’interface logiciel de cette dernière (eChez-Soi). De plus, le Dre
Moffet a effectué l’analyse des données en provenance des capteurs physiologiques de la plate-
forme. Le Dre Claude Vincent a collaboré à l’analyse des données de satisfaction envers la plate-
forme. La Dre Lise Tremblay a participé aux discussions scientifiques qui ont permis la mise en
place du protocole et à l’écriture de l’article. Les résultats émanant de ce projet de recherche ont
fait l’objet d’une présentation orale lors du congrès de « l’European Respiratory Society» en
Septembre 2015 à Amsterdam et l’article scientifique a été accepté pour publication dans la revue
Canadian Journal of Respiratory, Critical care and Sleep Medicine.
1
INTRODUCTION GÉNÉRALE
2
SECTION 1 : CANCER DU POUMON
1.1 Définition
Ces dernières années, principalement en raison du changement de mode de vie et du
vieillissement de la population, la notion de cancer s’est beaucoup développée et l’intérêt envers
ces pathologies atteint un sommet. Selon l’Organisation mondiale de la santé (OMS), le fardeau
mondial du cancer a doublé au cours des trente dernières années et l’on estime qu'il devrait
doubler de nouveau entre 2000 et 2020 et presque tripler d'ici 2030 1. Par ailleurs, au Canada le
cancer, qui est responsable de 30 % de tous les décès, s’est hissé au premier rang en ce qui
concerne les causes de mortalité surpassant désormais les maladies cardiovasculaires 2.
Le cancer n’est pas une pathologie en soi, mais est plutôt une terminologie qui identifie un
groupe de maladies hétérogènes pouvant affecter n’importe quel tissu d’un organisme. Il est
causé par l’accumulation, de changements dans la séquence normale de l’ADN résultant en
altérations, pertes ou amplifications de gènes, tels que plusieurs proto-oncogènes (régulateur
positif de la prolifération cellulaire) et gènes suppresseurs de tumeur 3. Les oncogènes sont
fréquemment des activateurs de la multiplication cellulaire ou des inhibiteurs de l'apoptose (mort
cellulaire programmée) tandis que les gènes suppresseurs de tumeurs induisent l'apoptose ou
bloquent le cycle cellulaire. Ainsi, une modification de ces gènes peut entraver les fonctions
normales et les propriétés de croissance cellulaire 3. Le cancer se caractérise ensuite par une perte
de contrôle sur la division cellulaire au sein d'un tissu normal de l'organisme entraînant une
croissance incontrôlée et une perte de différenciation cellulaire menaçant ainsi la survie de ce
tissu. Les nouvelles cellules résultantes peuvent envahir les tissus locaux et former une tumeur
maligne (un néoplasme) et potentiellement se propager à travers le corps sous forme de métastases.
La majorité des cancers sont nommés selon leur origine primaire (partie du corps dans laquelle
ils ont pris naissance) tels que le cancer du sein ou le cancer du poumon. Toutefois, d’autres
nomenclatures peuvent exister et ainsi certains types de cancer doivent leur nom à la personne
qui les a découverts (Exemple : lymphome hodgkinien) ou ont été nommés en fonction du type
de tissu duquel ils sont issus (Exemple : Carcinome, sarcome, mélanome etc.).
3
1.2 Épidémiologie
« Toutes les heures, environ vingt personnes recevront un diagnostic de cancer et huit personnes mourront de cette
maladie au Canada. Le cancer du poumon, le cancer du côlon et du rectum, le cancer de la prostate et le cancer
du sein représenteront environ la moitié des nouveaux cas diagnostiqués » 4.
Avec 1,6 million de nouveaux cas diagnostiqués chaque année et 1,3 million de décès, le cancer
du poumon se classe au premier rang mondial des cancers en ce qui a trait à la mortalité 4. Ces
chiffres continuent d’augmenter d’année en année et l'on estime qu’en 2020, 2,2 millions de
personnes recevront un diagnostic de cancer du poumon 5.
De façon générale, la prévalence du cancer du poumon chez les femmes se situe derrière les
hommes puisque ces dernières ont commencé à fumer massivement plusieurs décennies après
ceux-ci 5. Par conséquent, les taux de cancer du poumon chez les femmes sont en augmentation
dans de nombreux pays à l'exception des États-Unis, du Canada, du Royaume-Uni et de
l’Australie, où ils plafonnent 5.
1.2.1 Incidence
Au Canada, en 2017, environ 28 600 personnes ont reçu un diagnostic de cancer du poumon,
soit 14 400 hommes et 14 200 femmes 4. Le cancer du poumon est ainsi le deuxième cancer le
plus fréquent, tant chez les hommes que chez les femmes, représentant 14,1 % de tous les
cancers 4. C’est chez les personnes âgées de plus de 70 ans que plus de la moitié de tous les cas
de cancer du poumon sont diagnostiqués.
Chez l’homme, l’incidence pour le cancer du poumon a commencé à se stabiliser au milieu des
années 1980 et est en déclin depuis (soit d’environ -1,8% par année). Toutefois, en ce qui
concerne les femmes, l’incidence est en progression depuis 1982, et a connu une hausse majeure
de 1,1 % par année entre 1998 et 2007. Les projections à plus long terme suggèrent toutefois
que ce taux commence à se stabiliser 4.
4
Chez les hommes autant que chez les femmes, l’incidence est la plus faible en Colombie-
Britannique et est la plus élevée au Québec 4. Ce fait peut notamment être expliqué par la
variation de la présence des facteurs de risque du cancer, tel que le taux de tabagisme qui était
historiquement plus élevé au Québec et dans les provinces de l’Atlantique 4.
1.2.2 Mortalité
Selon les statistiques canadiennes, en 2017, plus du quart (26 %) de tous les décès par cancer ont
été attribuables au cancer du poumon 4. Avec un taux de mortalité à cinq ans de 85-90 % 6, ce
dernier demeure la principale cause de décès par cancer, et ce, tant chez les hommes que chez
les femmes. En moyenne, chaque semaine, 406 Canadiens décèdent des suites de cette maladie
4. Plus particulièrement, c’est au Québec que le cancer du poumon enregistre le taux de mortalité
le plus élevé au pays en comptant pour près du tiers des décès par cancer, soit 32,5 % 4. De plus,
bien que le taux de mortalité par cancer du poumon soit en baisse chez les hommes, ce dernier
continue d’augmenter chez les femmes ayant plus que triplé depuis 1975. Conséquemment, en
2017, le cancer du poumon a fait environ deux fois plus de victimes que le cancer du sein (10008
cas contre 5000, respectivement) 4. (Voir Figure 1 et Figure 2)
Figure 1 Taux de mortalité normalisés selon l’âge (TMNA) pour certains cancers, hommes,
Canada, 1988–2017 4
5
Figure 2 Taux de mortalité normalisés selon l’âge (TMNA) pour certains cancers, femmes,
Canada, 1988–2017 4
1.2.3 Survie
Comme discuté dans la section précédente, le cancer du poumon est une pathologie ayant une
mortalité élevée et enregistre un taux de survie relative à 5 ans de seulement 16 %. Ce
pourcentage indique qu’une personne diagnostiquée d’un cancer du poumon aurait en moyenne
16 % de chances d’être encore en vie à 5 ans suivant son diagnostic. De plus, la survie relative
du cancer du poumon à 5 cinq ans diminue en général au fur et à mesure que l’âge augmente,
passant de 38 % chez les personnes âgées de 15 à 39 ans au moment du diagnostic à 9 % chez
celles qui avaient 80 à 99 ans à ce moment-là 4.
Bien que le cancer du poumon présente un faible taux de survie global, il y a une très grande
hétérogénéité en fonction du stade et du type de cancer du poumon. Ainsi, au diagnostic, les
cancers du poumon de stade Ia et Ib ont un taux de survie à 5 ans de 50 et 43%, respectivement
7. La survie relative diminue au fur et à mesure que le stade augmente, passant de 36% au stade
IIa à 25 % au stade IIb, puis à 19 et 7 % pour les stades IIIa et IIIb. Finalement, avec un taux
de survie à 5 ans de 2% 7, le pronostic des cancers de stade IV sera le plus faible.
6
1.2.4 Impact financier
En se référant aux taux élevés de prévalence et de mortalité qui sont associés au cancer du
poumon, il n’est pas surprenant de constater que cette pathologie se révèle être très onéreuse
pour la société. Les coûts des soins hospitaliers à eux seuls peuvent s’élever à près de 228 millions
de dollars, totalisant 13 % de l’ensemble des coûts associés aux soins hospitaliers pour tous les
types de cancers confondus 8. De plus, ce bilan s’alourdit davantage en ce qui a trait aux coûts
indirects associés à la mortalité. Dans cette catégorie, le cancer du poumon est responsable à lui
seul de plus du quart du coût de la mortalité dû au cancer engendrant un coût considérable
d’approximativement 3 milliards de dollars 8.
1.3 Types de cancer du poumon
Basée sur des critères histologiques, on peut dénombrer deux principaux types de cancer du
poumon : le cancer du poumon « non à petites cellules » et le cancer du poumon à petites cellules. Cette
classification a des implications importantes pour la conduite clinique et le pronostic de la
maladie puisque ces cancers se forment et progressent différemment et seront ainsi traités de
façon distincte.
1.3.1 Cancer du poumon non à petites cellules :
Le cancer du poumon « non à petites cellules » (NSCLC) est la forme de cancer du poumon
la plus répandue et représente environ 80 % des cas 7,9. Ce type de cancer progresse moins
rapidement et offre donc le meilleur pronostic. Il se divise en trois sous-groupes,
l’adénocarcinome, le carcinome épidermoïde et le carcinome à grandes cellules.
Adénocarcinome
Un adénocarcinome est une tumeur maligne qui se développe aux dépens d’un épithélium
glandulaire. Les adénocarcinomes forment des masses hétérogènes qui se retrouvent davantage
en périphérie et qui métastasent rapidement 10. Ce type de tumeur est fréquent chez les individus
qui présentent une pathologie pulmonaire sous-jacente 11. Depuis quelques années, les
adénocarcinomes ont surpassé les carcinomes épidermoïdes et se sont ainsi hissés au premier
rang des types histologiques du cancer du poumon représentant 40 % de ces derniers 10. Bien
7
que les adénocarcinomes se développent de façon prépondérante chez les fumeurs, les non-
fumeurs et les femmes sont plus susceptibles de développer ce type de cancer en particulier 3,12.
Carcinome épidermoïde
Représentant 31,2 % des cancers du poumon, le carcinome épidermoïde débute généralement
près d'une bronche majeure 11. On peut retrouver au centre de la tumeur une cavité creuse
contenant du tissu nécrosé. Contrairement aux adénocarcinomes, les carcinomes épidermoïdes
bien différenciés croissent lentement et vont généralement métastaser vers la fin de la maladie
13. Les métastases vont aller se loger de façon prédominante au foie, dans les glandes surrénales,
au cerveau, aux reins et aux os 13.
Carcinome à grandes cellules
Le carcinome à grandes cellules représente moins de 10 % des cancers pulmonaires. La majorité
de ces tumeurs se présente comme étant des masses assez larges (en moyenne 7 cm) aux contours
mal définis et ayant tendance à apparaître en périphérie 3,14. Ces tumeurs vont aussi croître
rapidement et former des métastases précocement au niveau lymphatique et hématogène 11,14.
1.3.2 Cancer du poumon à petites cellules
Le cancer du poumon à petites cellules est quant à lui une forme de cancer du poumon plus
rare (15-20 % des cas) 9, mais progresse et métastase plus rapidement que celui « non à petites
cellules ». Au moment du diagnostic, le risque que ce dernier se soit déjà dispersé et ait atteint
d’autres organes est très élevé, et ainsi environ 50 % des patients ont des métastases distantes
lors du diagnostic 11. Le foie, la moelle osseuse, les glandes adrénergiques et le cerveau sont des
sites fréquents de ces métastases 13.
1.4 Pathogenèse
Au cours des cent dernières années, notre compréhension de la pathogenèse du cancer du
poumon a progressé de façon impressionnante. Plusieurs cancérogènes environnementaux et
changements génétiques ont notamment été identifiés comme étant des déterminants
8
considérables de la susceptibilité à développer un cancer du poumon. Depuis les 25 dernières
années, les changements cellulaires et moléculaires sous-jacents au cancer du poumon ont été
mieux compris, toutefois la progression par laquelle un épithélium respiratoire normal passe à
l’état néoplasique n'est pas encore bien définie. Cependant, il est clair que l’exposition à des
carcinogènes environnementaux, tels que ceux contenus dans la fumée de cigarette ou dans les
fibres d’amiante, induit ou facilite cette transformation 15. De plus, la contribution de ces
substances carcinogènes au développement du cancer est modulée par des variations
génomiques intrinsèques qui vont affecter l’aspect de leur métabolisme tel que la conversion des
proto-oncogènes en oncogènes ainsi que leur inactivation 16. Les facteurs environnementaux
ainsi modifiés affectent probablement certains gènes spécifiques en déréglant d’importantes
voies de signalisation qui vont permettre au phénotype de cancer de se manifester 3. Dans le
cancer du poumon, des anomalies dans les gènes codants pour ras, Rb, p53, Akt, LKB, et BRAF
sont acquises de façon prépondérante 17. Toutefois, les anomalies génétiques ayant une plus
grande importance clinique et pouvant être présentent dans cette pathologie sont la mutation de
l'EGFR (Epidermal growth factor receptor) 18 de même que celle du gène de l’ALK 19-21. Le fait de
comprendre la biologie moléculaire sous-jacente au cancer du poumon est cliniquement
pertinent puisque les récentes avancées technologiques dans la détection de mutations et dans la
quantification de l'expression génique permettront que les décisions thérapeutiques futures
soient basées sur l'expression de cibles thérapeutiques spécifiques. Ainsi dans l’avenir, une
thérapie basée sur les caractéristiques phénotypiques ou génotypiques d’une tumeur en
particulier pourra être employée permettant ainsi d’améliorer la survie des patients 3.
1.5 Facteurs de risque
1.5.1 Tabagisme
Depuis près de 70 ans, une puissante relation causale entre le tabagisme et le cancer du poumon
est bien établie 22,23. Cette dernière met bien en évidence que les fumeurs ont un risque de
développer un cancer du poumon environ 20 fois plus élevé comparé aux non-fumeurs 24. En
fait, il est intéressant de constater que la prévalence de cancer du poumon varie précisément à
travers le monde en fonction de la prévalence du tabagisme 25. Ainsi, dans les pays développés
comme aux États-Unis par exemple, on estime que l’usage du tabac serait responsable de 85-
90 % des cancers du poumon chez les hommes 3.
9
On estime que 10-20 % des fumeurs vont développer un cancer du poumon. Ce risque varie
cependant en fonction de plusieurs facteurs tels que la durée du tabagisme, le nombre de
cigarettes fumées par jour, l’âge du début de tabagisme, le type de cigarettes fumées, la
profondeur des inhalations et la susceptibilité génétique.
Mécanisme d’implication dans la pathologie
La fumée de cigarette contient au-delà de 4 000 produits chimiques dangereux, dont une
soixantaine sont considérés comme étant hautement cancérigènes, tels que le benzène, l’arsenic
et le plomb 26. Le tabagisme fait pénétrer ces éléments chimiques cancérigènes dans le système
pulmonaire détruisant de ce fait le système naturel de nettoyage et de réparation cellulaire.
D’année en année, ces éléments vont s’accumuler dans les poumons des fumeurs causant des
dommages à l’ADN, de l’inflammation et du stress oxydatif favorisant ainsi l’initiation et la
croissance tumorale. La division et la multiplication cellulaire anarchique qui va se développer
en tumeur maligne résultent donc essentiellement de ces lésions de l’ADN, et de l’incapacité du
corps à les reconnaître et à les réparer.
Cessation tabagique :
Plusieurs études démontrent que le risque de développer un cancer du poumon est de l’ordre de
vingt fois plus élevé chez les fumeurs que les non-fumeurs 27-29. Cependant, ce risque tend à
diminuer de moitié chez les individus qui ont cessé de fumer 28,29. De surcroît, chez les individus
ayant déjà un diagnostic de cancer du poumon à un stade précoce, le fait d’arrêter de fumer
suivant le diagnostic doublerait les chances de survie à 5 ans 30. De plus, en fonction du
traitement, le fait d’être encore un fumeur actif peut avoir d’importantes répercussions. En ce
qui a trait à la chirurgie, notamment, il semblerait qu’il y ait une augmentation de l’incidence des
complications postopératoires de l’ordre de six fois chez ces patients 31. Il y a ainsi plusieurs
évidences qui suggèrent que l’abstinence tabagique est nécessaire durant quelques semaines
précédemment à la chirurgie (4 à 8 semaines) afin de réduire l’incidence de ces complications 31.
Au niveau de la chimiothérapie, le fait de continuer à fumer pourrait même interagir directement
sur les substances chimiothérapiques altérant ainsi les bénéfices thérapeutiques de ces dernières
32. On peut donc voir l’importance de promouvoir la cessation tabagique, et ce, même après
qu’un diagnostic de cancer du poumon ait été établi 33,34.
10
1.5.2 Autres causes du cancer du poumon
Même si le tabagisme est de loin la cause principale du cancer du poumon, les statistiques
globales estiment que chez 15 % des hommes et 53 % des femmes, les causes ne sont pas
attribuables au tabagisme 35. Ainsi, mondialement pas moins de 25 % de tous les cas de cancers
pulmonaires sont répertoriés chez des non-fumeurs 35. Jusqu’à aujourd’hui, les études
épidémiologiques ont identifié plusieurs facteurs environnementaux, génétiques, hormonaux et
viraux qui sont associés avec le cancer du poumon 36. Parmi ceux-ci, on peut dénombrer le
tabagisme secondaire, la pollution atmosphérique ainsi que les expositions professionnelles à
l'amiante et à certains autres agents cancérigènes présents sur les lieux de travail 37. Par exemple,
l'arsenic, le nickel, le radon, l'éther, le chrome, et les hydrocarbures aromatiques polycycliques
sont tous des agents professionnels reconnus comme étant des cancérogènes pulmonaires.
Tabagisme secondaire :
Chez les non-fumeurs, l’exposition à la fumée secondaire est sans contredit un facteur de risque
important de développer un cancer du poumon. La fumée secondaire, soit la fumée produite à
l’extrémité d’une cigarette et celle expirée par le fumeur, est un mélange complexe de produits
chimiques provenant de la combustion du tabac. Certains de ces composés ont même été
mesurés à de plus grandes concentrations que dans la fumée principale. De plus, basé sur la
présence de cotinine (un métabolite de la nicotine) dans les prélèvements urinaires ou sanguins,
il est estimé que les fumeurs involontaires absorbent environ 0,5 à 1 % de la nicotine des
fumeurs, soit l’équivalent d’une demi-cigarette par jour 3. L’Agence internationale de recherches sur le
cancer estime qu’il y a un risque accru de développer un cancer du poumon en raison d’une
exposition à la fumée secondaire de l’ordre de 35 % chez les hommes et de 25 % chez les femmes
comparativement aux individus non exposés à cette dernière 38. Ainsi, selon le rapport du
National Research Council le tabagisme secondaire serait responsable d’environ 20 % des cancers
du poumon chez les non-fumeurs 39.
Radon :
Le radon et un produit de la dégradation de l’uranium et est associé avec le cancer du poumon
chez les individus travaillant dans les mines d’uranium 40. Bien que chimiquement inerte, le radon
se désintègre en produits actifs qui se fixent sur des particules atmosphériques et qui,
11
lorsqu’inhalés, vont adhérer à l'épithélium respiratoire. Ces derniers vont émettre des
rayonnements α qui vont endommager l’ADN de façon directe 36. La radiation de ces particules
α est associée avec l’inactivation du gène suppresseur de tumeur p16 41.
Amiante :
D’après l’Organisation mondiale de la santé, le mot « amiante » est un terme commercial recouvrant
plusieurs minéraux de silicate dont les formes cristallines sont fibreuses 42. Au début des années
60, la communauté scientifique a reconnu le lien entre l’amiante et le cancer pulmonaire et a
démontré que l’exposition à l’amiante augmente le risque de développer le cancer du poumon à
petites cellules ou non à petites cellules de façon significative 43. Depuis le milieu du vingtième
siècle, le risque de développer un cancer pulmonaire en raison de l’amiante a été largement étudié
avec de nombreuses cohortes de travailleurs de l’amiante. De ces études, il est ressorti que
l’exposition à l’amiante multiplierait environ par deux le risque de développer un cancer du
poumon chez les travailleurs. Le niveau de risque varie cependant selon le degré de l’exposition,
le procédé industriel, les dimensions des fibres et possiblement le type d’amiante 44,45. De plus,
même si un carcinome pulmonaire peut apparaître chez les non-fumeurs qui ont été exposés à
l’amiante, le risque est grandement accru par le tabagisme46,47.
Susceptibilité génétique :
Plusieurs études ont fait mention que, même dans un milieu familial non-fumeur, les patients
ayant des antécédents familiaux de cancer du poumon ont un risque augmenté de développer
cette pathologie 48,49. De plus, ce dernier serait plus grand chez les femmes versus les hommes 50.
Une cause potentielle de cette augmentation de la susceptibilité réside dans le facteur de
croissance épidermique (EGFR). Alors que les mutations sur le gène suppresseur de tumeur p53,
sur les récepteurs au GRP (gastrin-releasing peptide) et sur le K-ras sont vues de façon prédominante
chez les fumeurs, les mutations sur le EGFR apparaissent quant à elles presque uniquement chez
les non-fumeurs 51. Cette mutation se présente rarement dans les carcinomes épidermoïdes ou
chez ceux à grandes cellules, par contre on la retrouve dans 10% des adénocarcinomes 51. Par
ailleurs, elle est significativement plus commune chez les femmes, pouvant ainsi expliquer
pourquoi les femmes non-fumeuses sont deux à quatre fois plus susceptibles que les hommes
de développer ce type de cancer du poumon 51.
12
Facteurs viraux :
Chez l'homme, on estime que 15 à 25 % des cancers peuvent avoir une étiologie virale 36. Le
virus du papillome humain (VPH) est l’un des virus les plus répandus dans le monde
contemporain et est reconnu comme étant un agent carcinogène important 52. Ainsi, certains
chercheurs ont émis l'hypothèse que ce dernier pouvait jouer un rôle dans la pathogenèse du
cancer du poumon 36. Une étude taïwanaise a notamment révélé qu’il y avait une prévalence
significativement plus élevée d’infections au VPH16 et au VPH18 chez une cohorte de femmes
âgées de 60 ans et plus, non-fumeuses ayant un cancer du poumon 53. Plusieurs articles de revue
de la littérature sur le VPH confirment qu’il y a en effet une importante incidence d’ADN de
VPH chez les patients d’origine asiatique qui sont atteints d’un cancer pulmonaire et ainsi on
retrouverait cette dernière dans 9 à 42 % des tissus pulmonaires analysés 54. Cependant, la
fréquence à laquelle le VPH est présent dans les cas des cancers pulmonaires varie largement
d’une région géographique à l’autre 36.
1.6 Diagnostic et stadification
Étant donné que le cancer du poumon se présente souvent de façon asymptomatique, soit dans
environ 10 % des cas 55, il arrive fréquemment que la découverte d’une masse suspecte se fasse
de façon fortuite. Par la suite s’enclenchera l’investigation pulmonaire proprement dite et les
différents tests diagnostiques seront effectués pour i) confirmer la malignité et le type
histologique et ii) déterminer le stade de cancer le cas échéant.
Les différentes épreuves diagnostiques peuvent comporter un examen physique, des épreuves
de laboratoire (bilan sanguin, tests de fonction pulmonaire, analyse cytologique des
expectorations) et des examens d’imageries (radiographie, échographie, tomodensitométrie
(TDM), tomographie par émission de positrons (TEP-SCAN), imagerie par résonance
magnétique (IRM). Le diagnostic officiel de cancer du poumon est habituellement effectué suite
à une bronchoscopie ou une biopsie d’un tissu atteint, via l’analyse histologique des tissus
prélevés par biopsie. S’il s’avère que les différents tests confirment la présence d’un cancer du
poumon, d’autres examens cliniques devront potentiellement être effectués afin de déterminer
jusqu’où la maladie s’est propagée et ainsi connaître plus précisément le stade et l’étendue du
cancer.
13
Ce sont ces mêmes tests qui permettront de déterminer la stadification. Tout d’abord, les
analyses biochimiques sanguines indiqueront la qualité de fonctionnement de certains organes
et serviront à détecter des anomalies reflétant une atteinte de ceux-ci. Les tests d’imageries (ci-
haut mentionnés) permettront de détecter si le cancer du poumon s’est propagé aux ganglions
lymphatiques, aux tissus ou aux organes voisins. En dernier lieu, le prélèvement de ganglions
lymphatiques et de tissus via une endoscopie et/ou une biopsie permettra de mettre en lumière
la propagation du cancer et ainsi d’établir le stade. La stadification est une étape particulièrement
importante, puisqu’elle diffère selon le type de cancer du poumon et qu’elle sera déterminante
dans la prise en charge thérapeutique du patient.
1.6.1 Cancer du poumon non à petites cellules
Le cancer du poumon non à petites cellules peut se subdiviser en quatre stades en fonction de
l’étendu de la maladie soit :
Stade I : Le cancer est présent dans une seule partie du poumon
Stade II : Le cancer s'est répandu dans les gites ganglionnaires à proximité ou les tissus
proches, par exemple dans la paroi de la cage thoracique
Stade III : Le cancer s'est répandu de manière considérable dans la poitrine,
généralement pour atteindre les sites ganglionnaires
Stade IV : Le cancer s'est répandu vers d'autres parties du corps, comme le foie ou les
os.
Le fait d’avoir une stadification précise est d’une importance primordiale pour évaluer l'étendue
de la maladie chez les patients diagnostiqués avec un cancer du poumon afin d’opter pour le
traitement approprié 56,57. L’utilisation du système TNM sert de fondement afin d’établir
cette stadification qui se base sur l’étendue anatomique du cancer. Les trois lettres
symbolisent la propagation de la maladie cancéreuse i) sur le site de la tumeur primitive (T), ii)
dans les ganglions lymphatiques voisins (N pour node en anglais) et iii) à distance pour
d’éventuelles métastases (M) 7. Chaque lettre est ensuite affectée d’un coefficient caractérisant le
volume, l’étendue ou le territoire touché par la lésion 58. Présenté au Tableau 1, la stadification
du cancer du poumon non-à-petites-cellules en fonction de la classification TNM a permis
d’avoir une stratification améliorée de la survie parmi les sous-groupes de patients 58-60.
14
Tableau 1 Stadification du cancer du poumon non-à-petites-cellules en fonction de la classification TNM 58-60.
15
1.6.2 Cancer du poumon à petites cellules
Puisque le cancer du poumon à petites cellules a tendance à se développer et à se propager
rapidement, son évolution se divise uniquement en deux stades soit, le stade « limité » et le stade
« étendu ».
Stade limité : Des cellules cancéreuses sont présentes dans un seul poumon et dans les
ganglions lymphatiques voisins. Elles peuvent également être décelées dans le liquide
pleural.
Stade étendu : Le cancer s’est propagé à l’extérieur du poumon dans la région
thoracique ou d’autres parties du corps.
1.7 Traitements
Les traitements utilisés pour le cancer du poumon peuvent inclure la chirurgie, la chimiothérapie,
la radiothérapie, la thérapie ciblée, et ce de manière individuelle ou en combinaison. Le choix du
traitement sera effectué en fonction des objectifs thérapeutiques visés soit : pour traiter le cancer,
pour prolonger l’espérance de vie ou pour améliorer la qualité de vie du patient. De plus, le
traitement variera selon le type de cancer du poumon, le stade d’évolution de la maladie ainsi
que l’état physiologique et psychologique du patient.
1.7.1 Chirurgie
Chez les individus atteints de cancer du poumon « non à petites cellules » (NSCLC) localisé, la
résection pulmonaire demeure la meilleure option thérapeutique 61. Cependant, seulement 20 à
25 % des patients s’avèrent opérables puisque la chirurgie est habituellement indiquée
uniquement pour les carcinomes de petite taille qui sont limités à un seul poumon et qui ne
s’étendent pas au-delà du stade IIIA 7. En fonction de la position et de la taille de la tumeur,
l’intervention chirurgicale effectuée sera soit une résection cunéiforme périphérique (résection d'une
partie d'un lobe), une segmentectomie (résection d'une division anatomique d'un lobe), une lobectomie
(un lobe), une bilobectomie (deux lobes), ou une pneumonectomie (poumon entier).
Chez les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules résécables, la lobectomie
avec ablation complète de la tumeur reste la procédure chirurgicale standard 62 . Toutefois, malgré
16
l’amélioration de la survie suite à cette chirurgie, il n’en demeure pas moins que le taux de
morbidité et de mortalité résultant de complications cardio-pulmonaires reste considérable 63-67.
On estime que ces dernières vont se présenter chez environ 30 % des patients subissant une
chirurgie de résection pulmonaire et vont engendrer un taux de mortalité dans les trente jours
variant entre 0.6 % et 5 % dépendamment de l’étendue de la résection 68,69. L'opération
chirurgicale en elle-même a quant à elle un taux de décès d'environ 4,4 %, en fonction de l'état
des poumons du patient et des autres facteurs de risque 70.
Le tabagisme actif, l’âge avancé, les maladies pulmonaires sous-jacentes, les symptômes
physiques, la fatigue, la dépression et l’obésité sont tous des facteurs de risques de complications
postopératoires connues 71,72. Même si la mesure des fonctions pulmonaires s’avère efficace pour
quantifier la sévérité des maladies pulmonaires, son efficacité pour établir le risque chirurgical
reste néanmoins questionnable 73. Ce fait s’expliquerait notamment par l’incapacité de ce dernier
à prédire le statut fonctionnel 73. Dans cette optique, les épreuves d’effort ont été préconisées
chez les patients ayant des fonctions pulmonaires limites afin de déterminer les candidats pour
une chirurgie de résection pulmonaire 74,75.
La mesure de la capacité à l’effort peut donc augmenter la sensibilité et la spécificité pour estimer
la morbidité et la mortalité postopératoire 76,77. Le rôle des tests d’effort maximal est d’engendrer
un stress sur l’ensemble du système cardio-pulmonaire permettant ainsi d’estimer la réserve
physiologique qui sera disponible suite à la chirurgie de résection pulmonaire 78. D’ailleurs, chez
les individus atteints de cancer du poumon, cette mesure est à ce jour considérée comme étant
le meilleur moyen de prédire les complications cardio-pulmonaires suite à cette procédure
74,76,79,80. La détermination de la consommation maximale d’oxygène (V̇O2max) fait donc partie
des recommandations pour stratifier le risque de complications postopératoires 81. Ainsi, on
estime que les patients avec un V̇O2max de 15-20 ml/kg/min peuvent subir la chirurgie de
résection pulmonaire avec un taux de mortalité acceptable 74,76,79,82, alors que ceux avec un
V ̇O2max inférieur à 10 ml/kg/min ont un risque très élevé de décès suite à la procédure
chirurgicale 81,82. Les patients se situant entre 10 et 15 ml/kg/min ont quant à eux un risque de
mortalité postopératoire augmenté 67,74,80,82 et les options de traitements non chirurgicaux
devraient être considérées chez ces derniers (grade de recommandation 1C) 81.
17
Globalement, et en fonction de l’importance de la résection chirurgicale et du stade de la tumeur,
il est estimé que 20-75 % des patients seront en vie cinq ans suite à la chirurgie 62. Toutefois,
puisque les récidives à distance sont fréquentes même suite à une résection complète, un
traitement de chimiothérapie peut être utilisé en phase périopératoire comme modalité
thérapeutique complémentaire.
1.7.2 Chimiothérapie :
La chimiothérapie peut se définir sommairement comme étant l'usage de certaines substances
chimiques pour traiter une maladie. Typiquement, dans le langage courant ce terme se réfère
désormais aux traitements chimiques utilisés en oncologie. Il s'agit ainsi d'un traitement général,
diffusé systémiquement par voie orale ou intraveineuse dans l’organisme ayant pour objectif de
détruire les cellules malignes issues de la tumeur primaire.
La majorité des substances chimiothérapeutiques fonctionnent en freinant la mitose, en ciblant
les cellules à division rapide. Ces substances cytotoxiques vont donc endommager les cellules et
conduire à l’apoptose (mort cellulaire). Cependant, encore aujourd’hui, les antinéoplasiques
utilisées ne sont pas capables d’identifier précisément les cellules malignes, ce qui implique que
d’autres cellules à division rapide (tels que les cellules sanguines, les cellules responsables de la
pousse des cheveux ou de la régénération de l’épithélium intestinal, etc.) vont également être
affectées par le traitement et ainsi entraîner des effets secondaires tels que l’anémie, l’alopécie ou
la sensibilité accrue aux infections. La chimiothérapie peut être effectuée seule, combinée à de la
radiothérapie, précédant une procédure chirurgicale (chimiothérapie néoadjuvante) ou suite à cette
dernière (chimiothérapie adjuvante). Le type de chimiothérapie va ainsi varier en fonction de
plusieurs facteurs associés au cancer en tant que tel (le type de cancer, la taille de la tumeur, la
localisation de celle-ci ...) ou au patient directement (statut fonctionnel, psychologique…).
Une chimiothérapie adjuvante (soit suite à une chirurgie de résection pulmonaire) à base de
Cisplatine est présentement le traitement thérapeutique standard qui est indiqué chez les patients
présentant une tumeur résécable de stade IIA à IIIA 83,84. Par contre, la plupart des experts
s’entendent pour dire que la chimiothérapie adjuvante devrait se limiter aux patients ayant un
bon statut fonctionnel, peu de comorbidité et une période de récupération postopératoire
relativement courte (soit inférieur à 8 semaines) 85. Comparée à la chimiothérapie adjuvante, la
18
chimiothérapie néoadjuvante offre plusieurs avantages tels que le contrôle précoce des
micrométastases et la réduction du volume de la tumeur primaire avant la chirurgie 86,87. De plus,
plusieurs essais cliniques ont démontré que cette modalité thérapeutique était faisable,
sécuritaire, qu’elle n’engendrait pas d’augmentation significative des complications
postopératoires et qu’elle se solderait par un taux de survie favorable chez les personnes ayant
un cancer du poumon non à petites cellules résécables 86,87. De plus, chez les patients présentant
une tumeur locorégionale non résécable, mais irradiable, une chimiothérapie concomitante avec
de la radiothérapie est une approche qui a démontré sa supériorité par rapport à la radiothérapie
seule 84. Dans le cas des carcinomes non à petites cellules déjà métastasés, une chimiothérapie
primaire sera utilisée 83.
Puisqu’ils répondent généralement mieux à ce type de traitements, les cancers du poumon à
petites cellules sont traités principalement par chimiothérapie, seule ou combinée avec de la
radiothérapie 88. Chez les patients avec un cancer du poumon à des stades avancés, la
chimiothérapie a aussi des avantages en soins palliatifs 89. Cependant, ces patients sont
susceptibles d’avoir plusieurs symptômes et effets secondaires tels que de la nausée, des
vomissements, des infections, de la perte d’appétit et de la fatigue, lesquels sont associés avec
une réduction de la capacité à l’exercice et de la force musculaire ainsi qu’une diminution de la
qualité de vie 90-92. Ce tableau clinique complexe sera détaillé dans la prochaine section consacrée
au tableau clinique (Section 1.8).
1.7.3 Radiothérapie
La radiothérapie est une méthode de traitement locorégional des cancers qui utilise des
rayonnements ionisants pour détruire les cellules cancéreuses en modifiant leur patrimoine
génétique, les empêchant ainsi de se développer. L'irradiation a pour but de détruire toutes les
cellules tumorales tout en épargnant les tissus sains périphériques.
La radiothérapie est souvent utilisée de façon concomitante à la chimiothérapie dans une optique
curative chez les patients souffrant de cancer du poumon non à petites cellules qui ne sont pas
susceptibles d'être opérés chirurgicalement 93. Environ 65 % de tous les patients atteints de
cancer du poumon vont recevoir de la radiothérapie au cours de leur maladie 94.Chez les
19
personnes âgées ayant un cancer du poumon, la radiothérapie joue un rôle important dans le
traitement curatif et palliatif puisqu’il arrive souvent que ces derniers souffrent de plusieurs
comorbidités ou aient un faible statut fonctionnel excluant ainsi la chirurgie et la chimiothérapie
des options thérapeutiques possibles 93. En fonction de certains paramètres tels que la quantité
de rayonnement reçue, la partie du corps traitée et l’état général de santé du patient, certains
effets secondaires peuvent survenir. Parmi les effets généraux les plus fréquents, on peut dénoter
entre-autre la modification de l’appétit, la perte des cheveux ou des poils sur la partie traitée, la
modification de la peau sur la partie traitée et la modification des habitudes de sommeil.
De façon plus spécifique à la radiothérapie dirigée vers la poitrine, d’autres effets comme des
douleurs à la déglutition et de la toux peuvent aussi se présenter. De plus, la survenue de
pneumopathies d’irradiation et des changements de la fonction pulmonaire sont des effets
indésirables bien connus de la radiothérapie chez ces patients 95.
1.7.4 Thérapie ciblée
Durant la dernière décennie, la prise en charge des patients atteints de NSCLC localement avancé
ou métastatique a connu d’importantes avancées suite à la découverte de nouvelles cibles
thérapeutiques permettant un traitement plus efficace tout en étant moins toxiques pour les
patients 96. Il est maintenant reconnu que l’évaluation des altérations génétiques est la clé d’une
meilleure prise en charge thérapeutique et plusieurs facteurs ou biomarqueurs sont désormais
bien établis afin de pouvoir prédire le pronostic du patient ou d’offrir des traitements ciblés 96.
Parmi ceux-ci, trois cibles biologiques, soit le récepteur du facteur de croissance épidermique
(Epidermal growth factor receptor, EGFR), le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire
(Vascular endothelial growth factor, VEGF) et la protéine kinase (Anaplastic lymphoma kinase, ALK),
font maintenant l’objet d’une prise en charge thérapeutique spécifique.
Inhibiteur du EGFR :
La surexpression du récepteur de l’EGFR peut être observée lors du développement et de la
progression du NSCLC. La liaison du récepteur de l’EGFR au facteur de croissance épidermique
mène à l’activation des voies de signalisation qui sont impliquées dans la prolifération cellulaire,
l’inhibition de l’apoptose, l’angiogenèse et la propagation des cellules tumorales 96. Certaines
20
mutations activant les récepteurs de l’EGFR sont connues dans la littérature et il a été démontré
que celles-ci étaient prépondérantes chez les non-fumeurs et les femmes présentant un
adénocarcinome 50,51,97. Parmi les inhibiteurs de la tyrosine kinase utilisés dans le traitement du
cancer du poumon, on peut noter l’Erlotinib (Tarceva®) et le Gefitinib (Iressa®).
Antagonistes du VEGF :
Afin de pouvoir se nourrir et se développer, une tumeur doit former de nouveaux vaisseaux
sanguins. Ce phénomène s’appelle l’angiogenèse et est régulé notamment par des facteurs
proangiogéniques tels que le VEGF sécrété par la tumeur 98,99. Le Bevacizumab (Avastin®) est le
premier antiangiogénique développé et le seul approuvé pour le traitement du cancer du
poumon. À titre d’anticorps monoclonal humanisé recombinant, le Bevacizumab empêche la
liaison du VEGF à son récepteur ce qui prévient l’activation de la voie de signalisation et la
réplication des cellules endothéliales responsable de l’angiogenèse 100. Puisqu’il n’a pas d’effet
cytotoxique sur les cellules tumorales, le Bevacizumab est indiqué en association avec la
chimiothérapie pour le traitement du NSCLC non-épidermoïdes 96. Son utilisation reste
cependant limitée en raison des effets secondaires associés à l’augmentation du risque de
saignement qu’il occasionne 100.
Inhibiteurs de la protéine kinase ALK :
Présent chez 3-5% des NSCLC, le réarrangement du gène de l’ALK entraîne l’inhibition de
l’apoptose et la promotion de la prolifération cellulaire dans les tumeurs 19-21. Cette mutation est
présente de façon prépondérante chez les patients ayant un adénocarcinome de même que chez
les patients n’ayant jamais fumé ou ayant un faible antécédent tabagique 19. Chez les patients
atteints de NSCLC de stades avancés qui possèdent ce réarrangement du gène de l’ALK (ALK-
Positif), le Crizotinib (Xalkori®),un inhibiteur du récepteur de l’ALK 101, a été démontré efficace
pour réduire la taille de la tumeur ou stabilisé la progression de la maladie 21 et a été démontré
supérieur comparé à la chimiothérapie traditionnelle en ce qui a trait à la survie médiane 102.
Parmi les effets indésirables les plus communs associés au Crizotinib, ont dénote les troubles
visuels et les problèmes gastro-intestinaux 102.
21
1.7.5 Immunothérapie
Alors que la thérapie ciblée peut être une option pour les patients présentant les mutations
génétiques discutées ci-haut, ces dernières sont toutefois relativement rares 103.
L’immunothérapie, aussi appelée thérapie biologique, biothérapie ou thérapie par modificateurs
de la réponse biologique, peut ainsi s’avérer une autre alternative chez certains patients atteints
d’un NSCLC. À l’inverse des traitements conventionnels qui visent directement les cellules
cancéreuses afin de les anéantir, l'immunothérapie permet quant à elle au système immunitaire
du patient de mener lui-même cette bataille. À cette fin, les inhibiteurs de point de contrôle
immunitaire sont de nouvelles thérapies qui ont été démontrées comme étant prometteuses dans
le traitement des patients ayant échoué avec les thérapies traditionnelles et qui se trouvent même
désormais indiquées comme traitement de premières lignes dans certaines situations 104. Les
inhibiteurs du point de contrôle immunitaire sont des anticorps monoclonaux qui bloquent les
protéines spécifiques des points de contrôle, permettant ainsi aux cellules T du système
immunitaire d’attaquer et de détruire les cellules tumorales. Dans la dernière décennie, deux
inhibiteurs du point de contrôle immunitaire ciblant le blocage de l’interaction de PD-1
(« programmed cell death 1 » ) avec un de ses ligands, PDL1 (« programmed death ligand 1 » ) ont été
trouvés comme étant efficace contre les NSCLC de stades avancés 105 . Par conséquent, les
cellules T qui expriment un niveau élevé de PD-1 et de PD-L1 peuvent facilement être identifiées
et être utilisées comme biomarqueurs pour cibler et traiter les patients atteints de NSCLC 105.
À l’heure actuelle, trois anticorps de point de contrôle ont été approuvés en monothérapie dans
la prise en charge du NSCLC soit le nivolumab (Opdivo®) et le pembrolizumab (Keytruda®)
ciblant tous deux le PD-1 de même que l’atezolizumab (Tecentriq®) ciblant quant à lui le PD-L1
103,106. Ces trois molécules ont radicalement modifié le paradigme de traitement dans le NSCLC
et ont réussi à augmenter le taux de survie et à prévenir la progression de la maladie 105. De plus,
ces traitements ont démontré des améliorations de la qualité de vie comparé à la chimiothérapie,
et ce tout en ayant un bon profil de tolérabilité en ne provoquant que des effets secondaires
légers à modérés 105,107.
L'immunothérapie a changé la prise en charge des patients atteints de NSCLC. Cette modalité
est devenue un traitement de choix en deuxième ligne et les données provenant des plus récents
22
essais cliniques proposent aussi son utilisation en première ligne chez certains patients en
particulier. D'autres stratégies sont en cours de développement afin de surpasser la
chimiothérapie traditionnelle et d’étendre les avantages à une plus grande proportion de patients
par conséquent, d'autres avancées dans le traitement sont à prévoir dans l’avenir 103.
1.8 Tableau clinique
1.8.1 Symptomatologie
Le cancer du poumon est une pathologie insidieuse qui s’installe de façon sournoise. Ainsi,
durant les premiers stades, il se révèle fréquemment asymptomatique. En raison de ce fait, le
dépistage précoce s’avère difficile. À mesure que la tumeur se développe, les différents signes de
la maladie vont apparaître et se manifesteront de façon variable dépendamment de la région
touchée et de la taille de la tumeur. De façon générale, les symptômes peuvent être divisés en
deux grandes catégories, soit les symptômes respiratoires proprement dits ou les symptômes
reliés à la présence de métastases. Les symptômes respiratoires se manifestent sous forme de
respiration sifflante, de douleurs thoraciques, de dyspnée ou de toux parfois accompagnée
d’hémoptysies dans des proportions variant d’un individu à l’autre (voir Tableau 2 ) 3;108. Les
autres symptômes pouvant se présenter tels que l'anorexie, la perte de poids et la fatigue sont
généralement associées à la propagation de la tumeur et sont souvent évocatrices d'un cancer
métastatique 109. La présence d’une ou de plusieurs de ces manifestations combinées à une
histoire tabagique importante devrait faire office de signal d’alarme et ainsi conduire à une
investigation diagnostique plus poussée.
Tableau 2 Signes et symptômes présents au diagnostic pour le cancer du poumon non à
petites cellules
Symptômes Présence
au diagnostic (%)
Toux 45-75
Dyspnée 40-60
Perte de poids 20-70
Douleur thoracique 30-45
Hémoptysie 25-35
Douleur osseuse 6-25
Fatigue 0-20
Respiration sifflante 0-2
Aucun symptôme 2-5
Adapté d’Abeloff 3
23
1.8.2 Conséquences multifactorielles
En plus de la symptomatologie clinique spécifique, les personnes atteintes de cancer du poumon
vont expérimenter plusieurs autres conséquences multifactorielles telles que la diminution de la
capacité aérobie et de la tolérance à l’effort, la dyspnée, la fatigue, la diminution de la qualité de
vie ainsi qu’une atteinte musculaire 110-112. Ces conséquences proviennent de la maladie en soi,
certes, mais aussi des traitements qui s’y rattachent, et ce, de manière pratiquement indissociable.
Par ailleurs, ces différents symptômes s’influencent aussi mutuellement pouvant s’exacerber de
part et d’autre. Étant la pierre angulaire de cette thèse, les sujets de la composition corporelle
et de l’atteinte musculaire seront exhaustivement discutés dans les prochains chapitres. Ainsi,
je ne m’attarderai ici-bas qu’à l’impact du cancer sur la capacité aérobie et la tolérance à l’effort,
la dyspnée, la fatigue et la diminution de la qualité de vie des patients.
Parmi les symptômes les plus fréquemment observés dans le cancer du poumon, deux
symptômes, soit la dyspnée et la fatigue, ont un impact majeur sur la tolérance à l’effort et
l’atteinte musculaire 113.
La dyspnée correspond à la survenue d’un inconfort respiratoire pour un niveau d’activité usuel
n’entraînant pas normalement de gêne. Ce symptôme progresse lentement au fur et à mesure
que la maladie devient plus sévère et conduit fréquemment à la limitation des activités et à la
participation active aux activités de la vie quotidienne des patients. La sensation de dyspnée varie
grandement selon les individus et n’est pas directement reliée à la sévérité de la maladie. En effet,
il est important de prendre en considération qu’elle peut aussi être influencée par des facteurs
physiologiques, psychologiques, environnementaux et sociaux 114.
La fatigue associée au cancer est un symptôme très fréquent et multifactoriel qui est
classiquement défini comme « la persistance d'une perception subjective de fatigue liée au cancer
et interférant avec le fonctionnement habituel » 115. Présent chez 70-100 % des personnes
atteintes de cancer, la fatigue est aussi un autre symptôme communément associé au cancer du
poumon 116. Cette dernière a un effet considérable sur la personne dans son ensemble, et ce, tant
physiquement, émotionnellement que mentalement 117. L’évaluation de certaines causes
secondaires pouvant aussi contribuer à la fatigue, telles que l’anémie, les dysfonctions endocrines
24
et la dépression, permet quelquefois de déceler des causes facilement traitables et réversibles.
Souvent présente au diagnostic et causée par certains facteurs directement liés à la maladie, la
fatigue peut aussi être exacerbée par les thérapies antinéoplasiques 115. Dans le même ordre
d’idée, plusieurs études récentes ont montré que la fatigue était l’effet indésirable le plus accablant
et le plus fréquemment rencontré chez les patients sous traitement de chimiothérapie et que ce
dernier engendrait une diminution de l'activité physique 118-120. Ce fait se révèle ainsi avoir des
répercussions sur la tolérance à l’effort, telle que rapportée notamment chez des patients
atteints de cancer pulmonaire en stade avancé par une diminution de la distance de marche lors
du test de marche de 6 minutes (TDM6) suite au second cycle de chimiothérapie 121. La
radiothérapie est un autre traitement qui a été particulièrement bien reconnu comme étant un
élément causal de fatigue. Il est d’ailleurs estimé que jusqu’à 90 % des patients étant traités par
radiothérapie vont être affectés par ce symptôme 122. D’autre part, il semblerait que ce symptôme
serait prépondérant chez les patients subissant de la radiothérapie dirigée au thorax 123.
Hormis la fatigue engendrée par la radiothérapie, d’autres conséquences de cette modalité
thérapeutique vont aussi jouer un rôle considérable sur la diminution de la tolérance à l’effort.
En effet, des atteintes au niveau du système cardio-pulmonaire peuvent être répertoriées et avoir
des effets néfastes à ce propos. Les rayonnements ionisants peuvent entraîner de la fibrose ou
une réaction de guérison non optimale de la plaie, caractérisée par une régulation positive de la
cascade pro-inflammatoire au sein du tissu 124 . Cette cascade d'événements peut conduire à un
dépôt excessif de matrice extracellulaire et de collagène, à des lésions vasculaires et à de l’ischémie
124. Les lésions accidentelles d'irradiation touchant le cœur et les poumons sont particulièrement
importantes puisqu’elles peuvent avoir des répercussions sur la tolérance à l’effort 125. Ainsi, les
effets néfastes des radiations sur ces organes pourraient contribuer à la diminution de la tolérance
à l’effort notamment en réduisant la capacité de diffusion pulmonaire et l’apport en oxygène.
Cependant, aucune étude n'a examiné si la radiothérapie avait un effet direct sur la condition
cardiorespiratoire des patients atteints de cancer 125. Ce que l’on sait à l’heure actuelle, c’est que
la distance de marche (mesurée par le test de marche de 6 minutes) était associée à de la toxicité
pulmonaire chez des patients qui ont reçu des traitements de radiothérapie pour un cancer du
poumon inopérable. Les distances de marche les plus élevées étaient ainsi associées à de
moindres lésions pulmonaires induites par la radiothérapie 126.
25
En dernier lieu, plusieurs études ont aussi mis en évidence une diminution significative de la
capacité ventilatoire et de la tolérance à l’effort suite à une chirurgie de résection pulmonaire
pouvant jouer un rôle dans la diminution de la tolérance à l’effort 63,127. Les études ont rapporté
une réduction moyenne du VO2max de 30 % et de 15-20 % dans le cas des pneumonectomies
et des lobectomies, respectivement, qui perdureraient plusieurs années suite à la chirurgie 64-66,128.
Cette observation est d’autant plus pertinente puisque cette réduction de la tolérance à l’effort
joue un rôle considérable sur la diminution de la qualité de vie 129.
La littérature a largement établi qu’il y avait une diminution de la qualité de vie chez les patients
atteints de cancer du poumon 130. La qualité de vie de ces patients est affectée par divers facteurs,
tels que le stade de la maladie, les caractéristiques du traitement et certains aspects propres à
chaque individu 131. Toutefois, indépendamment de ces facteurs, la qualité initiale de la vie est
une mesure pertinente pour l'évaluation du pronostic et de la survie 132,133. De surcroît, comparé
aux patients ayant d'autres types de cancer les patients atteints de cancer du poumon rapportent
avoir une qualité de vie inférieure et ils ont une prévalence plus élevée de détresse psychologique
(43 %) 73,95.
En plus de la maladie en soi, les modalités thérapeutiques vont aussi jouer un rôle dans la
diminution de la qualité de vie chez ces patients. Ainsi, chez les personnes recevant une
chimiothérapie, les premières études de qualité de vie ont suggéré que, pour la plupart des
patients, les réactions de toxicité reliée au traitement et la détérioration de leur bien-être
pouvaient faire contrepoids aux potentiels avantages sur la survie 134. Ce fait est aussi valable en
ce qui concerne la chirurgie et ainsi, le risque d’avoir une qualité de vie diminuée suite à une
chirurgie de résection pulmonaire est un élément important à prendre en considération quand
vient le temps de décider de procéder ou non à cette opération. L’évolution de la qualité de vie
suite à une chirurgie thoracique a été abondamment étudiée chez les individus atteints de cancer
du poumon. De ces études, il a été ressorti que les patients ayant subi une résection pulmonaire
ont démontré avoir une diminution de leur qualité de vie 112 et de leur statut fonctionnel 135
comparé à la population générale. Ces points sont d’autant plus importants lorsqu’on sait
qu’environ la moitié des patients resteront avec une qualité de vie altérée, et ce, jusqu’à deux ans
suivant la chirurgie 136.
26
La radiothérapie ne fait pas exception et certaines de ces répercussions sur la qualité de vie des
patients subissant ce type traitement sont bien connues. Par exemple, chez les personnes âgées,
il a été démontré que la toxicité engendrée par les radiations pouvait avoir un impact majeur sur
leur qualité de vie 93. En outre, la littérature rapporte que le tiers des patients traités avec de la
radiothérapie palliative sont considérés comme dépressifs en fonction de leur score sur l’échelle
hospitalière d’anxiété et de dépression 137,138. Ce fait est notamment pertinent puisque la
dépression est un symptôme pouvant avoir des effets délétères sur la qualité de vie. De surcroît,
cet état dépressif pourrait perdurer suite à la radiothérapie dans plus de 50% des cas et serait
relié avec l’aggravation du pronostic chez les patients atteints de cancer du poumon 139,140.
27
2. SECTION 2 : CONTRÔLE DU POIDS
ET COMPOSITIONCORPORELLE
2.2 Introduction
Alors que l’obésité contribue significativement au risque de développer un cancer, cette
condition est aussi responsable de 20% des décès reliés à cette maladie 141. Par ailleurs, certains
patients sont en sous-poids au moment du diagnostic ou vont subir une perte de poids dans le
continuum de leur maladie ce qui est associé à une diminution de la tolérance aux traitements,
de la qualité de vie et globalement de la survie des patients 141,142. Conséquemment, l’évaluation
du poids et de la composition corporelle revêt une importance capitale dans la prise en charge
des patients atteints de cancer. Toutefois, avant de plonger dans l’évaluation de ces paramètres,
une compréhension générale du contrôle du poids et de ses mécanismes est nécessaire.
2.3 Contrôle du poids : le principe de la balance énergétique
De façon grossière, la stabilité du poids corporel dépend de l’équilibre entre l’apport calorique
et la dépense énergétique 143. L'apport énergétique est fourni par l’alimentation via les
protéines, les lipides et les glucides contenus dans les divers aliments 143. Suivant l’ingestion
alimentaire, le corps digère les nutriments puis les métabolise afin de produire de l'énergie.
L’unité de mesure énergétique est la calorie, pouvant se définir comme la quantité de chaleur
nécessaire pour augmenter la température d'un gramme (g) d'eau d'une température d'un degré
Celsius. Suivant la digestion, la valeur énergétique des protéines et des glucides représente en
moyenne 4 kcal/g alors que celle des lipides représentent en moyenne 9 kcal/g 143.
La dépense énergétique est quant à elle l’énergie que le corps doit libérer pour réaliser
l’ensemble des fonctions métaboliques et peut se séparer en trois composantes soit le
métabolisme de base, l’effet thermique des aliments et l’activité physique 144. Le métabolisme de
base, se définissant comme le coût métabolique du maintien des fonctions normales du corps et
de la régulation énergétique durant un état de repos, représente environ 60-75% de la dépense
énergétique totale et est influencé principalement par le poids corporel, la masse musculaire, le
28
sexe et l’âge 143. L’effet thermique des aliments correspond à l’énergie requise pour les processus
de digestion, de transformation et de stockage des aliments et compte pour environ 8 à 10% de
la dépense énergétique totale 143,144 . Finalement, la dépense énergétique associée à l’activité
physique, variant de 15 à 30% de la dépense énergétique totale, dépend de l’intensité et de la
durée de l’effort de même que de l’efficacité mécanique du mouvement et est donc variable selon
les individus et leur niveau d’activité physique.
Lorsque l’apport calorique excède les besoins de l’organisme (balance énergétique positive), le
surplus énergétique est essentiellement stocké sous diverse forme notamment en graisse afin de
permettre une utilisation ultérieure causant ainsi une augmentation du poids corporel. À
l’inverse, une perte de poids ou un changement de composition corporelle reflète une balance
énergétique négative causée soit par une diminution de l’apport alimentaire, soit par
l’augmentation de la dépense énergétique soit par une combinaison de celles-ci 143. Lorsqu’il y a
un changement au niveau de la composition corporelle conséquente à un déficit énergétique, le
corps enclenche des mécanismes de régulation compensatoire afin d’équilibrer le déficit et
d’aider au maintien de la stabilité de la composition corporelle 143. Nous allons donc aborder les
différents mécanismes impliqués dans ce maintien de l’équilibre énergétique.
2.4 Mécanismes régulant l’équilibre énergétique
La régulation du poids est assurée via plusieurs mécanismes qui ajustent l’apport alimentaire et
la dépense énergétique afin de maintenir l’équilibre.
Globalement, les signaux impliqués dans la régulation homéostatique sont régis de façon
neuronale au sein de l’hypothalamus 145. Les différents mécanismes impliqués dans la régulation
de l’appétit sont modulés par plusieurs hormones peptidiques produites par le tissu adipeux
(adipokines) et par le système digestif 146. Ces dernières peuvent avoir une action stimulant la
prise alimentaire (orexigène), telle que la ghréline, ou à l’inverse inhibant l’appétit (anorexigène),
tel que la leptine 147.
29
Les signaux afférents concernant la disponibilité des nutriments et les réserves énergétiques
seront traités au sein de l’hypothalamus et des boucles de rétroaction seront créées entre le
cerveau et les organes cibles en périphérie (tissu adipeux, muscle squelettique, tractus gastro-
intestinal, foie, pancréas)148-150. Suite à une perte de poids, des mécanismes compensatoires,
impliqués dans la régulation de l’appétit de même que l’utilisation et la mise en réserve de
l’énergie, vont se mettre en branle afin d’encourager le regain pondéral 147.
Plusieurs conditions pathologiques telles que les désordres neurologiques, les maladies
inflammatoires, les cancers et les maladies respiratoires (MPOC, fibrose kystique, fibrose
pulmonaire idiopathique) peuvent perturber les mécanismes régulant l’équilibre énergétique et
entraîner une perte de poids 151. L’analyse précise des changements de la composition corporelle
s’avère donc cruciale dans un contexte clinique puisqu’elle renferme des informations clés
concernant le processus de variation pondérale notamment en ce qui concerne les différents
compartiments touchés. À cette fin, différents modèles peuvent être utilisés pour décrire la
composition corporelle.
2.5 Modèles de composition corporelle
L’étude de la composition corporelle fait appel à différents modèles et systèmes de
représentation du corps humain. Les principaux modèles sont le modèle biochimique,
anatomique ou physiologique (voir Figure 3.).
Figure 3. Modèles de composition corporelle, Adapté de Wilmore 152.
30
Le modèle biochimique divise les composantes du corps selon leur propriété chimique. Les
minéraux, l’eau, les glucides, les protéines et les lipides sont les principaux compartiments de ce
modèle. Le modèle anatomique sépare quant à lui l’organisme selon les différents tissus qui le
composent (tissu musculaire, tissu adipeux, organes…). Malgré que ce modèle soit le plus ancien,
l’intérêt envers ce dernier a été renouvelé ces dernières années grâce aux développements
technologiques en imagerie médicale notamment avec la tomodensitométrie et la résonance
magnétique. Les modèles physiologiques compartimentent des composantes corporelles étant
fonctionnellement liées entre elles. Le modèle à deux compartiments oppose la masse grasse
(correspondant aux triglycérides stockés dans les adipocytes, quelle que soit leur localisation
anatomique) et la masse non grasse ou masse maigre (correspondant à la somme d’eau, des os
et des organes, incluant les muscles). Selon ce modèle, la masse maigre représente 70 % à 85 %
du poids corporel 152. Les normes de composition corporelle varient selon le sexe, l'âge et la race
de l'individu. Plusieurs méthodes de mesure ont été développées afin d'obtenir une idée du profil
générale ou de la distribution de la masse maigre et de la masse grasse corporelle. Dans la
prochaine section, nous allons nous attarder sur les méthodes d’évaluation de la composition
corporelle les plus fréquemment utilisées.
2.6 Évaluation de la composition corporelle
Étant donné qu’il n’y a pas de méthode de mesure directe de la composition corporelle, puisque
seule l’analyse anatomique (dissection) permettrait d’obtenir la masse exacte des différents
compartiments, toutes les méthodes d’évaluation de la composition corporelle sont des
approches indirectes. Ces diverses méthodes possèdent des niveaux d’invasivité, de précision, de
simplicité et d’applicabilité variables (voir Tableau 3). Nous aborderons ainsi dans cette section
les approches d’évaluation de la composition corporelle les plus communément utilisées.
Tableau 3: Caractéristique des méthodes d'évaluation de la composition corporelle. Adapté de
Rubbieri 153.
Mesures
anthropométriques Impédance
bioélectrique Absoptiométrie biophotonique
Imagerie par résonance magnétique/ Tomodensitométrie
Simplicité +++ ++ + - Faible coût +++ ++ + -
Validité - + ++ +++ Applicabilité dans un
contexte clinique + + + -
Applicabilité dans un contexte de recherche - + ++ +++
31
2.6.1 Mesures anthropométriques
La prise de mesures anthropométriques est sans contredit la méthode la plus utilisée dans le
contexte clinique. Chez l’adulte, l’indice de masse corporelle (IMC) est la mesure la plus
couramment utilisée pour la classification du poids. Ce dernier représente un rapport de
proportionnalité entre le poids et la taille d’une personne et se calcule suivant cette formule :
IMC = Poids (kg) / Taille (m2). La zone considérée comme « poids santé » se situe entre 18,5 et
24,9 kg/m2 154. Ainsi, les individus ayant un IMC supérieur à 25 kg/m2 sont considérés en
surpoids alors que les individus sous la barre de 18,5 kg/m2 sont en sous-poids 154. Malgré que
ce dernier soit largement rapporté dans la littérature, son interprétation reste cependant limitée
puisqu’il ne donne pas d’information sur la distribution du poids (proportion du tissu adipeux et
musculaire) et qu’il ne fait aucune discrimination par rapport au genre.
Par ailleurs, les circonférences des membres (bras et mollets) sont d’autres mesures
anthropométriques qui ont été décrites dans la littérature et plusieurs études ont rapporté utiliser
cette méthode pour estimer la masse musculaire dans un cadre ambulatoire 155. En effet, la
circonférence du mollet étant corrélée positivement avec la masse musculaire, il a été établi
qu’une circonférence inférieure à 31 cm était associée à la diminution de la capacité fonctionnelle
155. Toutefois, il a été établi que la circonférence de mollet ne pouvait pas être utilisée pour prédire
la sarcopénie 155.
2.6.2 Analyse de l’impédance bioélectrique (BIA)
La balance à impédance est une méthode rapide, non invasive et peu coûteuse pour estimer la
composition corporelle des patients et discriminer les différents compartiments tissulaires 156. La
prémisse derrière ce processus réside dans le fait que la masse maigre du corps est
proportionnelle à la conductivité de l’ensemble du corps 157. Ainsi, lors de la BIA un faible
courant électrique circule à travers le corps et l’impédance (qui est une combinaison de la
résistance et de la réactance) à ce courant est mesurée 156. Alors que le tissu adipeux contient peu
d’eau et est un mauvais conducteur électrique, le tissu maigre (contenant une grande quantité
d’eau et d’électrolyte) est quant à lui un bon conducteur. En faisant circuler des signaux
électriques à différentes fréquences, la BIA estime la quantité d’eau totale du corps et à l’aide
d’équation de prédiction ajustée selon l’âge, la grandeur, le sexe et le niveau d’activité physique
32
estimera le pourcentage de masse grasse et de masse maigre 156,158. Malgré que la BIA a été validée,
certains facteurs environnementaux relatifs au statut hydrique (tels que l’utilisation de diurétique
ou de caféine, la prise de fluide ou de repas, une vessie pleine de même que le fait d’avoir effectué
de l’exercice récemment) peuvent affecter la reproductibilité de la mesure et doivent être pris en
compte lors de l’évaluation 156. De plus, son utilisation est contre-indiquée chez les patients
porteurs d’un stimulateur cardiaque de même que chez les femmes enceintes.
2.6.3 Absorptiométrie Biophotonique (DEXA)
La mesure par absorptiométrie biphotonique est basée sur le principe que deux faisceaux de
photons qui sont émis à deux niveaux énergétiques différents seront atténués différemment en
fonction du type de tissu traversé. Cette méthode permet d’évaluer la densité minérale osseuse,
mais peut aussi être utilisée pour déterminer la masse maigre et la masse grasse ainsi que leur
distribution dans le corps. Le DEXA utilise un faible niveau de radiation et est sécuritaire, rapide
et précis 156. Toutefois, en raison des coûts de l’examen et de l’accès à cet équipement, son
utilisation reste limitée dans un contexte clinique 156.
2.6.4 Imagerie par résonnance magnétique (IRM)
L’imagerie par résonance magnétique est un examen médical qui utilise un champ magnétique
et des radiofréquences qui permettent de générer des images détaillées, en 2D ou 3D, de la région
d’intérêt. Malgré que son indication soit principalement en imagerie diagnostique, depuis les
années 90, l’IRM est également utilisée afin d’évaluer la composition corporelle 159. Cette
méthode est hautement précise, sécuritaire et ne produit pas de radiation. En contrepartie, ce
type d’examen s’avère très dispendieux et peu accessible puisqu’il nécessite des équipements à la
fine pointe de la technologie et un personnel hautement qualifié 160.
2.6.5 Tomodensitométrie (TDM)
La tomodensitométrie, aussi appelée tomographie axiale couplée par ordinateur (TACO), est une autre
méthode d’imagerie permettant d’évaluer la composition corporelle de même que la distribution
du tissu adipeux. Durant cet examen de courte durée (5-10 min), le patient est couché sur une
table en décubitus dorsal avec les bras allongés au-dessus de la tête. La table se déplace à travers
un anneau émettant des faisceaux de rayons X autour du patient. Étant donné que les différents
33
tissus du corps possèdent des densités qui leur sont propres, les rayons X seront atténués à des
niveaux différents permettant ainsi de discriminer les différents tissus. Suivant l’examen, une
image pixélisée sera obtenue sur laquelle l’air sera représenté en noir, les os en blanc et l’ensemble
des autres tissus en tons de gris. Suite à l’utilisation de logiciel appliquant des filtres d’atténuation,
il sera possible d’obtenir des mesures d’aire, de surface et de volume pour chaque tissu d’intérêt,
mais aussi d’estimer leur densité moyenne à partir du niveau d’atténuation mesuré en unité
Hounsfield (HU) 161,162. Un tissu de faible densité aura donc une faible atténuation alors qu’un
tissu dense aura une grande atténuation (voir Figure 4 ). Étant donné que la mesure de la
composition corporelle et musculaire via la TDM est au cœur de ce doctorat, nous nous
attarderons davantage à cette modalité d’évaluation dans le chapitre discutant plus en profondeur
de la méthodologie (Chapitre II).
Figure 4 : Densité de différentes matières en unité Hounsfield
2.7 Conclusion
L’étude de la composition corporelle constitue un élément indispensable dans le cadre du suivi
de la perte de poids afin de préciser les différents tissus impliqués, et ce particulièrement dans
un contexte clinique. Chez les patients atteints de cancer, le muscle squelettique est le site
34
principal de la perte protéinique et ainsi la perte de poids associée au cancer peut résulter en une
réduction faramineuse de la masse musculaire 163. Conséquemment, la faiblesse musculaire et la
diminution de la force musculaire résultant de cette atrophie musculaire 164 ont été associées à
une augmentation de la morbidité 165,166, de la fatigue 167, à une mauvaise qualité de vie, de même
qu’à une mauvaise réponse au traitement et une diminution de la survie 168-170. Il est donc
impératif que le muscle squelettique soit évalué adéquatement dans le continuum de la prise en
charge du cancer, et ce, aussi bien en ce qui a trait à ses qualités structurales que fonctionnelles.
La prochaine section se consacrera ainsi à décortiquer les notions de base entourant le muscle
squelettique.
35
3. SECTION 3 : LE MUSCLE SQUELETTIQUE
3.1 Introduction
Les muscles sont responsables de quatre fonctions principales soit : produire des mouvements,
maintenir la posture, stabiliser les articulations et finalement libérer de la chaleur 171. Il y a trois
types de tissu musculaire soit le muscle lisse, le muscle cardiaque et le muscle squelettique 156. Ce
dernier, aussi appelé muscle strié, est sous le contrôle volontaire et représente 40-50% du poids
corporel des adultes non obèses en santé 172. Dans l’ensemble de cette thèse, lorsque je ferai
référence au « muscle », je parlerai ici du muscle squelettique locomoteur en tant que tel.
3.2 Structure musculaire
Les muscles squelettiques peuvent avoir différentes architectures de leurs fibres musculaires
(myocytes) par rapport à la ligne de traction du muscle pouvant affecter le potentiel de force du
muscle, la vitesse de raccourcissement de même que l’amplitude de mouvement 156. Les
agencements les plus fréquents sont de types parallèle, penné, convergent ou circulaire 171. Les
fibres musculaires qui constituent les muscles squelettiques sont maintenues ensemble suivant
une organisation hiérarchique de plusieurs membranes de tissu conjonctif (voir Figure 5). La
couche la plus à l’extérieur et entourant l’ensemble du muscle est l’épimysium. Les muscles
squelettiques sont composés de faisceaux, un assemblage d’une multitude de fibres musculaires
pouvant varier de 15 à 150 fibres, et sont recouverts par le périmysium 156,171. La troisième couche
de tissu conjonctif est l’endomysium et elle enveloppe chacune des fibres musculaires. Une dernière
mince couche élastique se situe juste sous l’endothésium et s’appelle le sarcolemme 156,171. Ce dernier
est la véritable barrière de la cellule musculaire en tant que telle et englobe le noyau, les protéines
contractiles ainsi que d’autres structures spécialisées telles que la mitochondrie 156.
Ultrastructure du muscle squelettique :
Les fibres musculaires mesurent environ 10 à 100 μm de diamètre et peuvent atteindre plusieurs
centimètres de longueur. Chaque fibre musculaire contient plusieurs centaines, voire des milliers,
de myofibrilles ordonnées de façon régulière. Ces dernières contiennent l’appareil contractile des
36
myocytes qui est constitué principalement de deux types de myofilaments : les filaments épais
(la myosine) et les filaments minces (l’actine). Ces filaments sont arrangés de façon longitudinale
à l’intérieur du sarcomère, la plus petite unité contractile de la fibre musculaire. Chaque myofibrille
est composée de plusieurs sarcomères joints bout à bout à la ligne Z. L’apparence striée des
myofibrilles est due à l’alternance régulière de bandes sombres et claires. Les bandes sombres
(stries A) représentent une région contenant les filaments épais de myosine de même que les
filaments minces d’actines. La bande H est la portion centrale de la strie A qui apparaît seulement
lorsque le sarcomère est en état de repos et qu’il n’est occupé que par les filaments épais. Un
filament épais contient approximativement 200 molécules de myosine. Celles-ci ont une
structure ressemblant à un bâton de golf, avec une tige cylindrique se terminant à l’une de ses
extrémités par une tête sphérique bilobée faisant saillie vers l'extérieur à intervalles réguliers 171.
Les lobes, parfois appelés ponts d’union, sont les sites actifs de la myosine puisqu’ils lient
ensemble les myofilaments épais et les myofilaments minces durant la contraction 171. Les têtes
de myosine contiennent des sites de liaison de l’ATP, ainsi que des enzymes ATPases qui
dissocient l’ATP afin de produire l’énergie requise pour la contraction musculaire 171. Les ponts
se produisent dans la bande A où ils se chevauchent à chaque extrémité avec un filament mince.
Pour sa part, ce dernier est constitué d’actine ainsi que de protéines de régulation la tropomyosine
et la troponine.
3.2.1 Classification des fibres musculaires :
Le corps humain possède l’habileté d’effectuer un large éventail de tâches physiques nécessitant
différentes vitesse et puissance 156. Afin de répondre de façon optimale à l’étendue des demandes
physiques, le tissu musculaire est composé de plusieurs types de fibres musculaires qui se
différencient par leurs caractéristiques contractiles et métaboliques 173,174. En fonction de leurs
caractéristiques contractiles et de leurs principales voies de production de l’ATP, nous pouvons
classer les cellules musculaires squelettiques en trois catégories : fibres oxydatives à contraction
lente (type I), fibres oxydatives à contraction rapide (type IIa) et fibres glycolytiques à contraction
rapide (type IIx) 171. Les fibres de type I aussi appelées fibres lentes (slow twitch) produisent leur
énergie grâce à des mécanismes aérobies 171. Ces fibres sont riches en mitochondries et
démontrent une grande résistance à la fatigue 171. Elles sont donc les fibres spécialisées dans les
efforts d’endurance. À l’inverse, les fibres de type IIx aussi appelées fibres rapides (fast-twitch)
37
Figure 5: Le muscle squelettique. Adapté de ACSM' s Resource Manual for Guidelines for Exercise
Testing and Prescription 5th edition 156
sont dépendantes des réserves de glycogène pour produire leur énergie et sont à prédominance
anaérobie. Elles sont impliquées dans les efforts qui nécessitent un recrutement musculaire
intense, mais de courtes durées. Les fibres IIa, possèdent quant à elle un métabolisme
chevauchant entre l’oxydatif et le glycolytique et sont donc considérées intermédiaires 175. Elles
s’avèrent ainsi être polyvalentes pour effectuer des tâches nécessitant de l'endurance aussi bien
que pour des efforts rapides. Chez l'humain, selon leurs rôles fonctionnels, les différents muscles
peuvent être composés d’une plus grande proportion d’un certain type de fibres en particulier,
toutefois la plupart des muscles sont mixtes dans leur typologie 171.
38
3.3 Régulation de la masse musculaire
L’homéostasie du tissu musculaire est assurée par un équilibre serré et complexe entre la synthèse
et la dégradation protéique 176. Cette balance fait appel à plusieurs voies de signalisation cellulaire
qui, en réponse à divers stimuli tels que l’exercice ou la maladie, peuvent augmenter ou diminuer
la synthèse ou la dégradation des protéines. Afin de faciliter la compréhension de cette section,
la Figure 6 représente sommairement certaines voies de signalisation qui seront discutées plus
bas.
Figure 6 : Régulation de la masse musculaire. Adapté de Maltais 176.
Synthèse protéique :
L’une des voies de signalisation la plus étudiée dans le contexte de la synthèse protéique est la
voie régie par la protéine kinase B (Akt). Cette dernière peut jouer plusieurs rôles et est
notamment impliquée dans la suppression de l’apoptose, la formation du glycogène de même
que la promotion de la prolifération cellulaire 177. Concernant la synthèse protéique, deux des
principales molécules responsables de la phosphorylation d'Akt et de son activation subséquente
sont « l'insulin-like growth factor-1 » (IGF-1) et l'insuline. Une fois phosphorylé, Akt phosphorylera
à son tour plusieurs protéines qui, une fois activé (cible de la rapamycine chez les mammifères
39
(mTOR) et la Kinase 70-kDa de la protéine ribosomique S6 (p70S6) ou inhibé (la glycogène
synthase kinase-3 bêta (GSK3b), vont induire la synthèse protéique 176. Par ailleurs, Akt peut aussi
influencer la balance entre la synthèse et la dégradation protéique en inhibant certains processus
clés de la dégradation protéique tel que Atrogin-1 de même que le facteur de transcription
« forkhead box O » (FOXO) 176.
Dégradation protéique :
Afin d’assurer une qualité optimale des protéines, la dégradation des protéines endommagées est
un processus essentiel qui est assuré via trois mécanismes cellulaires. En plus de la voie
procaspase-caspase (apoptose), la protéolyse peut survenir selon la voie classique endosome-
lysosome et la voie ubiquitine-protéasome 178. Dans le cadre de cette thèse, nous nous
attarderons seulement sur ce dernier système puisqu’il est responsable de la dégradation de la
majorité des protéines intracellulaires 179 et qu’il a été démontré dans la littérature comme étant
le plus impliqué dans la dégradation protéique associée au cancer 180-183. La voie de l’ubiquitine-
protéasome réalise la protéolyse dans le cytosol et comprend deux étapes successives : i)
l’attachement d’une chaîne de molécules d’ubiquitine à la protéine ciblée et ii) la dégradation de
la protéine par le protéasome 26S 178.
L'ubiquitine est un peptide constitué de 76 acides aminés qui sert lui-même de marqueur pour
les protéines à éliminer. L'ubiquitination, soit la fixation spécifique et régulée d'une ou plusieurs
ubiquitines sur une protéine ciblée, a pour principale fonction la reconnaissance puis la
destruction de la protéine ainsi marquée par le complexe protéolytique du protéasome 26S.
Il y a trois étapes essentielles au marquage des protéines avec l'ubiquitine. La première phase
consiste en une carboxylation de l’ubiquitine et s’effectue via une enzyme nommée « Ubiquitin-
activating enzyme » (E1) 184. Cette dernière possède une quantité importante d’énergie, sous forme
d’ATP, qui sera utilisée lors des prochaines étapes d’ubiquitination 184. Suivant son activation par
l’enzyme E1, l’ubiquitine sera transférée sur une «Ubiquitin-carrier proteins » (E2) qui s’occupera du
transport de l’ubiquitine vers la protéine à dégrader 184,185. Ensuite, les E2 vont s’unir avec les «
Ubiquitin-protein ligases » (E3) qui vont catalyser la liaison finale de l'ubiquitine aux protéines
spécifiques à dégrader par le protéasome. Cette séquence sera répétée à plusieurs reprises afin
40
de former la chaîne de quatre polyubiquitines sur les protéines ciblées en vue de la dégradation
184. Les E3 sont en charge de la reconnaissance du substrat à décomposer et s’assurent ainsi de
la spécificité de la dégradation protéique via le protéasome 26S 176,184,186. Ce dernier est une
protéase géante multimérique présente dans le noyau et le cytoplasme qui est constitué d’une
partie centrale en forme de tonneau (sous-unité 20S) coiffée par deux structures (sous-unité 19S)
qui reconnaissent les substrats polyubiquitinés 178,187. La dégradation protéique a lieu dans un
compartiment de la partie centrale en forme de tonneau dans laquelle les protéines vont
progresser et être clivées à maintes reprises grâce à l’activité protéolytique du protéasome 178.
En présence d'atrophie musculaire, une surexpression de deux E3 ligases ciblant spécifiquement
les protéines musculaires, Atrogin-1 /muscle atrophy Fbox (MAFbx) et muscle ring finger l (MuRFl), a
été largement démontré dans la littérature 176,188,189. L’activation de ces E3 ligases spécifiques au
muscle est régi par différentes voies de signalisation telles que i) FOXO-1, un facteur de
transcription qui enclenche la transcription nucléaire de MuRF1 et d’atrogin-1 à moins qu'il ne
soit phosphorylé et inactivé par AKT ; ii) NF-κB qui activé via différentes cytokines
inflammatoires peut induire l’atrophie via l’activation de MuRF1; iii) les mitogen-activated protein
kinase (MAPK), activée en réponse à un stress mécanique (ex. Exercice) ou un stress oxydant,
qui sont connus pour être impliquée dans l’activation du système ubiquitine-protéasome 176,190.
En dernier lieu, la myostatine, un régulateur négatif de la masse musculaire, est capable d'arrêter
la croissance musculaire en inhibant directement l'activité kinase de AKT ou, via la voie de
signalisation SMAD, en inhibant la réplication et la différenciation cellulaire en bloquant l'activité
du facteur de différenciation myogénique-D (MyoD)176. La myostatine est également capable
d'activer la protéolyse en augmentant l’activité transcriptionnelle de FOXO-1176.
3.4 Fonctions du muscle
La fonction du muscle squelettique est classiquement définie comme l’habilité à performer des
contractions musculaires, générer une force mécanique externe ce qui permet d’effectuer de
l’exercice et des activités physiques dans le courant de la vie quotidienne 191. Les principales
41
qualités de la fonction musculaire comprennent la force, l'endurance, la puissance et la
fatigabilité.
La force musculaire est sans contredits la caractéristique la plus connue de la fonction
musculaire. Cette dernière représente la capacité du muscle squelettique de développer une
tension lors d’une contraction effectuée à une vitesse donnée 156,192. Le plus fréquemment, la
force musculaire est documentée à l’aide de protocoles impliquant une contraction musculaire
isométrique (sans changement de l’angle articulaire), isotonique (avec changement angulaire contre
une charge constante) ou isocinétique (avec changement angulaire et vitesse constante) et
impliquant un raccourcissement des fibres musculaires (mouvement concentrique) ou un
allongement des fibres musculaires (mouvement excentrique) 156,193,194,195. Ces différentes mesures
seront détaillées davantage dans la prochaine section : Évaluation des caractéristiques de la fonction
musculaire.
Une autre caractéristique importante de la fonction musculaire est l’endurance musculaire,
référant à la capacité du muscle à maintenir ou répéter une tâche spécifique dans le temps.
L’évaluation de l’endurance musculaire implique typiquement une série de répétitions utilisant
soit des contractions isotoniques ou isocinétiques ou une contraction isométrique soutenue (30
à 60 secs) réalisée à une intensité ciblée jusqu’à ce que le sujet ne soit plus capable de maintenir
le niveau demandé 156.
La puissance musculaire représente l’aspect explosif de la force et peut se définir comme la
capacité du muscle de générer des mouvements à grande vitesse et à force élevée 152. Elle est
déterminée par le travail et le temps. L’évaluation de ce paramètre peut être effectuée en
laboratoire en mesurant la distance et le temps pendant une performance explosive isocinétique,
isotonique ou même isométrique 156.
La fatigue musculaire peut se définir comme étant une réduction réversible de la force ou de
la puissance générée suivant un effort et entraînant une réduction de la performance 156. La fatigue
centrale (réduction progressive de la commande nerveuse de la motricité durant l’exercice) aussi
bien que la fatigue périphérique (perte de force et/ou puissance indépendante de la commande
42
nerveuse) contribuent à la fatigue musculaire 156. La nature et l’étendue de la fatigue musculaire
dépendent du type de fibre musculaire, de la durée et de l’intensité de l’exercice de même que
des facteurs reliés à l’individu en tant que tel ou à des facteurs environnementaux 156.
3.5 Évaluation des caractéristiques de la fonction musculaire
La diminution de la fonction musculaire peut survenir précocement chez les patients atteints de
cancer et peut affecter leur capacité fonctionnelle de même que leur qualité de vie 196. Une
évaluation adéquate des changements de fonction musculaire est donc cliniquement pertinente
dans l’optique de déterminer la probabilité d'une augmentation de la morbidité et de la mortalité
chez ces patients 197. La fonction musculaire peut être évaluée de façon volontaire ou involontaire
en utilisant diverses techniques telles qu’en utilisant des exercices de résistance avec des poids
libres ou avec le poids corporel, avec des appareils tels que jauges de forces, dynamomètres
manuels ou informatisés, avec des dispositifs hydrauliques ou pneumatiques de même qu’avec
l’aide d’appareils à résistance constante ou à résistance variable 198,199. De plus, il est à noter que
différentes techniques de mesure (isocinétique, isométrique ou isotonique) fourniront des
informations différentes puisqu’elles mesurent différents aspects fonctionnels du muscle 200.
3.5.1 Dynamométrie commandée par ordinateur
La dynamométrie commandée par ordinateur (par exemple Biodex ™, Cybex ™, Kin-Com ™)
est une méthode valide, fiable et reproductible de l’évaluation de la fonction musculaire 201,202.
Toutefois, l’utilisation de cette méthode demeure limitée en raison du coût de l'équipement et
de la nécessité d’avoir du personnel qualifié pour utiliser l'équipement 200. Cette méthode a été
largement utilisée pour évaluer la force isométrique de différents groupes musculaire néanmoins
son principal avantage réside dans la mesure de la force isocinétique 200,203. À cette fin, la
dynamométrie commandée par ordinateur est d’ailleurs considérée comme l’outil de référence
pour mesurer le moment de force (en Newton-mètre, Nm), qui est la force maximale générée
par le muscle testé indiquant la force musculaire 204. De surcroît, la dynamométrie isocinétique
peut aussi être utilisée pour évaluer l’endurance musculaire 204. Chez les jeunes adultes en bonne
santé, l’évaluation du moment de force maximale du quadriceps et des ischiojambiers ont été
démontrés comme étant très fiable dans plusieurs études en présentant des coefficients de
43
corrélation intraclasse médians de 0,93 (0,83-0,99) et de 0,92 (0,58-0,88) respectivement 205-207.
Similairement, cette évaluation a aussi démontré sa fiabilité chez des patients atteints d'un cancer
avancé du tractus gastro-intestinal supérieur ou d’un cancer pulmonaire avec des coefficients de
corrélation intraclasses de 0,91-0,99 pour le quadriceps et de 0,86 pour les ischiojambiers 208.
Étant une modalité d’évaluation de la fonction musculaire au cœur de cette thèse, une description
plus détaillée de cette méthode sera effectuée dans le Chapitre II portant sur la méthodologie.
3.5.1 Répétition maximale
La force musculaire maximale dynamique est typiquement mesurée à l'aide de la méthode d’une
répétition maximale (1-RM), définie comme la plus grande charge ne pouvant être déplacée
qu’une seule fois de manière contrôlée dans toute l’amplitude du mouvement 156. La fiabilité test
et re-test se situe entre bonne à excellente pour la plupart des groupes musculaires testés lors
d’une évaluation de 1-RM 156. Les différences de fiabilité rapportées dans la littérature peuvent
être partiellement expliquées par la population évaluée, les variations méthodologiques, le groupe
musculaire testé et par le fait que les tests de 1-RM sont multi articulaires 156. Les inconvénients
du test de 1-RM sont qu'il nécessite un évaluateur qualifié, et qu'il peut prendre beaucoup de
temps, en raison de la nécessité d’effectuer plusieurs répétitions sous-maximales pour pratiquer
le mouvement, et des périodes de repos adéquates de 3 à 5 minutes afin de minimiser les effets
de la fatigue 156. Afin de contourner ces inconvénients, les lignes directrices de l'ACSM
recommandent d'utiliser plusieurs répétitions d’une charge sous-maximale (10 à 15 RM) pour les
patients atteints de maladies pulmonaires connues 204. Il s'agit d'une approche plus conservatrice
par rapport à la méthode de 1-RM, car elle nécessite de soulever un poids plus léger sur plusieurs
répétitions. Suivant cette méthode, la valeur estimée de 1-RM sera basé sur le poids soulevé et le
nombre de répétitions de l'exercice jusqu'à la fatigue 156.
3.5.2 Dynamométrie manuelle
Les dynamomètres manuels (tel que le MicroFET ™ ou le MedUp ™ par exemple) sont faciles
à utiliser et s’avèrent moins dispendieux et nécessitent moins de réglages que les jauges de forces.
Les dynamomètres manuels sont polyvalents et peuvent être utilisés en ambulatoire, ainsi qu'au
chevet des patients gravement malades 203,209. Toutefois, malgré que cette technique soit
considérée comme fiable et valide, il est à noter que la dynamométrie manuelle dépend des
44
compétences et de la force de l'évaluateur 210 et qu’ainsi cette méthode peut sous-estimer la force
musculaire des membres chez les individus qui génèrent une force musculaire proche ou
supérieure à celle de l'évaluateur. Par conséquent, afin d’éviter cette limitation et d’obtenir des
mesures fiables lors de l’évaluation des grandes masses musculaires telles que les quadriceps, il
est recommandé de fixer le dynamomètre à une structure solide 209.
3.5.3 Force de préhension
La mesure de la force de préhension est une mesure couramment utilisée pour représenter la
force musculaire du haut du corps et même du corps en entier. En raison de sa facilité
d’exécution et de standardisation, ce test est fréquemment utilisé dans les grandes études
populationnelles 200,211,212. Par ailleurs, des valeurs normatives prenant en considération l'âge et le
sexe sont aussi disponibles dans de nombreux pays 211,213. Selon ces normes, il est généralement
établi qu’une force de préhension se situant sous un pourcentage correspondant à 80-85% des
valeurs prédites indique une faible force musculaire 214.
3.5.4 Jauge de force et stimulation magnétique
Les mesures isométriques utilisant des jauges de force peuvent être facilement intégrées dans la
pratique clinique et puisque cette méthode fournie des résultats fiables et reproductibles 203, elle
a été largement utilisée pour l’évaluation de la fonction des muscles périphériques chez les
patients atteints de MPOC 176. Afin de garantir la validité des résultats du test, il est fortement
recommandé de calibrer correctement l'appareil avant de prendre des mesures. Par ailleurs,
puisque la rétroaction verbale peut augmenter considérablement la production de force
volontaire, un encouragement vigoureux et maximal est recommandé pour optimiser la
répétabilité de ces tests de force 200. Dans le même ordre d’idée, la fonction musculaire peut être
affectée par des facteurs externes tels que la motivation et la coopération du patient 176. Dans
l’optique d’éviter cette problématique, la stimulation magnétique des nerfs périphériques peut
être utilisée pour provoquer des contractions musculaires tout en permettant de mesurer la force
déployée, et ce de façon involontaire du sujet 200. L’évaluation non volontaire de la fonction
musculaire peut être particulièrement pertinente dans le cadre de l’évaluation des aspects
mécanistiques et fonctionnels de la fatigue musculaire 200. Dans ce contexte, une diminution de
plus de 15% de la force de contraction involontaire (tension de secousse) après un effort
45
volontaire spécifique est généralement reconnue pour signifier la présence de fatigue
musculaire215.
3.6 Conclusion
Dans cette section nous avons détaillé la structure du muscle et discuté des mécanismes régulant
la masse musculaire ainsi que des différentes méthodes et de l’importance d’évaluer la fonction
du muscle squelettique. Ces connaissances sont d’autant plus importantes puisque chez les
individus en bonne santé la fonction musculaire est un puissant prédicteur du risque de mortalité
toutes causes confondues, associée aux maladies cardiovasculaires ou associées au cancer 216. Par
ailleurs, dans un contexte d’oncologie la préservation de la masse musculaire et de la fonction du
muscle revêt une importance particulière. L’atteinte musculaire chez les patients atteints de
cancer étant véritablement la pierre angulaire de cette thèse la prochaine section abordera
spécifiquement cette grande problématique.
46
4. SECTION 4 : ATTEINTE MUSCULAIRE
EN ONCOLOGIE CLINIQUE
4.1 Introduction
L'importance clinique de l’atteinte musculaire chez les patients atteints de cancer est largement
documentée et la littérature récente a mis en évidence de fortes associations avec des paramètres
cliniques vitaux tels que la survie, la toxicité associée aux traitements de même que d’autres
impacts rapportés par les patients, soulignant ainsi la nécessité d’implanter des contremesures
dans la prise en charge des patients en oncologie 191. Cette section de ma thèse se focalisera donc
sur les causes, l’évaluation, l’implication clinique et la réversibilité de l’atteinte musculaire chez
les patients atteints de cancer. Toutefois, avant d’approfondir ce sujet, quelques définitions sont
de mise.
4.2 Définitions :
4.2.1 Fonction musculaire:
Tel que discuté dans la section précédente, les muscles sont composés de fibres musculaires
individuelles, qui sont caractérisés par leur taille, leur phénotype métabolique et leur vitesse de
contraction. La composition musculaire joue ainsi un rôle central dans la régulation de la
fonction volontaire (contraction musculaire) et des fonctions non volontaires (par exemple, le
métabolisme musculaire)191. Conséquemment, une altération de l’une ou l’autre des composantes
structurelles ou de ces résultantes fonctionnelles peut se traduire par une dysfonction musculaire.
Par conséquent, la fonction musculaire peut être définie par les caractéristiques (i)
morphologiques (composition musculaire) et (ii) fonctionnelles (force, endurance…) du muscle
191. La composition musculaire peut être évaluée à trois niveaux soit: i) au niveau du corps entier
(ii) au niveau d’un muscle/groupe musculaire unique et (iii) au niveau de la fibre musculaire en
tant que tel (ex : phénotypique, caractéristiques, morphologie, signalisation cellulaire)191. Les
47
différentes méthodes d’évaluation de la composition musculaire ou des caractéristiques
fonctionnelles du muscle ont été détaillées dans les sections précédentes.
4.2.2 Atteinte musculaire:
« It is difficult to treat a disease one cannot define. And certainly, it is impossible to get an approvable
indication for a new medication for a disease one cannot define » 217
L’atteinte musculaire étant le sujet central de cette thèse, il importe de s’assurer d’une
compréhension exhaustive de cette terminologie. Or, tel que mentionné dans la citation de
Fearon ci-dessus 217, une problématique majeure au traitement de l’atteinte musculaire est
précisément l’absence de définitions et de critères diagnostiques clairs. Depuis quelques années,
la littérature a littéralement explosé en ce qui concerne les publications traitant des définitions et
classifications des différents désordres entraînant une atteinte musculaire 217-221. Les causes de
l’atteinte musculaire étant multifactorielles (cancer, âge, MPOC, inactivité, comorbidités, etc.), il
est difficile de convenir d’une terminologie réussissant à englober l’ensemble des causes sous-
jacentes 217. Le terme « muscle wasting » a été suggéré pour décrire une atteinte musculaire
indépendamment des causes, toutefois cette expression est difficile à traduire dans d’autres
langues ce qui a entravé son acceptation dans certains groupes d’experts 217. Le terme « myopenia »
a aussi été proposé comme une alternative prometteuse puisqu’il se traduit mieux et s’avère être
suffisamment spécifique, du moins lorsqu’il est clairement défini 217. Ainsi, à l’heure actuelle, les
différents consensus ne se sont pas encore entendus pour convenir d’une approche conceptuelle
et d’un vocabulaire commun 222.
Dans un contexte spécifique à l’oncologie, les terminologies « cancer-related-muscle-wasting » et
« muscle dysfunction » sont fréquemment utilisées dans les différentes publications127,164,191,223,224.
Puisqu’il n’existe pas dans la littérature de traduction française spécifique, nous avons convenu
d’utiliser la traduction libre de ces terminologies et de les regrouper sous l’expression atteinte
musculaire.
48
Par conséquent, en se basant sur la définition de la fonction musculaire présentée au point
précédent, dans un contexte d’oncologie l’atteinte musculaire reliée au cancer se définira
comme toute atteinte mesurable des caractéristiques morphologiques ou fonctionnelles du
muscle indépendamment de la cause sous-jacente chez les patients diagnostiqués avec un cancer
191. Cette nomenclature sera ainsi utilisée tout au long de ma thèse.
4.3 Diagnostic différentiel entre cachexie et sarcopénie
Bien que multifactorielle, l’atteinte musculaire chez les patients atteints de cancer peut être
conséquente à deux conditions particulières ayant des mécanismes distincts soit la cachexie et la
sarcopénie 225. Au cours des dernières années, plusieurs groupes d'experts ont proposé de
nouvelles définitions permettant de démêler la sarcopénie et la cachexie, et malgré les difficultés
en pratique clinique pour distinguer ces conditions, une distinction claire est maintenant
disponible 219,220,226.
4.3.1 Cachexie :
Touchant environ 50 à 80 % des patients atteints de cancer 127,227, la cachexie est un syndrome
multifactoriel pouvant se définir comme étant une perte de masse musculaire, avec ou sans perte
adipeuse, qui ne peut pas être inversé via un support nutritionnel conventionnel 170,218. Chez
l’individu atteint de cancer, la cachexie est associée à une perturbation du métabolisme
protéinique et engendre une perte significative de tissus. Chez les patients présentant une tumeur
solide, le muscle squelettique est le site principal de cette perte protéinique et ainsi la cachexie
associée au cancer pourrait engendrer une diminution de la masse musculaire pouvant atteindre
jusqu’à 80 % 163. Cette perte de masse musculaire joue un rôle important dans la mortalité et
serait directement responsable d’environ 20 % des décès reliés au cancer 170. La cachexie
contribue aussi significativement au pauvre statut fonctionnel, à la réduction de la tolérance aux
traitements antinéoplasiques, à l’augmentation du risque chirurgical et à la diminution de la survie
des patients 170,228-230. Cette condition catabolique complexe est associée à certains types de cancer
en particulier, notamment ceux de l'appareil digestif et du poumon 230 et ainsi il a été rapporté
que les patients atteints de ces types de tumeurs expérimentent une plus grande perte de poids
comparé aux patients atteints d’autres cancers 229,231.
49
Tableau 4: Incidence de la perte de poids au moment du diagnostic selon différents types de cancer. Adapté de Laviano et al 232.
Type de Cancer Incidence de la perte
de poids (%)
Pancréas 83
Estomac 83
Œsophage 79
Poumon 50-66
Colorectal 50-60
Prostate 56
Sein 10-35
La cachexie associée au cancer a longtemps été considérée comme une manifestation tardive
dans le continuum de la maladie, menant ainsi les oncologues cliniques à se pencher sur son
traitement seulement en soins palliatifs 127. Or, basée sur de plus récentes études sur la
physiopathologie de la cachexie, cette vision tend à être définitivement abandonnée. En effet, il
est estimé qu’au moment du diagnostic, 60 % des patients atteints de cancer du poumon ont
déjà expérimenté un certain degré de perte de poids 127. Par ailleurs, il semblerait que plusieurs
altérations métaboliques et moléculaires menant à la cachexie sont déjà présentes au moment du
diagnostic du cancer, et ce, avant même qu’une perte de poids ne soit apparente 180,233.
Plusieurs définitions de la cachexie ont été proposées et récemment des experts internationaux
ont proposé une définition claire des différents stades cliniques de la cachexie 234. Selon cette
définition, trois stades de la cachexie cancéreuse se distinguent : la précachexie, la cachexie et la
cachexie réfractaire. La précachexie est considérée comme une phase initiale dans laquelle des
changements métaboliques, tels que l'inflammation systémique, n’ont entraîné qu’une perte
mineure du poids corporel (≤5%), mais pas (encore) de la masse musculaire et de la capacité
physique. La précachexie progresse habituellement vers la cachexie, avec des effets néfastes sur
la survie et le statut fonctionnel et vers la cachexie réfractaire. Celle-ci, apparait dans les stades
avancés de la maladie et est caractérisée par une espérance de vie inférieure à 3 mois (voir Figure
7 )234.
50
Figure 7: Stade de la cachexie. Adapté de Fearon 218.
Cliniquement, il existe actuellement un consensus pour poser le diagnostic de cachexie en
fonction de la présence d’un des signes cliniques suivants ; i) une perte de poids supérieure à 5 %
depuis les 6 derniers mois, un indice de masse corporelle inférieur à 20, ou ii) un index de la
masse des muscles squelettiques représentant de la sarcopénie (< 7,26 kg/m2 pour les hommes
et < 5,45 kg /m2 pour les femmes; ou une quantité de muscle squelettique plus faible d’au moins
deux écarts-types comparés à des sujets adultes sains), accompagné de n’importe quel degré de
perte de poids supérieur à 2 % 234. La sarcopénie fait donc désormais partie des critères
diagnostiques clés de la cachexie associée au cancer 218,235. Ainsi, il faut en déduire qu’un patient
cachectique peut également être sarcopénique. Par ailleurs, la diminution du pronostic chez les
patients cachectiques est largement attribuable à la sarcopénie en tant que telle 236. Nous allons
donc consacrer la prochaine section de cette thèse à définir cette condition.
4.3.2 Sarcopénie :
Au cours des dernières années, l’importance clinique de la sarcopénie comme partie intégrante
du syndrome de cachexie a été bien établie et son impact a été évalué dans plusieurs cancers
incluant le cancer du poumon 237-239. Le terme sarcopénie est dérivé du grec « sarx » chair et «penia»
perte, signifiant littéralement perte de la chair 240,241.
51
Diverses définitions de la sarcopénie ont été proposées et ont évolué au cours des années afin
de tenter de mieux caractériser cette condition, d’établir des critères pour sa définition et son
diagnostic de même que d’identifier les variables pertinentes dans la pratique clinique aussi bien
qu’en recherche. De façon globale, on peut définir la sarcopénie comme étant une altération
musculaire (masse), assez sévère pour influer sur les performances physiques (faible score de
performance physique)220. D’un point de vue plus spécifique, différents consensus 219,242,243
s’entendent pour définir la sarcopénie comme étant un syndrome caractérisé par i) une perte de
masse musculaire associée à l’âge (atteinte quantitative) ; ii) une perte fonctionnelle (atteinte
qualitative : perte de force/capacité fonctionnelle) ; iii) associée ou non avec l’augmentation de
la masse grasse (obésité sarcopénique) 244. Par ailleurs, le consensus européen apporte aussi une
distinction en séparant la sarcopénie primaire, lorsqu’il n’y a pas de cause étiologique connue, de la
sarcopénie secondaire, associé à l’inactivité physique ou à certaines conditions telles que les maladies
chroniques, inflammatoires ou endocrines de même que la malnutrition ou les cancers 219. De
plus, ce consensus définit aussi la présarcopénie comme une perte de masse musculaire isolée sans
affectation de la capacité fonctionnelle219.
Le cancer est une cause majeure de sarcopénie secondaire et sa prévalence de même que ses
conséquences peuvent différer comparé à une population âgée typique 244. Dans un contexte
d’oncologie, la sarcopénie peut être efficacement diagnostiquée via la tomodensitométrie en
utilisant des seuils spécifiques aux patients atteints de cancer 238. En effet, comme décrit
précédemment, cette méthode est maintenant considérée comme étant la référence pour
quantifier le tissu adipeux et musculaire 245.
4.3.3 Chevauchement Cachexie/Sarcopénie : Atteinte musculaire
Bien que les recherches récentes ont bien défini la sarcopénie et la cachexie comme étant des
entités distinctes, la recherche fondamentale a quant à elle démontré que ces syndromes
partagent plusieurs conditions se chevauchant et engendre des conséquences cliniques similaires
notamment en ce qui concerne l’atteinte musculaire (voir Figure 8 ) 226,246.
52
Dans la pratique clinique, les facteurs conduisant à une diminution de la masse musculaire dans
un contexte de cachexie ou de sarcopénie sont indiscernables, et ce particulièrement chez les
patients âgés 226. Une condition peut conduire à l'autre, et la contribution relative de la cachexie
ou de la sarcopénie sur le processus de perte de masse et de fonction musculaire peut être
difficile, voire impossible, à établir 226. Par exemple, de nombreux facteurs liés à la sarcopénie
(tels que la diminution de l'apport alimentaire, l’inactivité physique et la diminution des
hormones) sont fréquemment signalés chez les patients atteints de cachexie. À l’opposée,
l'inflammation systémique, la caractéristique de base de la cachexie peut également être présente
chez des patients sarcopéniques plus âgés, mais apparemment sains 226. Par conséquent, les
évidences cliniques laissent suggérer que la sarcopénie et la cachexie sont des conditions plus
interdépendantes que des entités distinctes 226. Cette observation suggère également que le même
le traitement pourrait s’avérer bénéfique aux deux conditions et ainsi une intervention combinant
diverses modalités (pharmacologique, comportemental et nutritionnel) pourrait empêcher
l'évolution de la sarcopénie et de la cachexie et s’avérer cliniquement pertinente 226.
Figure 8 : Atteinte musculaire dans le cancer : chevauchement entre la cachexie et la sarcopénie. Adapté de Hall 246.
Néanmoins, étant donné que la pierre angulaire de mes intérêts de recherche était
vraisemblablement la répercussion commune de ces différents syndromes sur le muscle, nous
53
allons mettre l’emphase dans cette thèse sur l’atteinte musculaire en tant que telle et ce peu
importe qu’elle soit subséquente à un processus cachectique ou sarcopénique.
4.4 Causes
Les mécanismes de l’atteinte musculaire dans le cancer sont souvent matière à débat de par le
fait qu’on peut difficilement les séparer de ceux reliés au cancer (ex : Facteurs reliés à la tumeur)
ou s’il s’agit d’une réponse globale de l’organisme conséquente à d’autres stimuli atrophiques.
En effet, les patients atteints de cancers sont souvent soumis à plusieurs autres conditions
susceptibles d’entraîner une dysfonction musculaire telles que l’âge, la présence de comorbidités
sous-jacente (tel que la MPOC, par exemple), l’inactivité, la malnutrition ou encore les
traitements antinéoplasiques. La gestion de l’atteinte musculaire chez les patients atteints de
cancer doit donc s’effectuer en adoptant une approche globale et ainsi la connaissance des causes
potentielles de dysfonction musculaire s’avère importante dans la prise en charge du patient.
4.4.1 Âge et comorbidités :
Bien que certains cancers frappent de façon préférentielle des individus d’un plus jeune âge, la
majorité des patients nouvellement diagnostiqués d’un cancer sont âgés de 65 ans et plus 247. Vers
l’âge de 45-50 ans, un déclin de la masse musculaire estimé à 1 à 2 % par année peut être observé,
tandis que la force musculaire diminue en moyenne de 1,5% par an, puis de 3% par an à partir
de 60 ans 248. La littérature rapporte que la perte de masse musculaire associée à l’âge est
principalement causée par la perte sélective des fibres musculaires de type II conséquente à la
dénervation progressive des motoneurones 249.
Des comorbidités reliées à l’âge, telles que le diabète ou les maladies cardiovasculaires, sont aussi
présentes chez 30 à 80% des patients atteints de cancers et peuvent être délétères pour la fonction
musculaire via divers mécanismes touchant l’inflammation ou le métabolisme cellulaire 250. Dans
le même ordre d’idée, certaines autres comorbidités partagent quant à elles des facteurs de risques
communs avec le cancer et se retrouvent donc souvent de façon concomitante chez le même
individu. C’est le cas notamment de la MPOC qui est une condition que l’on retrouve chez plus
de 40-70% des patients atteints de cancer du poumon 251 et qui est bien connu pour engendrer
une dysfonction musculaire chez les patients qui en sont atteints 176,252.
54
4.4.2 Malnutrition
La malnutrition est un enjeu clinique majeur qui, selon une récente étude menée chez 1453 sujets,
serait présent chez plus de 32% des patients atteints de cancer 253. Par ailleurs, il semblerait que
les patients atteints de cancers de la tête et du cou, du tractus gastro-intestinal, du pancréas de
même que du poumon soient d’avantages touchés par cette problématique 191. Les causes sous-
jacentes peuvent inclure une perturbation des mécanismes de la commande centrale de la prise
alimentaire, des dérèglements chimiosensoriels (altération des goûts et senteurs par exemple),
une diminution de la motilité gastro-intestinale de même que des symptômes de nausées et de
constipation 191. Dans un état de déplétion énergétique, les protéines musculaires constituent la
source principale d’acides aminés circulants résultant ainsi en une libération à partir du muscle
même 254. Conséquemment, une dysfonction musculaire a été rapportée chez des patients atteints
de cancers colorectaux qui souffraient de malnutrition 255. En effet, chez ces derniers, une
diminution de la force de préhension de la main de 29% ainsi qu’une diminution de la masse
musculaire de 12.2kg ont été observées comparées aux patients bien nourris alors qu’il n’y avait
pas de différence de masse grasse entre ces deux groupes 255.
4.4.3 Inactivité
Environ 50 % des patients atteints d’un cancer rapportent avoir diminué leur niveau d’activité
suite au diagnostic 256. Seulement 25-30 % des survivants du cancer atteignent les objectifs
d’activité physique de la population générale 257. Les patients atteints de cancer du poumon ne
font pas exception et une récente étude de Granger 258 a bien mis en lumière que ces derniers
étaient moins actifs comparé à des individus sains 258. En effet, il a été rapporté dans cette étude
que les patients atteints de cancer du poumon faisaient en moyenne 6120 pas/jours, ce qui
correspond à une réduction significative de 2363 pas/jours comparée au groupe de sujets
témoins en santé 258. En outre, les effets indésirables tels que la douleur, la faiblesse ou la toxicité
associée aux traitements s’ajoutent aussi comme barrières à la pratique régulière d'activité
physique chez les patients. Dans ce contexte, une autre étude a aussi mis en évidence que les
patients recevant des traitements de radiothérapie ou de la chimiothérapie néoadjuvante
marchaient approximativement 4000 pas/jours versus 9000 pas /jours pour les sujets en santé259.
55
Enfin, l’alitement prolongé postopératoire contribue lui aussi à la perte de masse musculaire et
au développement de la dysfonction musculaire 191. Ceci a notamment été démontré chez des
sujets âgés qui, après 10 jours de repos au lit, avaient eu une diminution de 16% de la force
musculaire isocinétique du quadriceps ainsi qu’une perte de 1,5 kg de la masse musculaire
totale260.
4.4.4 Facteurs reliés à la tumeur ou à l’hôte
L'impact direct des facteurs reliés à la tumeur sur le tissu musculaire a été largement étudié dans
des modèles précliniques. Ces derniers ont notamment démontré une altération du métabolisme
énergétique ainsi que mis en évidence le rôle de l’inflammation induite par la tumeur 191,230.
L’atrophie musculaire engendrée par le processus cachectique est conséquente à plusieurs
altérations au niveau moléculaire résultant essentiellement en un dérèglement de la balance entre
la dégradation et la synthèse protéique 261,262. Malgré que les mécanismes cellulaires causant la
cachexie ne sont pas encore parfaitement définis, l’activation du système immunitaire de l’hôte
induite par la tumeur via la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires est quant à elle une cause
bien connue 170,181,182. En effet, l’augmentation de la production des cytokines, telles que
l’interleukine (IL)-1ß, IL-6, interféron-γ et TNF-α pourrait être considérée comme le principal
déclencheur de la cascade catabolique menant à la diminution de la masse musculaire squelettique
181,263,264. L’activation de la voie protéolytique de l’ubiquitine-protéasome est un autre mécanisme
impliqué dans la dégradation protéique lors de la cachexie associée au cancer 181-183. Il a
notamment été démontré que l’expression de l’ARNm de l’ubiquitine était significativement
augmentée dans les biopsies musculaires de patients en attente de chirurgie pour un cancer
gastrique 180. De plus, MuRF1 and MAFbx sont deux ligases qui ont récemment été décrites pour
jouer un rôle crucial dans le développement de la cachexie 265. Aussi, MAFbx est un médiateur
de la dégradation de MyoD, une protéine impliquée dans la différenciation et la progression des
cellules musculaires, via la voie de signalisation ubiquitine-protéasome 266.
En plus de l'inflammation provenant de la tumeur, la plupart des tumeurs sont aussi hautement
métaboliquement actives et utilisent comme principale voie de génération d'énergie la glycolyse
267. Pour répondre à leur besoin énergétique, les tumeurs prennent de grandes quantités de
56
glucose, compétitionnant directement pour la disponibilité de l'énergie avec d'autres tissus
dépendants à ce substrat 191.
Bien que certains facteurs sécrétés par la tumeur seule ou en association avec la réponse de l’hôte
(tels que les cytokines pro-inflammatoires) jouent un rôle important dans le développement de
l’atrophie musculaire 268, une connaissance plus approfondie des mécanismes impliqués
permettrait de développer des stratégies d’intervention efficaces pour renverser ce processus.
Cette connaissance serait d’autant plus importante puisque les perturbations du métabolisme
protéinique et plusieurs des altérations métaboliques et moléculaires menant à l’atteinte
musculaire sont déjà présentes au moment du diagnostic de cancer, et ce, avant même qu’une
perte de poids ne soit apparente 180,233,269,270.
4.4.5 Thérapies contre le cancer
La prise en charge thérapeutique du cancer implique l’utilisation de traitement locorégional seul
ou en association avec des traitements systémiques qui peuvent avoir des répercussions sur des
tissus qui étaient non ciblés 191,271. Il est difficile de séparer les effets qui sont causés par la tumeur
en tant que telle versus les traitements qui s’y rattachent. Par conséquent, très peu d’études dans
la littérature ont investigué l’effet direct des traitements antinéoplasiques sur la fonction
musculaire, et encore moins comparé l’effet des différentes classes de traitements possibles 191.
Néanmoins, les différents traitements (que l’on parle de chirurgie, chimiothérapie ou de
radiothérapie) peuvent affecter l’intégrité structurale du muscle squelettique des régions traitées.
Par exemple, la chirurgie peut endommager les fibres musculaires de même que les nerfs pouvant
ainsi altérer de façon significative l’amplitude de mouvement et la fonction musculaire141. Par
ailleurs, même si les traitements n'affectent pas directement l'intégrité structurale des
composantes musculaires, ces procédures sont associées à des effets indésirables tels que
l'alitement prolongé, l'inactivité, le déconditionnement et la douleur et peuvent ainsi avoir des
effets négatifs sur la fonction musculaire de façon indirecte 125.
57
4.5 Implications cliniques de l’atteinte musculaire
Chez les individus sains, la fonction musculaire est un important prédicteur indépendant de
mortalité 216, de morbidité 272 et de la qualité de vie 273. Des associations similaires ont aussi été
constatées chez les individus atteints de cancers notamment en ce qui a trait à la mortalité, à la
progression de la maladie, aux complications reliées aux traitements et aux enjeux cliniques tels
que la fatigue.
4.5.1 Mortalité et progression tumorale :
L’impact clinique de la dysfonction musculaire comme facteur prédictif du pronostic a été mis
en lumière dans différentes populations cancéreuses. La sarcopénie a ainsi été associée à un
mauvais pronostic chez les patients atteints de cancer du côlon de stades avancés 274, de
mélanomes 275, de cancers du tractus gastro-intestinal 238 de même que chez les individus atteints
de cancers du sein 276. Dans le même ordre d’idée, Rutten et al. ont démontré que le pronostic
des patients atteints de cancer des ovaires était défavorable chez les individus qui perdaient de la
masse musculaire durant la chimiothérapie 277. Similairement, Stene et al. ont aussi démontré que
les patients atteints de cancer du poumon qui maintenaient ou augmentaient leur masse
musculaire avaient une meilleure survie globale comparée à ceux qui perdaient du muscle 278.
L’étude Prognostic significance of computed tomography-derived body composition parameters and sarcopenia in
lung cancer présentée au Chapitre III s’est penché aussi sur le sujet de l’atteinte musculaire chez
les patients nouvellement diagnostiqués d’un cancer du poumon et à tenter de déterminer
l’impact pronostic de la prévalence de sarcopénie au moment du diagnostic sur la survie à 3 ans.
L’une des seules autres études s’étant intéressée à l’atteinte musculaire chez les patients de faibles
stades avait rapporté que les individus atteints de cancer du sein qui étaient sarcopéniques
présentaient un taux de mortalité toutes causes confondues trois fois supérieur comparé aux
patients non-sarcopéniques 276. Toujours chez les patients atteints de cancers du sein, Prado et
al.237 ont aussi démontré chez une cohorte de patients présentant des métastases, que les
individus sarcopéniques avaient un plus court laps de temps relatif avant la progression tumorale
versus les individus non sarcopéniques (101 jours versus 173 jours, respectivement) 237.
58
4.5.2 Complications reliées aux traitements :
Plusieurs études ont récemment mis en lumière des associations entre la fonction musculaire et
les complications associées aux traitements. Par exemple, la perte de masse musculaire a été reliée
à un risque accru de toxicité associée aux traitements dans plusieurs cancers, dont le cancer du
poumon non à petites cellules 279. En effet, Ross et al. a démontré que les traitements étaient plus
fréquemment retardés en raison de la toxicité associée à la chimiothérapie chez les patients qui
avaient perdu du poids versus ceux qui l’avait maintenu ( 9 vs 4%, respectivement, p<0.05) 280.
Dans le même ordre d’idée, une récente étude de Sjøblom et al.281 a mis en lumière que la faible
masse musculaire était un prédicteur significatif de toxicité hématologique causée par la
chimiothérapie chez des patients atteints de cancers du poumon de stades avancés 281. Cohérant
avec ces résultats Prado et al. 237 ont aussi mis en évidence que l’impact néfaste de la sarcopénie
sur la toxicité associée à la chimiothérapie. En effet, ces derniers ont démontré chez des patients
ayant un cancer du sein de stades avancés traité avec de la capecitabine que 50% des patients
sarcopéniques ont expérimenté de la toxicité associée à la chimiothérapie contre 19,5% des
patients non-sarcopéniques 237.
4.5.3 Fatigue
La fatigue est un autre enjeu clinique important sur lequel l’impact bénéfique de la préservation
de la fonction musculaire a été établi. Par exemple, Kilgour et al. 115 ont trouvé des corrélations
entre plusieurs mesures de la fonction musculaire tels que la force de préhension de la main, la
force du quadriceps de même que l’index de masse musculaire et la fatigue chez les patients
atteints de cancer de stade avancé 115. Similairement, chez un groupe de survivants du cancer du
sein ayant été évalués suivant des traitements adjuvants, la force de préhension a aussi été
associée de façon positive à la fatigue 282. Une autre étude effectuée chez des patients atteints
d’une tumeur cérébrale de faible stade a démontré que la surface musculaire à la cuisse prédisait
la fatigue 283. Ces différentes évidences suggèrent que l’atteinte musculaire peut jouer un rôle sur
la fatigue associée au cancer et qu’ainsi des mesures contre régulatrices doivent être mises en
place pour renverser ce processus.
59
4.6 Réversibilité de l’atteinte musculaire :
Étant donné que le cancer est une des causes sous-jacentes de l’atteinte musculaire, la réussite
du traitement de la tumeur offre un certain degré d’amélioration de l'appétit, de la perte de poids
et de l’atteinte musculaire 284. Malheureusement, un nombre considérable de patients se
présentent dans les stades avancés de leur maladie ou ont des cancers qui sont réfractaires aux
traitements anti-néoplasiques. Ainsi, des stratégies alternatives visant à diminuer la perte
musculaire, diminuer les limitations fonctionnelles et améliorer la qualité la vie chez les patients
qui vivent avec un diagnostic de cancer sont nécessaires. Plusieurs approches thérapeutiques ont
été proposées à cette fin (voir Figure 6), mais jusqu’à présent aucune intervention médicale n’est
capable de renverser entièrement le processus cachectique 165,285. En raison de la nature complexe
de la condition, une intervention multimodale est également considérée comme nécessaire
puisqu’il est peu probable qu'une seule intervention réussisse à augmenter l’apport alimentaire,
à atténuer les perturbations métaboliques et à corriger le déséquilibre entre la synthèse et la
dégradation des protéines musculaires 286,287.
Trois interventions principales sont en cours de développement, seules ou en combinaison 288
soit les thérapies nutritionnelles visant à augmenter l'apport en énergie et en protéines 289, la
médication visant à stimuler l'appétit et réduire l'inflammation 290-292 et l’exercice comme
modalité thérapeutique.
Figure 9: Proportion de la distribution des différentes approches thérapeutiques répertoriées
dans les essais cliniques de phase II-IV portant sur la cachexie associée au cancer. Adapté de
Baracos, 2018 285.
60
4.6.1 Suppléments nutritionnels
L’adoption d'une nutrition adéquate est un pilier du traitement de la cachexie et des
recommandations concernant la nutrition en oncologie clinique sont disponibles ont récemment
été émises pour adresser cette problématique 293. Dans un contexte d’oncologie, l’approche de
première ligne inclut l’utilisation de suppléments nutritionnels oraux (liquides stériles, semi-
solides ou poudres qui fournissent des macronutriments et micronutriments pour les personnes
qui ne peuvent pas satisfaire leurs besoins nutritionnels par l'alimentation orale) combinés à des
consultations avec un professionnel de la santé nutritionnelle visant à augmenter la quantité et
la qualité de l’alimentation du patient 285. Bien que la perte de poids associée à la cachexie
cancéreuse peut être partiellement attribuée à un apport alimentaire insuffisant, son traitement
avec l’aide de suppléments nutritionnels s’avère souvent inadéquat, et ce potentiellement puisque
ces derniers n’ont qu’un impact minimal sur le processus catabolique responsable de l’atrophie
du muscle squelettique 294. Dans l'ensemble, les différents essais cliniques randomisés proposant
une intervention nutritionnelle ont démontré une efficacité clinique minime, en particulier en ce
qui concerne les améliorations de la qualité de vie à long terme et la survie 295. Ceci peut
probablement être attribuable au fait que l’augmentation de poids observée avec la
supplémentation nutritionnelle est principalement due à la rétention d'eau et à l’augmentation de
la masse grasse plutôt que musculaire 295,296.
4.6.2 Stimulants de l’appétit
En ajout aux suppléments nutritionnels, plusieurs médicaments orexigènes (stimulants de
l'appétit) ont été développés pour contrer le manque d'appétit chez les patients atteints de
cachexie 285 tels que les cannabinoïdes, les corticostéroïdes et les progestatifs. Toutefois leur
utilisation est limitée en raison des effets secondaires qu’ils procurent tels que l’atrophie
musculaire ou l’augmentation du risque de thromboembolies 297. De nouvelles thérapies visant
à augmenter la prise nutritionnelle sont présentement sous évaluations. Parmi ces traitements
prometteurs, nous pouvons dénoter les agonistes des récepteurs sécrétagogues de l’hormone de
croissance (récepteur de la ghréline) 298,299 et les antagonistes des récepteurs de la mélanocortine
300, qui en plus de réguler l’appétit et la satiété, promeuvent aussi l’anabolisme protéique et
l’emmagasinement énergétique 285.
61
4.6.3 Activité physique
L’exercice est une autre stratégie qui a été proposée pour contrer l’atteinte musculaire 191. Les
épisodes répétés de contraction musculaire associés à l'exercice stimulent un large éventail
d'adaptations physiologiques, y compris des changements dans l'appareil contractile, la fonction
mitochondriale, la régulation métabolique et la signalisation intracellulaire 301. En premier lieu,
l’exercice en résistance est un puissant stimulateur de la synthèse des protéines musculaires, en
particulier lorsqu'il est effectué en combinaison avec la prise d’acides aminés 302,303. En effet, le
déficit anabolique constaté dans la cachexie cancéreuse peut être partiellement résolu par le
maintien d’un niveau d'activité physique adéquat, une notion qui est endossée dans les lignes
directrices de pratique clinique en nutrition oncologique 285,293. Par ailleurs, l’amélioration de
l’action de l’insuline dans les tissus périphériques se produisant après l’exercice peut inhiber la
dégradation des protéines musculaires 304. De surcroît, l'exercice déclenche également la
formation d'une multitude de cytokines provenant de fibres musculaires, y compris
l'interleukine-6, qui augmente la sensibilité à l'insuline et réduit la production des cytokines pro-
inflammatoires 305. Il a d’ailleurs été observé que l’exercice répété avait un effet anti-
inflammatoire globale chez des populations en bonne santé 306 aussi bien que chez des patients
atteints de cancer de faibles stades 307. Cet effet pourrait être bénéfique pour traiter la cachexie
cancéreuse puisque dans cette condition l'inflammation systémique est associée avec une
diminution du poids, de la tolérance à l’effort et de la survie 308-310. Toutefois, malgré un fort
rationnel soutenant l'utilisation de l'exercice pour traiter l’atteinte musculaire dans le cancer, à
l’heure actuelle les données provenant d'essais cliniques randomisés sont insuffisantes pour
conclure à propos de l’efficacité de l'exercice à cette fin dans cette population 287.
Au cours de la dernière décennie, il y a eu des développements considérables en ce qui concerne
la pratique d’exercice en oncologie 311 et plusieurs essais cliniques ont démontré la faisabilité, la
sécurité et l’efficacité de cette modalité dans ce contexte. Je n’entrerai pas ici dans de plus amples
détails à ce propos puisque la section suivante se consacrera aux rôles de la réadaptation chez les
patients atteints de cancers.
62
4.7 Conclusion
Bien que des manifestations de l’atteinte musculaire puissent être répertoriées dans l’ensemble
du continuum du cancer, l’impact réel du cancer en tant que tel sur cette condition demeure
encore à l’heure actuelle mal décrit. Ce fait peut notamment s’expliquer par la pauvreté de
données longitudinales et comparatives de même que par la difficulté de séparer les différentes
causes sous-jacentes à l’atteinte musculaire puisque ces dernières s’entrecroisent et varient
considérablement en fonction du contexte clinique 191. De surcroît, afin d’améliorer la
compréhension de l'étiologie de l’atteinte musculaire associée au cancer, une meilleure
compréhension des mécanismes moléculaires sous-jacents est nécessaire 191.
Malgré l'ampleur que représente la problématique de l’atteinte musculaire chez les patients
atteints de cancer, les progrès dans le développement de contre-mesures efficaces sont lents.
Par conséquent, il est recommandé de mettre davantage l'accent sur une approche proactive, au
début du continuum de la maladie, dans l’optique de viser à maintenir ou à ralentir la perte de la
fonction physique 220,234. À cette fin, l’utilisation de l’exercice à des fins thérapeutiques chez les
patients atteints de cancer est une avenue prometteuse, mais plusieurs défis limitent son
application dans le contexte clinique actuelle. Nous discuterons donc de ces enjeux dans la
prochaine section.
63
5. SECTION 5 : RÉADAPTATION FONCTIONNELLE CHEZ LES
PATIENTS ATTEINTS DE CANCER
5.1 Introduction
Au Canada on estime qu’un homme sur 13, et qu’une femme sur 15 vont être atteint d’un cancer
du poumon au cours de leur vie 4. Compte tenu du vieillissement de la population, de
l'amélioration du dépistage et de l’amélioration du pronostic suivant le diagnostic, le nombre
d’individus vivant avec un cancer du poumon est en constante progression 30. En plus du fardeau
social et économique de la maladie en tant que tel, les survivants du cancer du poumon sont plus
à risque de développer une profusion de symptômes complexes pouvant altérer leur fonction
physique et leur qualité de vie 312.
L’interaction complexe de la symptomatologie et du déconditionnement physique des patients
atteints de cancer du poumon va engendrer une diminution de la participation aux activités
physiques de la vie quotidienne, de l’autonomie fonctionnelle, ainsi que de la tolérance à l’effort
et de la qualité de vie de ces patients. Pour ces raisons, il y a un intérêt croissant concernant le
développement de stratégies de réadaptation physique visant à améliorer la qualité de vie et à
diminuer le fardeau associé aux comorbidités présentes chez ces patients. Cet intérêt a été stimulé
par plusieurs rapports mettant en évidence que la consommation maximale d'oxygène est un
puissant facteur prédictif indépendant de survie globale à long terme pour les gens atteints d'un
cancer pulmonaire 313.
Jusqu'à récemment, le rôle de la réadaptation chez les patients atteints de cancer du poumon a
été principalement déduit de la littérature émergeant de la MPOC et peu d’études cliniques
avaient été entreprises chez cette population. Ceci reflète probablement la réticence des patients,
autant que des professionnels de la santé envers l’activité physique, couplé avec l'idée répandue
que l'exercice n’était pas sécuritaire chez ces derniers 314. Par ailleurs, l’idée que la réadaptation
puisse engendrer des retards dans les différents traitements et puisse ainsi avoir un impact négatif
sur la survie était fréquemment véhiculée 314. Or, depuis une dizaine d’années, la littérature sur
64
le sujet a grandement avancé et plusieurs études ont commencé à se pencher sur le rôle et les
effets positifs de la réadaptation pulmonaire chez les individus atteints de cancer du poumon et
ce tout au long du continuum de la maladie.
Dans le cadre de cette thèse, nous allons diviser la littérature selon le stade de la maladie et ainsi
nous allons discuter des preuves supportant l’impact de l’exercice chez les patients de faible stade
de cancer (exercices en phase pré et postopératoire) et chez les patients présentant un stade
avancé de cancer du poumon.
5.2 Patients de faible stade de cancer
5.2.1 Phase préopératoire
Plusieurs études ont exploré les impacts de la réadaptation basée sur l’exercice chez les patients
atteints de cancer du poumon en phase préopératoire. Dans ce contexte, des améliorations
cliniquement et statistiquement significatives de la consommation maximale d’oxygène, de la
tolérance à l’effort, de la distance de marche ainsi que de la force musculaire ont pu être
démontrées 315-318.Chez les patients atteints de cancer du poumon, la chirurgie de résection
pulmonaire est le principal traitement curatif toutefois une mauvaise capacité à l’exercice est un
déterminant majeur de morbidité et de mortalité postopératoire suivant cette chirurgie 319,320. En
effet, lorsqu’on compare les patients ayant un V ̇O2max inférieur 12 ml/kg/min par rapport à
ceux qui ont une consommation maximale d’oxygène supérieure à 20 ml/kg/min, les
complications cardiopulmonaires ainsi que la mortalité sont significativement plus élevées, soit
de 8 fois et 13 fois respectivement. 321. Étant donné que la tolérance à l’effort est un facteur de
risque modifiable, notamment par le biais d’une amélioration de la fonction musculaire, une
intervention visant à augmenter la capacité à l’effort avant la chirurgie pourrait s’avérer bénéfique
et ainsi diminuer les complications cardio-pulmonaires postopératoires 322. Cette question a
récemment été étudiée par Cesario et al. 315 qui ont mené un essai clinique pilote sur huit patients
atteints de cancer du poumon qui n’étaient pas éligible pour la chirurgie en raison de leur
fonction pulmonaire marginale et de leur faible statut fonctionnel 315. Dans cette étude, les
patients participaient à un programme de 4 semaines comprenant des exercices supervisés à
haute intensité, des exercices respiratoires de même que des séances d’éducation. Suite à ce
65
programme de réadaptation, la distance moyenne de marche au test de marche de 6 min a
augmenté de 47,4%. De surcroît, suivant le programme de réadaptation pulmonaire, tous les
patients répondaient désormais aux critères d'admissibilité pour la chirurgie et ont donc pu subir
leur chirurgie de résection 315.
À ce jour, le lien entre l’amélioration de la capacité aérobie suivant un programme de
réadaptation et la diminution de la survenue des complications postopératoires et l’amélioration
de la survie des patients demeurent encore incertain. Cependant, selon les connaissances
actuelles, il semblerait en effet que la réadaptation effectuée avant une chirurgie de résection
pulmonaire pourrait notamment diminuer la longueur du séjour hospitalier 323 et améliorer la
capacité aérobie de même que la tolérance à l’effort 315-317,324. Toutefois, à l’heure actuelle les
preuves ne sont pas encore assez robustes pour que la réadaptation soit prescrite de façon
systématique chez les patients atteints de cancer en attente d’une chirurgie thoracique 321. Par
ailleurs, les patients aussi bien que les cliniciens ont encore certaines préoccupations concernant
l’impact d’allonger les délais chirurgicaux afin d’implanter un programme de réadaptation. En
contrepartie, la littérature suggère que la réadaptation peut s’insérer chez la majorité des patients
à l’intérieur des 4 à 6 semaines préopératoires durant lesquels les derniers tests diagnostiques
seront effectués, et ce sans affecter négativement la survie 321,325. D’autre part, la magnitude de
l’amélioration de la capacité aérobie suivant un programme d’entraînement de cette durée semble
être similaire à ce qui a été observé suivant la participation à des programmes plus longs (8-12
sem), suggérant ainsi que les bénéfices de l’entraînement peuvent être acquis dès le premier mois
317. C’est d’ailleurs dans cette optique que nous avons élaboré en 2009 le projet de recherche qui
a sous-tendu mes études de second cycle 318. Ce projet de recherche qui consistait à évaluer la
faisabilité d’un court programme de réadaptation à domicile (4 sem) chez des patients en
investigations pour un cancer du poumon a permis de démontrer une amélioration significative
de 157 ± 195 secondes (p<0,05) au test d’endurance sur vélo et de 28 ± 29 m (p<0,05) au test
de marche de six-minute 318. De plus, la force musculaire du deltoïde, du triceps et des
ischiojambiers était significativement augmentées suite à l’intervention 318.
66
5.2.2 Phase postopératoire
Bien qu’il soit logique d’utiliser la réadaptation en phase préopératoire, c’est en phase
postopératoire que s’est effectuée la grande majorité des études qui ont investigué le rôle de la
réadaptation pulmonaire chez les patients atteints de cancer du poumon 326. Puisque la chirurgie
peut avoir un impact négatif sur la capacité ventilatoire, la capacité fonctionnelle ainsi que la
qualité de vie des patients110, il est cliniquement pertinent de proposer la réadaptation pulmonaire
suivant la chirurgie comme intervention afin de renverser ces effets. Les résultats qui découlent
des études actuelles démontrent que la réadaptation pulmonaire postopératoire est bénéfique
pour le rétablissement des patients, qu’elle peut améliorer le statut fonctionnel, la perception de
dyspnée et diminuer le séjour hospitalier 324,327.
Le premier essai clinique non randomisé qui a évalué l’efficacité d’un programme de réadaptation
postopératoire en milieu hospitalier a été conduit par Cesario et al 327. Suivant la participation à ce
programme, les auteurs ont rapporté une détérioration de la distance de marche au TDM6 chez
les patients témoins, alors qu’une amélioration de 95 m a été observée chez les patients du groupe
de réadaptation 327. De façon similaire, Spruit et al 324, ont rapporté une amélioration significative
de 145m au TDM6 ainsi qu’une augmentation de 26 watts au test maximal sur vélo suite à la
participation à un programme multidisciplinaire de réadaptation en milieu hospitalier 324.
5.3 Patients de stades avancés
En ce qui concerne les bienfaits de la réadaptation chez les patients de stades avancés, Temel et
al 328 ont été parmi les premiers à investiguer la faisabilité et l’efficacité d’une intervention basée
sur l’exercice chez des patients nouvellement diagnostiqués avec un cancer du poumon de stade
avancé. Dans le cadre de cette étude, vingt-cinq patients recevant des traitements
antinéoplasiques ont participé à un programme d’exercice structuré de 12 semaines. Parmi ces
25 patients, seulement onze (44%) ont complété l’ensemble des sessions d’entraînement
prescrites 328. Toutefois, ces derniers ont vu leurs symptômes associés au cancer du poumon
(toux, souffle court, inconfort à la poitrine) s’améliorer significativement et par ailleurs ces
patients ont aussi maintenue leur distance de marche au TDM6 328. Ce fait peut d’ailleurs être
considéré comme étant positif puisque, sans une intervention, une détérioration de la distance
de marche serait normalement attendue chez ce groupe de patients 326,328. De surcroît, en raison
67
du faible taux d’adhérence, les auteurs suggèrent qu’un programme d’exercice moins intense et
plus accessible pourrait améliorer la faisabilité de cette approche chez cette population 328.
Dans le même ordre d’idée, Quist et al. ont récemment évalué l’effet d’un programme
d’entraînement musculaire et cardiovasculaire de 6 semaines supervisé en milieu hospitalier
combiné à un entraînement individuel à domicile chez 29 patients ayant un cancer du poumon
de stades avancés recevant des traitements de chimiothérapie 329. Suivant la participation au
programme, des améliorations cliniquement et statistiquement significatives concernant le
VO2max (Δ0.09L/min), la distance de marche au TDM6 (Δ 39m) et la force musculaire (Δ 17%)
ont été observées. De plus, une amélioration significative du « bien-être émotionnel » (mesurée
via le questionnaire FACT-L) a été constatée chez ces patients, même si aucune autre
amélioration de la qualité de vie n’a été notée. Toutefois, alors que l’adhérence aux séances
supervisées était de 73% celle du programme à domicile n’était que de 8,7% 329.
D’autre part, il y a aussi un intérêt croissant en ce qui a trait à la réadaptation basée sur l’exercice
dans un contexte de soins palliatifs. À cet égard, Jensen et al. conduisent présentement une étude
dont l’objectif est d’évaluer l’effet de différents types de programmes d’activités physiques sur la
qualité de vie, les symptômes et l’efficacité des thérapies antinéoplasiques chez des patients ayant
un cancer du poumon de stades avancés et recevant de la chimiothérapie ou de la radiothérapie
palliative 330. La littérature actuelle supporte notamment les bienfaits de la réadaptation chez les
patients de stade avancé sur la fonction physique, les symptômes ainsi que la qualité de vie 331,332.
De plus, il semblerait que les patients aient un intérêt à ce propos puisque, selon une étude pilote
comprenant 50 patients avec des cancers avancés, 92 % des patients ont démontré un intérêt à
participer à un programme d’exercice physique 331. D’autre part, 84% des participants
préféreraient un programme d’activité physique individuel à effectuer à domicile 331.
5.4 Modalités d’entraînement
Un large étendu de prescription d’exercice et de modalités d’entraînement ont été proposés dans
la littérature. En ce qui concerne les exercices aérobies, le type d’entraînement le plus largement
prescrit était le vélo63,110,315-317,324,327,328,333-337 et le tapis roulant 110,315,324,327,328,335,336alors que seulement
68
quelques études ont sélectioné la marche 317,333,334,338 ou les escaliers 110,336,338. Afin d’avoir une
intensité individualisée à chaque patient, la prescription des exercices aérobies se base
habituellement sur la fréquence cardiaque maximale, la charge de travail maximale ou en utilisant
la perception de l’effort du patient (mesurée par l’échelle de Borg). Un entraînement à intensité
modérée à élevée (correspondant à 60-80% de la charge de travail maximale ou à 4-6 /10 sur
l'échelle de Borg) est le plus généralement ciblé 110,316,317,324,327,333-335. Les séances d'entraînement en
continu sont généralement utilisées 315,316,323,324,327,328,334,336,338. Cependant, l'entraînement par
intervalles (seul ou en combinaison avec l’entraînement en continu) peut également être utilisé
chez les individus symptomatiques afin d’atteindre l’intensité désirée 63,110,317,337. Une intensité de
travail plus élevée, pouvant se rendre à des intensités correspondant à jusqu’à 100% de la capacité
aérobie basale, peut également être réalisé via l’entraînement par intervalles 317. Les sessions
d’exercices sont en générale prescrites à une fréquence d’au moins deux ou trois séances par
semaine 63,110,315-317,323,324,327,328,333-338, chacune d'une durée d'environ 10-45 min (30 minutes étant le
temps visé dans la plupart des études) 316,317,323,327,328,333,335,337.
Par ailleurs, la plupart des études rapportent aussi avoir inclus des exercices musculaires en
résistance 110,316,324,327-329,334-336,338, des étirements 316,324,328,329,336, de la relaxation 329,339 ou des sessions
d’éducation 110,315,327. Les exercices de résistance comprenaient habituellement l'utilisation de
poids libres 315,316,327,328,334,338 ou d’appareils de musculation 324,329,336,339 et étaient effectués à une
intensité correspondant à environ 60-80% d'une répétition maximale (1RM).
5.5 Sécurité et faisabilité
L’ensemble de la littérature concernant la réadaptation dans un contexte d’oncologie démontre
que les patients atteints de cancer du poumon peuvent participer à un programme de
réadaptation pulmonaire en toute sécurité soit avant ou pendant leur traitement de cancer 326.
Aucun effet indésirable n’a été rapporté dans les différentes études portants sur l’activité
physique chez cette population 111,315-317,324,327-329. De surcroît, il semblerait que les patients
collaborent bien aux prescriptions d’exercices proposées. En effet, le taux d’adhérence global se
situe entre 72 et 85% 63,317,338, ce qui est comparable aux taux rapportés dans la MPOC 340.
Cependant, les patients de stades plus avancés semblent avoir davantage de difficulté à maintenir
un niveau élevé d’adhérence aux programmes de réadaptation physique prodigués en milieu
69
hospitalier 328. C’est ainsi que dans l’étude de Temel et al 328 portant sur cette population, seulement
44% des patients ont complété l’ensemble des seize sessions d’exercices proposées 328. En
revanche, dans l’étude récente de Quist et al.329, un taux d’adhérence de 79,3% a été rapporté,
confirmant ainsi la faisabilité d’un programme d’entraînement chez les patients de stades
avancés. Ces faits sont particulièrement pertinents puisque certains auteurs ont noté des
corrélations entre le niveau d’adhérence et certains symptômes reliés au cancer, telles que la
dyspnée et la fatigue 341.
L’exercice pendant et après les traitements du cancer fait maintenant partie des
recommandations thérapeutiques usuelles 342,343. En effet, l’American College of Sports Medicine
(ACSM) a notamment réuni un groupe d'experts pour créer des lignes directrices pour l'exercice
chez les patients atteints de cancer qui a été approuvé par l'American Society of Clinical Oncology
(ASCO) 343. De plus, la Commission sur le cancer de même que l’American Cancer Society (ACS) et
l’Ongology Nursing Society (ONS) recommandent que l’exercice fasse partie intégrante du plan de
traitement du cancer 342,344.
5.6 Barrières à la réadaptation pulmonaire
En dépit des évidences et des lignes directrices cliniques supportant la pratique d’activité
physique chez les patients atteints de cancer 342,343, l’exercice ne fait généralement pas partie
intégrante de la prise en charge holistique des patients atteints de cancers du poumon 345. Il a
aussi été mis en évidence que la majorité des patients atteints de cette pathologie n’atteignent
d’ailleurs pas le niveau d’activité physique minimal recommandé pour maximiser leur santé
258,345,346. Ainsi, malgré la reconnaissance de l'exercice en tant que composante essentielle dans le
continuum de la prise en charge des patients, le passage de la théorie à la pratique s’avère ardu
dans le contexte clinique actuel 344,345. Plusieurs barrières peuvent expliquer la difficulté à intégrer
l’activité physique dans le quotidien des patients atteints de cancer du poumon. Parmi celles-ci,
nous pouvons dénoter des facteurs attribuables aux patients en tant que tels, mais aussi
imputables aux cliniciens et à l’environnement.
70
Barrières reliées aux patients
Plusieurs éléments relatifs à des facteurs physiques et psychologiques peuvent influencer les
habitudes de vie des patients en termes de pratique régulière d’activité physique. Ceux-ci incluent
les symptômes et les effets secondaires des traitements qui peuvent conduire à l’évitement de
l’activité et au déconditionnement additionnel qui en résulte. Du côté psychologique, les
barrières fréquentes peuvent inclure la peur du mouvement, la dépression, l’anxiété, la détresse,
le sentiment d’être désemparé et de ne pas avoir le contrôle. Par ailleurs, les comorbidités du
patient sont aussi à considérer et démontrent l’importance d’individualiser les soins en prenant
en compte les restrictions et capacités physiques propres à chaque patient 347. De plus, à l’heure
actuelle les patients n’ont peu ou pas d’informations concernant les bienfaits de l’exercice sur
leur condition. Pourtant, la majorité des survivants de cancer du poumon auraient aimé avoir
des conseils concernant l’activité physique au moment de leur diagnostic et/ou leurs des
traitements 348,349.
Barrières reliées aux cliniciens et à l’environnement
Des facteurs externes aux patients peuvent aussi agir à titre de barrières à l’implantation de la
réadaptation en oncologie. Parmi celles-ci, on peut dénoter la méconnaissance de la part des
cliniciens au sujet des bienfaits de la réadaptation et de la population à cibler pour cette
intervention, de même que le manque de connaissances sur les services de réadaptation
disponibles et sur l’accessibilité à ces services 347,350,351. S’ajoute à cela le fait que les infrastructures
existantes ainsi que les ressources, en particulier le temps et le personnel, sont limitées 345. Ainsi
des stratégies doivent être développées pour gérer ces barrières et combler le fossé entre ce qui
est démontré dans la littérature concernant les bienfaits de l’exercice et l’absence de cette
composante dans la prise en charge des patients atteints de cancer 344.
5.7 Perspectives
Les études qui ont porté sur la faisabilité et l’efficience des programmes de réadaptation chez les
patients ayant un cancer du poumon l’ont majoritairement fait en proposant des programmes
supervisés en milieu hospitalier 317,326,328. Toutefois, chez certaines populations, cette modalité est
contraignante et s’accompagne d’une mauvaise adhérence au programme. De surcroît,
l’accessibilité à ce type d’intervention est encore aujourd’hui relativement limitée dans un
71
contexte clinique typique 352. Par conséquent, il y a un besoin émergent de développer de
nouvelles modalités pour prodiguer des services de réadaptation chez les patients atteints de
cancer du poumon. À cette fin, les programmes d’entraînement à domicile ou l’utilisation de
nouvelles technologies pour améliorer l’accès à ceux-ci peuvent donc s’avérer des approches
intéressantes dans l’avenir.
5.7.1 Programme à domicile
Après avoir constaté le faible taux de participation à la réadaptation chez des patients atteints
d’un cancer du poumon de stade avancé, la réadaptation à domicile apparaît désormais comme
étant une alternative intéressante à développer pour cette population 328.
Dans le cadre de mes études de second cycle, notre équipe de recherche s’est justement penchée
sur la faisabilité et l’efficacité d’un court programme d’entraînement à domicile (4 semaines) chez
une cohorte de 13 patients en investigation pour un cancer du poumon et en attente de chirurgie
de résection pulmonaire 318. Cette étude a mis en évidence le fait qu’un court programme à
domicile d’intensité modérée était une modalité faisable, sécuritaire et bien tolérée par ces
patients. Par ailleurs, la participation à ce programme à engendrer des effets physiologiques tels
que l’amélioration du temps d’endurance sur vélo, de la distance de marche et de la force
musculaire. De plus, l’adhérence à ce programme a été très bonne étant donné que tous les
patients ont complété au moins 75% des sessions d’exercices prescrites 318. Toutefois, l’absence
d’un groupe témoin et la petite taille de l’échantillon sont des facteurs pouvant limiter
l’interprétation des résultats.
Néanmoins, ces résultats ont récemment été confirmés par Cheville et al. dans le cadre d’un large
essai clinique randomisé portant sur la réadaptation à domicile chez des patients souffrants de
cancers divers (colon et poumon) 353 . Dans cette étude, 66 patients ont été randomisés en deux
groupes et ont participé à un programme de marche et d’entraînement musculaire à domicile ou
ont reçu les soins usuels. Suivant la participation à ce programme de huit semaines, le groupe
ayant participé à la réadaptation à domicile a eu une amélioration de la mobilité, de la fatigue et
de la qualité du sommeil comparé au groupe témoin 353. De plus, un bon taux d’adhérence a aussi
été observé dans le groupe intervention avec 76,9% des patients ayant atteint le taux de
72
participation souhaité. En contrepartie, avec un taux d’adhérence de seulement 8,7%, Quist et
al.329 ont quant à eux conclut que la participation à un programme d’exercices à domicile n'était
pas une option réaliste chez les patients atteints de cancer du poumon inopérable et recevant des
traitements de chimiothérapie 329.
Au fur et à mesure que les résultats positifs émanent de la littérature, l’idée que des services de
réadaptation pulmonaire doivent être offerts chez les patients atteints de cancer du poumon
devient progressivement une évidence 326. Ainsi dans l’optique de rendre plus accessible cette
modalité, la réadaptation à domicile s’avère une option intéressante à envisager et de plus amples
études devraient être faites à ce sujet.
5.7.2 Téléréadaptation
La téléréadaptation est définie comme une application de la télésanté qui utilise les technologies
de la télécommunication afin de fournir des services de réadaptation à distance 354,355. Elle vise à
maintenir ou à améliorer l’accessibilité et la qualité des soins et services ainsi qu’à faciliter la
communication entre les différents acteurs du réseau de la réadaptation et ses partenaires. Elle
permet ainsi d’offrir des services qui ne sont pas ou peu disponibles à la population, d’augmenter
leur accessibilité et de favoriser la continuité des soins pour une clientèle plus vulnérable 354-356.
La faisabilité d’un protocole de téléréadaptation comprenant des exercices et des
recommandations en regard d’adaptations domiciliaires a été démontrée chez des personnes
âgées en perte d’autonomie 357, des personnes âgées présentant une démence légère ou modérée
358 et chez des personnes ayant subi une arthroplastie du genou 359-361. Son équivalence au plan
de l’efficacité clinique et la très grande adhérence des participants à l’intervention de
téléréadaptation viennent d’être démontrées dans un essai clinique d’envergure chez cette
dernière population 362,363.
En pneumologie, les interventions en télésanté sont en grandes parties des activités de
monitoring 364 ou d’enseignement 365 utilisant le soutien téléphonique 366 ou informatique 367,368
afin de faciliter une meilleure autogestion de la condition de santé par l’entremise de
l’enregistrement de différentes données. Trois revues systématiques369-371 ont aussi mis en
évidence l’apport des modalités de télésurveillance (ou télémonitoring) pour minimiser les coûts
73
de santé par la diminution des hospitalisations et l’amélioration du suivi des patients atteints
d’une maladie pulmonaire obstructive chronique. Une revue systématique a conclu que les
interventions par téléréadaptation ont des résultats cliniques généralement meilleurs ou
équivalents à ceux de la réadaptation conventionnelle 355. La téléréadaptation pourrait donc
représenter une réponse aux difficultés d’accessibilité et d’adhérence aux interventions de
réadaptation pour une population qui voit de jour en jour sa capacité fonctionnelle et sa qualité
de vie décliner. À notre connaissance, aucune étude sur la téléréadaptation n’a porté sur les
survivants à un cancer du poumon nouvellement diagnostiqué et recevant un traitement de
chimiothérapie.
Consoles de jeux en réadaptation
L’utilisation de la console Nintendo Wii à des fins thérapeutiques est en pleine émergence dans
un contexte de réadaptation (Wii-rehabilitation) en raison de son faible coût, sa facilité
d’utilisation et sa capacité à améliorer la motivation des patients ainsi que le temps dédié aux
activités thérapeutiques 372,373. De plus, son potentiel à améliorer l’adhérence au programme de
réadaptation a récemment été mis en lumière 374. L’utilisation de la Wii dans une optique
thérapeutique est efficace pour améliorer la mobilité et la fonction musculaire des membres
supérieurs chez des patients survivants d’accident vasculaire cérébrale; l’équilibre et la mobilité
fonctionnelle chez les individus atteints de la maladie de Parkinson 375 et le temps d’endurance
chez les patients souffrants de maladies pulmonaires obstructives chroniques 376.
Plus spécifiquement dans un contexte d’oncologie, en plus d’augmenter la relaxation, la
distraction créée par l’utilisation des jeux d’ordinateurs a montré son efficacité pour diminuer les
effets secondaires provenant des traitements de chimiothérapie 377. En plus des changements
positifs de la performance fonctionnelle, un programme de réadaptation à domicile réalisé par
l’entremise d’une console Wii est une modalité faisable, sécuritaire et bien tolérée chez des
patients ayant un cancer du poumon ayant subi une chirurgie de résection pulmonaire 378. Par
conséquent, même si elle n’a été que peu étudiée, l’utilisation de la Wii à des fins de réadaptation
semble prometteuse dans un contexte d’oncologie pulmonaire.
74
5.8 Conclusion
À mesure que le dépistage et les modalités de traitement s'améliorent, le nombre de personnes
vivant avec un cancer du poumon augmente. La gestion des symptômes liés au cancer de même
que l'amélioration de la qualité de vie globale et de l'état fonctionnel des patients sont donc
devenues des enjeux importants chez les patients atteints de cancer du poumon. Par conséquent,
il existe une littérature émergente sur les bénéfices de la réadaptation pulmonaire chez les
personnes atteintes d'un cancer pulmonaire. La réadaptation préopératoire et postopératoire
semble être une approche sécuritaire et efficace pour les patients atteints d'un cancer du poumon
de même que chez les patients atteints d'une maladie avancée recevant une chimiothérapie ou
une radiothérapie. Cependant, en raison de la faible accessibilité aux programmes de réadaptation
chez les patients atteints de cancer du poumon, de nouvelles stratégies adaptées à cette
population difficile doivent être développées. Par conséquent, davantage d’essais cliniques
randomisés sont nécessaires pour confirmer l'efficacité des interventions d'exercice dans cette
population particulière.
75
CHAPITRE I
PROBLÉMATIQUE, OBJECTIFS ET HYPOTHÈSES
DES TRAVAUX DE RECHERCHE
76
PROBLÉMATIQUE, OBJECTIFS ET HYPOTHÈSES
DES TRAVAUX DE RECHERCHE
L’objectif primaire de cette thèse était d’étudier la composition corporelle, la fonction musculaire
et la capacité fonctionnelle des patients atteints de cancer pulmonaire. De façon plus spécifique,
nous voulions déterminer s’il y avait une atteinte de la composition corporelle et musculaire au
moment du diagnostic chez les patients atteints de cancer du poumon (Chapitre III et IV) et
évaluer l’impact de cette atteinte sur la capacité fonctionnelle et la survie des patients (Chapitre
III et IV). Nous avons aussi voulu aborder la problématique de l’atteinte musculaire des patients
atteints de cancer du poumon en adoptant un point de vue plus fonctionnel et mécanistique en
étudiant les voies de signalisation impliquées dans l’équilibre musculaire de ces patients au
moment de leur diagnostic (Chapitre IV). En dernier lieu, nous avons voulu étudier le potentiel
de réversibilité de l’atteinte de la composition corporelle et musculaire en réponse à un
programme de réadaptation dans le cadre d’un essai pilote de faisabilité de la téléréadaptation
(Chapitre VI).
Faisant suite à l’avant-propos, où une mise en contexte de chacun des articles inclus dans cette
thèse était présentée, nous nous attarderons dans cette section à présenter plus spécifiquement
les principaux objectifs et hypothèses de recherche abordés dans ces papiers.
ARTICLE 1:
Prognostic significance of computed tomography-derived body composition parameters
and sarcopenia in lung cancer (Chapitre III)
La première étude s’intéressait principalement à la composition corporelle des patients au
moment du diagnostic. Ainsi, il s’agissait de tirer profit des images de tomodensitométries
cliniques des patients afin d’évaluer leur composition corporelle et la prévalence de sarcopénie
au moment du diagnostic et d’en déterminer l’impact sur la survie des patients. Dans cette
optique, les objectifs et hypothèses de cette étude étaient :
77
Objectif général :
Évaluer l’influence de la sarcopénie et des paramètres de composition corporelle et musculaire
mesurés à partir de l’analyse de tomodensitométries cliniques sur la survie à 3 ans des patients
ayant reçu un diagnostic récent de cancer du poumon.
Objectifs spécifiques :
A. Déterminer la prévalence de sarcopénie de patients ayant reçu un diagnostic récent de
cancer du poumon
B. Suivre l’évolution de la composition corporelle et de la sarcopénie au cours de la première
année suivant le diagnostic des patients.
C. Évaluer l’impact pronostique des changements de la composition corporelle et de la
sarcopénie au cours de la première année de diagnostic sur la survie à 3 ans.
Hypothèses :
Au moment du diagnostic, il y aura une prévalence élevée de sarcopénie (≥50%)chez les
patients atteints de cancer du poumon. (Objectif A)
Au cours de la première année suivant le diagnostic, la majorité des patients auront une
perte de masse musculaire et la prévalence de sarcopénie augmentera par rapport à la
situation au moment du diagnostic. (Objectif B)
La présence de sarcopénie au diagnostic et la perte de masse musculaire au cours de la
première année seront associées à une diminution de la survie à 3 ans des patients.
(Objectif C)
ARTICLE 2:
Characterization of limb muscle function in newly diagnosed patients with lung cancer
(Chapitre IV)
La seconde étude avait pour but de mettre en évidence l’atteinte du muscle périphérique des
patients atteints de cancer du poumon au moment du diagnostic. À cette fin, les objectifs et
hypothèses de cette étude étaient :
78
Objectif général :
Caractériser l’atteinte musculaire ainsi que la capacité fonctionnelle de patients ayant un cancer
pulmonaire au moment du diagnostic.
Objectifs spécifiques :
A. Quantifier et comparer 1) la composition 2) la fonction (force, endurance et fatigue)
et 3) la structure (surface, type de fibre et capilarisation) musculaire du quadriceps de
même que 4) la capacité fonctionnelle chez un groupe de patients atteints de cancer
du poumon au moment du diagnostic et un groupe de sujets en santé apparié pour
le sexe et l’âge.
B. Étudier et comparer la relation entre la fonction et la structure musculaire du
quadriceps avec la tolérance à l’effort entre ces groupes de patients
C. Explorer les voies de signalisations impliquées dans la dégradation et la synthèse
protéique dans le vastus lateralis. (p-p38 MAPK, p38 MAPK, p-Smad3, Smad3, Smad2,
Smad4, Atrogin-1, MuRF1, p-AKT and AKT)
Hypothèses :
Au moment du diagnostic d’un cancer du poumon, il y aura des altérations 1) de la
fonction (force endurance et fatigue), 2) de la structure musculaire du quadriceps et 3)
de la capacité fonctionnelle chez les patients atteints de cancer du poumon (Objectif A)
La fonction et la structure musculaire du quadriceps influencent la tolérance à l’effort
chez ces patients. (Objectif B)
Des altérations de la signalisation intracellulaire associée au maintien de la masse
musculaire seront présentes dans le quadriceps des patients atteints de cancer du
poumon (Objectif C)
79
ARTICLE 3:
Comparison of abdominal and thigh muscle characteristics and their relationship to
quadriceps muscle functions in patients with lung cancer (Chapitre V)
Le troisième article présenté dans cette thèse voulait déterminer si l’analyse de la composition
musculaire au niveau abdominal pouvait prédire une atteinte musculaire au niveau des membres
inférieurs. Pour élucider ce point nous avions les objectifs et hypothèses de recherche suivants
avaient été établis :
Objectif général :
Déterminer l’association entre la composition musculaire mesurée dans la région de l'abdomen
et celle mesurée la mi-cuisse chez des patients ayant reçu un diagnostic récent de cancer du
poumon.
Objectifs spécifiques :
A. Évaluer la relation entre la quantité et de la qualité du muscle de la région de l’abdomen
et celles mesurées à la cuisse chez des patients ayant reçu un diagnostic récent de cancer
du poumon.
B. Évaluer la relation entre la quantité et de la qualité du muscle de la région de l’abdomen
et de la cuisse avec la fonction musculaire des muscles extenseurs du genou de patients
ayant reçu un diagnostic récent de cancer du poumon.
Hypothèses :
Il y aura une association positive entre la quantité et la qualité musculaire mesurée dans
la région de l'abdomen et celle de la mi-cuisse chez des patients ayant reçu un diagnostic
récent de cancer du poumon. (Objectif A)
Il y aura une association positive entre la qualité et quantité du muscle de la région de
l’abdomen et de la cuisse avec la fonction du muscle du quadriceps de patients ayant reçu
un diagnostic récent de cancer du poumon. (Objectif B)
80
ARTICLE 4:
Feasibility of an eight-week telerehabilitation program for patients with unresectable
thoracic neoplasia receiving chemotherapy: a pilot study (Chapitre VI)
Dans le cadre de la quatrième étude, des patients ayant des tumeurs thoraciques ont entrepris de
participer à un programme de téléréadaptation de 8 semaines de façon concomitante à leur
traitement de chimiothérapie. Les objectifs et hypothèses de ce projet de recherche sont
énumérés ci-dessous :
Objectif général :
Vérifier la faisabilité d’un programme de téléréadaptation utilisant des modules d’enseignements
et des séquences d’exercices réalisées à partir de composantes de consoles de jeux chez des
patients atteints d’un cancer du poumon étant sous traitement de chimiothérapie.
Objectifs spécifiques :
A. Vérifier la convivialité de l’infrastructure technologique pour les utilisateurs,
B. Évaluer l'adhérence et la sécurité de l’approche de téléréadaptation chez les patients
atteints d’un cancer du poumon recevant des traitements de chimiothérapie.
C. Évaluer la satisfaction des participants vis-à-vis l’approche de téléréadaptation.
D. Vérifier la fiabilité de l’infrastructure technologique pour la mesure à distance et en temps
réel de la réponse physiologique du participant en cours d’intervention.
E. Recueillir des données cliniques sur l’effet de la participation à un programme de
téléréadaptation sur i) la tolérance à l’effort, ii) la performance locomotrice fonctionnelle,
iii) la fonction musculaire, iv) la participation aux activités physiques de la vie quotidienne
et v) la dimension psychosociale chez les patients atteints d’un cancer du poumon
recevant une chimiothérapie.
81
Hypothèses :
L’infrastructure technologique sera conviviale pour les utilisateurs. (Objectif A)
Les patients auront une bonne adhérence au programme et l’intervention sera sécuritaire
(Objectif B)
Les patients seront satisfaits vis-à-vis les services de téléréadaptation. (Objectif C)
La prise de mesure à distance et en temps réel de la réponse physiologique du participant
en cours d’intervention sera fiable. (Objectif D)
La participation à un programme de téléréadaptation va se traduire par des améliorations
de la tolérance à l’effort, de la capacité fonctionnelle et musculaire des patients (Objectif
E)
82
CHAPITRE II
MÉTHODOLOGIE
83
2. MÉTHODOLOGIE
2.1 Introduction générale
Les mesures prises dans le cadre des projets de recherche soutenant cette thèse ont été expliquées
globalement dans la section méthodologie des différents articles. Toutefois, certaines techniques
qui sont au cœur de ce doctorat méritent une description plus précise de la procédure de même
qu’une explication plus approfondie du rationnel motivant leur utilisation. Cette section de la
thèse sera donc consacrée à l’analyse de la composition corporelle et musculaire par
tomodensitométrie et de l’analyse de la fonction musculaire par dynamométrie isocinétique de
façon plus détaillée.
2.2 Analyse de la composition corporelle et musculaire via
tomodensitométrie
La tomodensitométrie (TDM) fait partie des techniques d’imagerie médicale qui ont permis de
progresser de façon substantielle dans la compréhension de l’importance de la composition
corporelle dans plusieurs conditions pathologiques 379. Ces dernières années, les méthodes
d’analyse de la composition corporelle et de la masse musculaire à partir d’images
tomodensitométriques ont été largement développées, validées et appliquées dans le cadre de
nombreux protocoles de recherche 379,380 pour caractériser la composition corporelle et
musculaire de certaines populations particulières telles que les patients atteints de MPOC, les
personnes âgées, diabétiques ou obèses 381,382. En raison de son haut niveau de spécificité, cette
méthode est désormais considérée comme la mesure étalon pour quantifier le tissu adipeux et
musculaire 245.
Toutefois, son utilisation reste limitée en raison des doses de radiation, du coût élevé et du
manque de disponibilité et d’accessibilité à cette ressource 383. Cependant, dans un contexte
d’oncologie des images tomodensitométriques thoracoabdominales sont systématiquement
obtenues dans un but de dépistage, de stadification et de suivi clinique des patients 383 et
pourraient donc être accessibles pour documenter la composition corporelle et musculaire. Dans
84
le contexte clinique actuel, ces images ne sont habituellement pas utilisées pour évaluer la
composition corporelle et musculaire des patients. Cependant, une étude récente a mis en
évidence qu’il était possible de se servir de ces images pour décrire la composition corporelle et
musculaire des patients atteints de cancer colorectal et cancer pulmonaire 384. De cette façon, à
partir d’un seul examen d’imagerie réalisé dans un contexte de dépistage ou de suivi de la maladie,
il deviendrait possible pour le clinicien d’obtenir une évaluation précise de la composition
corporelle du patient.
Ainsi dans le cadre des différentes études qui composent cette thèse, nous avons voulu profiter
de l’accessibilité des images de tomodensitométries cliniques pour évaluer la composition
corporelle des patients atteints de cancers du poumon au moment du diagnostic. La procédure
que nous avons utilisée pour analyser ces images sera détaillée ici-bas.
2.2.1 Segmentation au niveau de l’abdomen
Dans un contexte diagnostique et de suivi clinique, les images TDM des patients atteints de
cancer du poumon englobent rarement l’ensemble du corps 383. Toutefois, bien que l’imagerie
multi-coupes du corps en entier soit généralement considérée comme la référence pour mesurer
l’ensemble des différents tissus 380,385, celui-ci peut aussi être quantifié de façon efficace via
l’analyse d’une seule coupe transversale au niveau abdominal 386. Ainsi, pour que les patients
puissent être comparés entre eux, les images doivent être sélectionnées à l’aide d’un repère
anatomique spécifique et standardisé 383. Les vertèbres lombaires sont des repères couramment
utilisés lors de l’analyse de sujets non pathologiques puisque la surface de la coupe transversale
des tissus provenant des images individuelles de la région lombaire a une forte corrélation avec
la masse adipeuse, maigre et musculaire du corps en entier 386. En effet, l’analyse de la surface
musculaire et adipeuse présente au niveau de la troisième vertèbre lombaire (L3) est une région
reconnue pour correspondre à la quantité de tissus du corps en entier chez des populations saines
380,386 et ce repère anatomique a aussi été validé chez les patients atteints de cancer 168,238,387,388.
Dans le cadre des études Prognostic significance of computed tomographyderived body composition parameters
and sarcopenia in lung cancer de même que Comparison of abdominal and thigh muscle characteristics and
85
their relationship to quadriceps muscle functions in patients with lung cancer, la surface musculaire, la surface
adipeuse viscérale et la surface adipeuse sous-cutanée ont donc été calculées via l’analyse de
clichés tomodensitométriques obtenus à ce niveau (L3). Les tomodensitométries ont été
effectuées avec un scanneur de type Siemens Somaton DRH (Siemens, Erlangen, Allemagne). Selon
les protocoles en vigueur à l’IUCPQ, la position des sujets a été standardisée lors de la prise
d’image (décubitus dorsal avec les bras tendus au-dessus de leur tête).
Technique d’analyse des images :
Les images des patients ont été prises selon les paramètres suivants : une tension (force des
rayons X) de 140 kilovolts (kV) déterminée selon le poids du sujet, une charge d’acquisition
(nombre de rayons X) fixe à 200 milliampères-secondes (mAs) et une épaisseur de coupe de cinq
millimètres (mm). Également, une tomodensitométrie avec une vue de face (scout de face; voir
Figure 10) a permis de standardiser la mesure de la position pour les images. Le niveau de coupes
des images sur les différentes tomodensitométries a été standardisé en utilisant une différence
inférieure à cinq millimètres par rapport à la position retenue lors de la première
tomodensitométrie.
Deux images de TDM consécutives au niveau de la troisième vertèbre lombaire ont été analysées
à l'aide du logiciel d'analyse d'images SliceOmatic 4.3 Rev-6f (Tomovision, Montreal, QC, Canada) et
selon des techniques standardisées 384. La zone du tissu adipeux viscéral a été déterminée en
délimitant le milieu de la paroi musculaire entourant la cavité abdominale tandis que le tissu
adipeux sous-cutané correspondait à la quantité de graisse située à partir de la peau jusqu’au
milieu de la paroi musculaire entourant la cavité abdominale. Le tissu adipeux total a été calculé
en additionnant la surface du tissu adipeux viscéral et celle du tissu adipeux sous-cutané.
Les différents tissus ont été catégorisés en fonction de leur densité propre. Ainsi, les tissus ayant
une densité variant entre -190 à -30 unité Housfield (HU) ont été considérés comme du tissu
adipeux, alors que ceux se situant entre -29 à 100 HU ont été classés comme tissu musculaire 389.
Les surfaces transversales (cm2) du tissu adipeux et du tissu musculaire de même que
l’atténuation moyenne (HU) des différents tissus ont ensuite été calculées. Des études ont
86
indiqué qu'une atténuation musculaire plus faible est associée à une infiltration lipidique
intramyocellulaire 390,391. Les sujets pour lesquels une surface tissulaire > 1 cm2 était hors du
champ de vision du scanneur ont été exclus. Pour assurer la validité interne, une sélection
aléatoire de 10% de toutes les images segmentées a été systématiquement réanalysée à l'aveugle
par l’évaluateur original et par un évaluateur externe pour vérifier la validité externe.
Figure 10 Tomodensitométrie thoracoabdominale vue de face (scout)
Figure 11 Coupe sagittale à L3 non segmentée
Figure 12 Coupe sagittale à L3 segmentée
La Figure 10 représente une vue tomodensitométrique de face (scout). Sur la Figure 11 on peut voir une
coupe sagittale à L3 non segmentée et segmentée en Figure 12. Sur cette dernière, le tissu musculaire est
représenté en rose, le tissu adipeux sous-cutané en vert et le tissu adipeux viscéral en rouge.
87
2.2.2 Segmentation au niveau des cuisses
L’évaluation de la composition musculaire de la cuisse a été effectuée dans le cadre des études
Characterization of limb muscle function in newly diagnosed patients with lung cancer de même que Comparison
of abdominal and thigh muscle characteristics and their relationship to quadriceps muscle function in patients with
lung cancer. La majorité des études faites chez les patients atteints de cancer ont rapporté des
données qui concernait l’évaluation de la masse musculaire du corps en entier tel que mesurée
par la bioimpédence 191,235 . Ainsi, le fait de focaliser nos analyses au niveau de la mi-cuisse a pu
nous donner des informations précieuses en ce qui concerne l’impact direct de la perte de poids
associée au cancer sur le muscle locomoteur. En raison de la précision de la mesure concernant
les surfaces tissulaires qui est excellente (0.4-1.5%) 392-394, la tomodensitométrie s’est révélée être
une méthode de choix pour évaluer de façon précise la composition corporelle des membres
inférieurs de nos patients.
Technique d’analyse des images :
La tomodensitométrie a été réalisée au niveau de la mi-cuisse des deux jambes. À l’instar de
l’abdomen, les tomodensitométries ont été effectuées avec un scanneur de type Siemens
Somaton DRH (Siemens, Erlangen, Allemagne) et les images ont été évaluées avec le logiciel
SliceOmatic 4.3 Rev-6f (Tomovision, Montréal, QC, Canada).
Les tissus ont été catégorisés en fonction de leur densité spécifique en HU. Les tissus ayant une
densité allant de -190 à -30 HU ont été considérés comme du tissu adipeux, tandis que ceux
allant de -29 à 100 HU ont été classés comme tissu musculaire. Le tissu adipeux a été divisé en
tissu adipeux intramusculaire et en tissu adipeux sous-cutané. La section transversale totale des
muscles des deux jambes a été calculée et séparée en muscle d'atténuation normale (35-100 HU)
et en muscle de faible atténuation (-29 à 34 HU). La valeur d'atténuation moyenne en HU de
chaque structure a été calculée.
88
La Figure 13 représente une vue tomodensitométrique de face (scout). Sur la Figure 14 on peut
voir une coupe à la mi-cuisse non segmentée et segmentée en Figure 15. Sur cette dernière, le
tissu musculaire à atténuation normale est représenté en rose, le tissu musculaire de faible
atténuation en rouge, le tissu adipeux sous-cutané en bleu et le tissu adipeux intramusculaire en
noir.
a
Figure 13 Tomodensitométrie vue de face (scout)
Figure 14 Coupe à la mi-cuisse non segmentée
Figure 15 Coupe à la mi-cuisse segmentée
89
2.3 Analyse de la fonction musculaire du quadriceps
La perte de la fonction musculaire est une manifestation clinique importante qui peut survenir
tôt dans le continuum du cancer et qui peut affecter la capacité fonctionnelle, la qualité de vie et
même la survie des patients 196. Ainsi, la mesure des changements de fonction musculaire peut
s’avérer cliniquement pertinente afin d’aider à déterminer la probabilité d'une augmentation de
la morbidité et de la mortalité chez ces patients 197et éventuellement proposer une prise en charge
bénéfique à l’amélioration du statut fonctionnel et de la qualité de vie des patients.
2.3.1 Dynamométrie isocinétique
Introduit dans les années 60, la
dynamométrie isocinétique est devenue
au cours des années la méthode de
référence pour évaluer la fonction
musculaire dynamique aussi bien dans
un contexte de performance sportive et
de réadaptation qu’en recherche clinique
395.
Toutefois, malgré sa fiabilité et son acceptabilité dans l'évaluation de la force musculaire chez les
patients atteints de cancer du poumon 208, la littérature demeure à l’heure actuelle assez pauvre à
ce sujet. Ainsi notre étude Characterization of limb muscle function in newly diagnosed patients with lung
cancer est l'une des premières à évaluer la fonction musculaire du quadriceps au moment du
diagnostic via un dynamomètre isocinétique.
Figure 16 Biodex, system pro 4, Biodex Medical System
90
Technique d’évaluation de la fonction musculaire isocinétique
La force, l’endurance et la fatigabilité musculaires du quadriceps dominant ont été quantifiées au
cours d’une épreuve d’extension du genou. Le test consistait en une série de 30 répétitions à une
vitesse angulaire de 90 °/seconde. L’amplitude et la vitesse angulaire du mouvement étaient
contrôlées par un système de dynamométrie isocinétique (Biodex, system pro 4, Biodex Medical
System, 20 Ramsay Road, Shirley, New York) 396. Les sujets étaient bien positionnés et stabilisés sur
la chaise du dynamomètre, avec le centre de l'articulation du genou aligné avec le centre de l’axe
du dynamomètre. Le bras de levier du dynamomètre était solidement fixé sur le tibia à 3 cm au-
dessus de la malléole latérale. L'amplitude totale du mouvement du genou était fixée entre 80 et
90 degrés 397.
Figure 17 Courbe obtenue lors de l'exercice isocinétique
91
À partir de cet exercice volontaire, différentes variables ont pu être recueillies. Celles-ci
incluaient :
- Moment de force maximale (Nm) : déterminé comme étant la mesure la plus élevée
du moment de force au cours des 30 répétitions.
- Travail total (Joules) : quantifie le travail effectué au cours de l’ensemble des répétitions
et représente l’endurance musculaire isocinétique.
- Ratio entre le travail et le poids corporel (%) : représente la quantité de travail généré
pendant la totalité du test divisé par le poids corporel.
- Index de fatigue (%) : représente le ratio du travail des 10 dernières répétitions sur le
travail des 10 premières répétitions 398.
- Puissance moyenne (W) : exprimait le taux moyen de travail effectué sur une certaine
période de temps 399.
- En dernier lieu, suite à l’exercice la perception d’effort (essoufflement et jambe) était
demandée aux participants.
92
CHAPITRE III
Prognostic significance of computed tomography-derived
body composition parameters and sarcopenia in lung
cancer
Article en processus de soumission au
Journal of Cachexia, Sarcopenia and muscle - Clinical Report
Valérie Coats 1, Yves Lacasse 1,2, Lise Tremblay 1,2, Catherine Labbé 1-2, François Maltais 1,2 and
Didier Saey 1,2
93
3. Prognostic significance of computed tomography-derived body composition
parameters and sarcopenia in lung cancer
Authors :
Valérie Coats 1, Yves Lacasse 1,2, Lise Tremblay 1,2, Catherine Labbé 1-2, François Maltais 1,2 and
Didier Saey 1,2
Affiliations :
1-Centre de recherche de l'Institut Universitaire de cardiologie et de pneumologie de Québec,
Université Laval, Québec, Canada;
2- Faculté de médecine, Université Laval, Québec, Canada;
Address of correspondence: Dr Didier Saey
Institut Universitaire de cardiologie et de pneumologie
de Québec
2725 Chemin Ste-Foy
Québec, Québec
Canada
G1V 4G5
Tel: 418-656-2614
Fax: 418-656-4762
E-mail: [email protected]
Keywords: lung cancer, sarcopenia, computed tomography, survival
94
3.1 Résumé
INTRODUCTION
Alors que la sarcopénie a été associée à une faible survie chez les patients atteints de cancer du
poumon, les effets d’autres anomalies de la composition corporelle et les impacts de leurs
changements longitudinaux sur les paramètres cliniques sont moins connus.
OBJECTIFS
Étudier la signification pronostique des paramètres de la composition corporelle et de la
sarcopénie sur la survie à 3 ans chez les patients nouvellement diagnostiqués d'un cancer du
poumon et évaluer si les changements longitudinaux dans la section transversale des muscles
squelettiques et l'atténuation musculaire affectent la survie de ces individus.
MÉTHODES
Nous avons analysé les tomodensitométries thoracoabdominales (TDM) obtenues au moment
du diagnostic de cancer du poumon chez 316 patients (180 hommes). La même procédure a été
répétée chez un sous-groupe d'entre eux (n = 157) qui ont eu une tomodensitométrie de suivi
au cours de la première année suivant le diagnostic du cancer du poumon. Les sections
transversales du tissu adipeux viscéral et sous-cutané et la section transversale musculaire de
même que l'atténuation moyenne ont été quantifiées à partir de deux coupes transversales
abdominales consécutives au niveau de la troisième vertèbre lombaire. La sarcopénie a été
évaluée à l'aide de critères basés sur la tomodensitométrie et définie comme un index de surface
musculaire lombaire ≤ 55 cm2/ m2 pour les hommes et ≤ 39 cm2 / m2 pour les femmes. Le
statut de survie et la date de mortalité, le cas échéant, ont été enregistrés.
RÉSULTATS
Au moment du diagnostic, la prévalence globale de la sarcopénie était de 54% et était
significativement plus élevée chez les hommes que chez les femmes (66% contre 41%,
respectivement, p <0,001). Le taux de survie à trois ans était de 20%. Le modèle de régression
de Cox a montré qu’avoir une section transversale musculaire et une atténuation plus élevées au
diagnostic étaient associées à un taux de mortalité plus faible. Dans le sous-groupe de patients
pour lesquels des TDM de suivi ont été obtenus, la prévalence de la sarcopénie est passée de
46% au départ à 60% à un an (p <0,001). De plus, les patients chez lesquels une réduction de
95
l'index de surface musculaire lombaire a été observée à la TDM répétée ont eu une survie globale
réduite par rapport à ceux qui n’en ont pas eu, avec un temps de survie moyen de 735 ± 89 jours
contre 1351 ± 124 jours pour ces derniers (p <0,001). L'analyse multivariée a montré que la perte
de tissu musculaire était associée à une réduction de la survie (p <0,001).
CONCLUSION
La section transversale musculaire et l'atténuation plus élevée étaient associées à une meilleure
survie chez les patients nouvellement diagnostiqués d'un cancer du poumon. Le suivi
longitudinal a également démontré que la perte de tissu musculaire au cours de la première année
était associée à un mauvais pronostic. Compte tenu de la possibilité d’effectuer des interventions
musculaires spécifiques, le dépistage de l'atteinte musculaire peut être cliniquement pertinent au
moment du diagnostic afin d’améliorer la prise en charge du patient.
96
3.2 Abstract:
BACKGROUND
While sarcopenia has been associated with poor survival in patients with lung cancer, the effects
of other body composition abnormalities and of their longitudinal changes on clinical outcomes
is less clear.
OBJECTIVES
To investigate the prognostic significance of body composition parameters and sarcopenia on
3-year survival in newly diagnosed lung cancer patients and to evaluate whether longitudinal
changes in skeletal muscle cross-sectional area and attenuation impact on survival in these
individuals.
METHODS
We analysed thoraco-abdominal computed tomography (CT) scans obtained at the time of lung
cancer diagnosis in 316 patients (180 men). The same procedure was repeated in a subset of
them (n = 157) who had a follow-up CT scan within the first year following lung cancer
diagnosis. Visceral and subcutaneous fat cross-sectional areas and muscle cross-sectional area
and mean attenuation were quantified from two consecutive abdominal cross-sectional slices at
the level of the third lumbar vertebra. Sarcopenia was assessed using CT-based criteria and
defined as a lumbar skeletal muscle index ≤ 55 cm2/m2 for men and ≤ 39 cm2/m2 for women.
Survival status and mortality date, if applicable, were recorded.
RESULTS
The overall prevalence of sarcopenia at diagnosis was 54 % and was significantly higher for men
than for women (66 % versus 41%, respectively, p<0.001). The overall three-year survival rate
was 20%. Cox regression model showed that higher muscle cross-sectional area and attenuation
at baseline were associated with lower mortality rate. In the subset of patients for whom follow-
up CT scans were obtained, the prevalence of sarcopenia increased from 46 % at baseline to
60% at one year (p<0.001). In addition, patients in whom a reduction in lumbar skeletal muscle
index was observed on repeat CT scan had a reduced overall survival compared to those who
did not, with a mean survival time of 735 ± 89 days for the former compared to 1351 ± 124
97
days in the latter (p< 0.001). Multivariate analysis showed that loss of muscle tissue was
associated with reduced survival (p < 0.001).
CONCLUSION
Higher muscle cross-sectional area and attenuation were associated with better survival in
patients with newly diagnosed lung cancer. Longitudinal follow-up also demonstrated that
loosing muscle tissue over one year was associated with poorer prognostic. Considering the
possibility of specific muscle interventions, screening for muscle impairment may be clinically
relevant at the time of diagnosis to enhance patient management.
98
3.3 Introduction
With 1.6 million new cases diagnosed each year and 1.3 million deaths, lung cancer is the leading
cause of cancer-related death worldwide and it represents a pressing health issue which generates
significant personal and social costs 1. While it is indisputable that the availability of more potent
systemic therapies for the treatment of advanced lung cancer will improve outcomes, it is also
important to consider better global care to address the systemic consequences of the disease.
For example, cachexia, defined as a loss of muscle tissue, with or without loss of fat mass, affects
50-80% of cancer patients 2-4 and is directly responsible for almost 20 % of cancer related deaths
5. It is also associated with poor functional status and quality of life as well as increased surgical
risk and susceptibility to toxicity and decreased response to treatment 6-9. Despite the recognition
of the clinical importance of cachexia in lung cancer and the requirement for quantifying muscle
tissue to determine whether cachexia is present or not, precise quantification of muscle tissue is
not routinely done in thoracic oncology. Sarcopenia can be accurately diagnosed by computed
tomography (CT) using specific cut-off for cancer patients 10. Indeed, this method is now
considered as the gold standard measure for quantifying the adipose and muscle tissue 11. While
the implementation of CT to perform large scale assessment of body composition is unrealistic
given the associated radiation, its high cost, and limited access to this resource 12, these limitations
do not apply in the context of oncology where thoracoabdominal CT are routinely obtained for
the purpose of diagnosing, staging and following response to therapy 12.
Apart from the loss in muscle tissue, changes in other body compartments or in tissue
radiodensity may also affect outcomes in patients with lung cancer. For example, losing fat tissue
may also contribute to negatively affect prognosis. Likewise, recent studies suggested that
increased fat content of the skeletal muscle, as reflected by low muscle attenuation on computed
tomography (CT) scan, may alter muscle quality and is associated with poor survival in various
cancers 13-21, including lung cancer 22,23. Moreover, in that latter, an emerging literature suggested
that skeletal muscle attenuation may even be a more important prognostic factor than skeletal
muscle index 22,23. One limitation with the current literature, however, is that the longitudinal
effects of these body composition abnormalities on survival have not been evaluated in a global
and integrative approach within the same individuals.
99
Thus, the primary objective of this study was to determine the influence of sarcopenia and body
composition parameters (visceral and subcutaneous fat tissue cross-sectional areas, muscle cross-
sectional area and attenuation) as assessed from clinical CT images on 3-year survival in newly
diagnosed lung cancer patients. As a secondary aim, we wished to evaluate whether longitudinal
changes in body composition and sarcopenia occurring during the first year of follow-up were
associated with prognosis in this population.
3.4 Methods
Study Design
This was a retrospective study performed at the Institut universitaire de cardiologie et de pneumologie de
Québec, Université Laval extending over a 3-year period (2009-2012). In collaboration with the
service of medical record department, we listed patients meeting following inclusion criteria: i)
men or women aged between 40-80 years diagnosed with a primary lung carcinoma between
2009 and 2012; ii) having an available thoracoabdominal CT-scan at baseline, before the
administration of any lung cancer treatment. Patients were excluded if they had started treatment
(chemotherapy, radiotherapy or surgery) before the first CT-scan available or if they had another
cancer diagnosis in the previous 5 years. Patients were also excluded if their CT scan did not
include cross-sectional CT slices at the level of the third lumbar vertebra to document body
composition (see below). The research protocol was approved and the possibility of using the
clinical data anonymously in a scientific report was granted by the institutional ethics committee.
Clinical outcomes
The following clinical data were collected from the medical records of each patient at the time
of diagnosis: age, anthropometric data (weight, height, body mass index), smoking history,
diagnosis (type of cancer and stage), type of treatment (surgery, radiotherapy and/or
chemotherapy), days between CT-scans, Eastern Cooperative Oncology Group performance status
(ECOG Score) 24 and comorbidities (categorized with the Charlson Comorbidity Index) 25. Overall
survival (OS) was calculated from the date of the pathological diagnosis up to the date of death
(from any cause) as reported in hospital files. For the patients who were still alive at the time of
the analysis, we used a fixed date for data collection and all patients were censored at this date.
100
Imaging assessment
Thoracoabdominal CT-scans were systematically obtained as a part of clinical assessment of
patients. Unenhanced CT scans were performed with a Siemens Somaton DRH scanner
(Siemens, Erlangen, Germany) that was operated using the following protocol: 5.0-mm slice
thickness, 1.5 pitch, 120 kV, 240 mA, 0.8 second tube rotation. CT scans were performed in a
standardized position, with all patients in supine position with arms outstretched above their
heads. Baseline images were analyzed from the first CT-scan obtained at diagnosis and, when
available, the latest available CT-scan within one year of diagnosis was analyzed as the follow-
up scan.
Two consecutive CT images at the level of the third lumbar vertebra were evaluated using a
specialized image analysis software (Slice-O-Matic, Tomovision, Montréal, Québec, Canada) and
according to standardized techniques 26. This landmark was selected because skeletal muscle and
adipose tissue cross-sectional areas in this region correlate with whole-body tissue quantities 27,28
and it has been validated in patients with cancer 10,26,29. Visceral adipose tissue area was
determined by delineating the middle of the muscle wall surrounding the abdominal cavity while
subcutaneous adipose tissue corresponded to the amount of fat located from the skin to the
middle of the muscle wall surrounding the abdominal cavity. Total adipose tissue was computed
by summating the visceral adipose tissue and the subcutaneous adipose tissue. Adipose tissue
and muscle cross-sectional areas (cm2) were computed using an attenuation range of –190 to –
30 Hounsfield units (HU) and of -29 to 150 HU, respectively 30. The mean attenuation value
(HU) of each structure was generated. Studies have indicated that a lower muscle attenuation
(expressed as lower HU values) is associated with muscle lipid infiltration 31,32. Subjects for whom
a tissue surface area > 1 cm2 fell outside the field of view of the scope were excluded from
further analysis. A random selection of 10% of all segmented images were reanalyzed blindly by
the same evaluator to ensure internal validity as well as by another evaluator to verified external
validity. The muscle tissue area was normalized for stature to calculate the lumbar skeletal muscle
index in cm2/m2.
Longitudinal changes in tissue areas and attenuation were expressed as percentage from baseline.
Considering that the time period during two scans varied across patients, this measure was
101
standardized by reporting % changes lumbar skeletal muscle area and composition per 100 days
(percentage change from baseline divided by the number of days between the two CT-scans and
multiplied by 100 days). Based on previously reported accuracy of CT for muscle analysis, a
measurement error of 2% was assumed 29. Consequently, changes of ± 2% were considered as
maintenance of lumbar skeletal muscle index or attenuation. Patients were dichotomized into
those who lost muscle tissue (lumbar skeletal muscle index loss of >2%/100 days) and those
exhibiting muscle stability or muscle gain (change in lumbar skeletal muscle index within 2% of
baseline/100 days or lumbar skeletal muscle index gain > 2%/100 days) between the two CT-
scans.
Statistical analysis
Descriptive values were expressed as mean ± standard deviation (SD). Comparison of
proportion of patients with or without sarcopenia was conducted using a chi-square test (Χ2).
Sarcopenia was defined using CT-based criteria as a skeletal muscle index ≤ 55 cm2/m2 for men
and ≤ 39 cm2/m2 for women 10,33. Body composition parameters were compared between
sarcopenic patients and non-sarcopenic patients using student-T test.
Survival curves were constructed in sarcopenic and non-sarcopenic patients, as well as in
patients with low and high mean muscle density using Kaplan-Meier estimates and compared
with log-rank tests. For the purpose of this analysis, patients were categorized according to the
median muscle attenuation at baseline (35HU), which was used as a cut-off to define high
attenuation (mean muscle attenuation ranging from 35 to 150 HU) and low attenuation (mean
muscle attenuation ranging from - 29 to 35 HU) muscle. We conducted univariate and
multivariate analyses based on Cox stepwise regression model using potential predictors of
mortality as independent variables (weight, height, body mass index, body surface area, ECOG,
Charlson score, treatment type, visceral adipose tissue cross-sectional area, subcutaneous
adipose tissue cross-sectional area, muscle cross-sectional area index, muscle attenuation) and
survival status as the dependant variable while controlling for age, sex and cancer stage. Changes
in body composition over the year was assessed by a paired student-T test and OS was compared
between patients who lost lumbar skeletal muscle index (loss >2%/100 days in lumbar skeletal
muscle index) and those who with muscle stability or gain (change in lumbar skeletal muscle
index within 2% of baseline/100 days or muscle gain ≥ 2%/100 days) using Kaplan-Meier
102
estimates with log-rank tests. Longitudinal changes in body composition parameters were also
tested with multivariate analyses based on Cox stepwise regression model. A value of p < 0.05
was considered statistically significant. The data was analyzed using the statistical package
program SPSS (IBM, Statistical Package for the Social Sciences, Statistics V.22).
3.5 Results
We identified 1002 subjects who had a diagnosis of lung cancer and had a CT-scan between
April 2009 and April 2012 in our institution (see the Figure 1 for the Flow diagram). After
exclusion of 686 patients who met one of the exclusion criteria, 316 patients (180 men and 136
women) were included in the study. Personal and clinical characteristics of the included patients
are presented in Table 1. Patients had a mean body weight of 69 ± 15 kg and a mean body mass
index (BMI) of 25 ± 5 kg/m2. Eighty-seven percent of the study population had non-small-cell
lung cancer and 13% had small cell lung cancer. The overall prevalence of sarcopenia at diagnosis
was 54 % and was significantly higher for men than for women (66 % versus 41%, respectively,
p<0.001). Sarcopenic patients were significantly older, had worse ECOG performance status
and had more comorbidities, as reflected by a higher Charlson score than their non-sarcopenic
counterparts (Table 1).
Baseline body composition data
Mean muscle tissue, visceral adipose tissue and subcutaneous adipose tissue cross-sectional areas
were 131 ± 33 cm2, 154 ± 114 cm2 and 139 ± 77 cm2, respectively. Mean lumbar skeletal muscle
index were 52 ± 9 and 41 ± 6 and cm2/m2 for men and women, respectively. As shown in
Figure 2, while visceral adipose tissue cross-sectional areas were similar in sarcopenic and non-
sarcopenic patients, subcutaneous adipose tissue and muscle cross-sectional areas were reduced
in the former compared to the latter group (subcutaneous adipose tissue and muscle cross-
sectional areas: Δ -30.5 ± 18.5 cm2, p<0.05; muscle tissue: Δ -16.6 ± 6.0 cm2, p<0.05).
Muscle, visceral adipose tissue and subcutaneous adipose tissue mean attenuation were 34.5 ±
8.0 HU, -82.0 ± 10.0 HU and -90.8 ± 12.0 HU, respectively. Muscle tissue and visceral adipose
tissue attenuations were reduced in sarcopenic in comparison to non-sarcopenic patients (Δ -2.1
103
HU and Δ -2.6 HU, for muscle tissue and visceral adipose tissue, respectively, p< 0.05). The
mean attenuation of subcutaneous adipose tissue was similar between sarcopenic and non-
sarcopenic patients (Figure 2).
Prognostic significance of baseline sarcopenia prevalence and body composition data on 3-year survival
The overall three-year survival rate was 20%. Initial survival analysis was performed using the
unadjusted Kaplan–Meier estimate. As shown in Figure 3 (A), OS was decreased in sarcopenic
patients in comparison with their non-sarcopenic counterparts, with a mean survival time of 585
± 60 days compared to 936 ± 79 days (p<0.001). In addition, decreased survival in sarcopenic
patients was seen irrespective of the cancer stages. As depicted in Figure 3 (B), OS was also
reduced in patients with low versus high mean muscle attenuation with a mean survival time of
589 ± 59 days compared to 890± 77 days, respectively (p=0.003).
We tested whether body composition variables of interest held significance to survival in a
stepwise Cox regression model corrected for other potential predictors of OS. As shown in
Table 2, after correcting for age, sex and cancer stage, mortality risk increased with ECOG and
Charlson scores, while it decreased with chemotherapy and radiotherapy, when used
concurrently or alone. Visceral and subcutaneous adipose tissue cross-sectional areas were not
linked to survival. Even though the presence of sarcopenia was no longer associated with
survival in this analysis, skeletal muscle index, muscle cross-sectional area and muscle attenuation
remained positively associated with survival (Table 2). For example, each 1-cm2 increment in
muscle area was associated with a 1% increase in survival (p < 0.05) and each 1-HU increment
in muscle tissue attenuation predicted a 2% reduction in mortality (p < 0.05). In the final Cox
regression model (Table 3), multivariable analyses showed that having stage I-II cancer,
concomitant chemoradiation and a high muscle cross-sectional area and attenuation were
positively linked to survival. On the other hand, being a male and having a high charlson score
and ECOG were associated with worse prognosis.
104
Longitudinal body composition changes during the first year following diagnosis
A repeated CT-scan was available in 157 patients, with a mean interval between the baseline and
follow-up scans of 229 ± 105 days. Mean age in these individuals was 63 ± 9 years and mean
BMI was 25 ± 5 kg/m2. The body composition data of these individuals are presented in Table
4. The changes in adipose tissue cross-sectional areas were highly variable and did not reach
statistical significance. In contrast, patients exhibited, on average, a small but statistically
significant reduction in muscle tissue cross-sectional area and attenuation. The individual
changes in lumbar skeletal muscle index over 100 days are shown in Figure 4. We noted a
decrease in lumbar skeletal muscle index (≥2% loss/100 days) in 57% of patients. Also,
sarcopenia prevalence increased from 46 % at baseline to 60% at follow-up (p<0.001).
Prognosis significance of longitudinal changes in sarcopenia prevalence and body composition data on 3-year
survival
Subjects who lost muscle (>2% reduction in lumbar skeletal muscle index /100 days) had a
significantly lower OS in Kaplan-Meier analysis compared to subjects who gained/maintained
skeletal muscle index (see Figure 5.). The mean survival time was 735 ± 89 days for patients
who lost muscle compared to 1351 ± 124 days for patients who maintained muscle tissue (p<
0.001). Over the year, patients had a median loss in muscle attenuation of 2.5 HU (which
correspond to -2.9 %/100 days). Patients who lost more than 2.9%/100 days of baseline
attenuation had a significantly lower OS (852 ± 107 days) compared to the patients who
maintained their muscle radiodensity (1145 ± 109 days), p=0.008. In multivariable analysis, after
correcting for age, sex, cancer stage, baseline muscle cross-sectional area and attenuation,
mortality risk increased with loss of muscle cross-sectional area over the year (HR, 95% CI =
1.028, 1.012-1.044; p < 0.001). Moreover, the effect of losing muscle attenuation over the year
on mortality was worse in those who had a high muscle attenuation at diagnosis (HR, 95% CI =
1.006, 1.001-1.011; p=0.02).
105
3.6 Discussion
The aim of this study was to investigate the prognostic significance of baseline and longitudinal
changes in body composition and sarcopenia in newly diagnosed lung cancer patients on 3-year
survival. Our study is consistent with and extend the current knowledge on the prognostic
significance of body composition in lung cancer by showing that: i) in agreement with previous
report26, at the time of diagnosis, sarcopenia was highly prevalent in patients with lung cancer,
particularly in men than women; ii) beyond BMI, OS was significantly shorter in sarcopenic
patients and in those with low muscle attenuation suggesting that further to muscle mass, muscle
radiodensity influences survival, similar to what was reported in other cancers 13-21,34; iii)
longitudinal changes in body composition, particularly in muscle quantity and radiodensity were
associated with survival; iv) we could not find any association with adipose tissue cross-sectional
areas at baseline and survival, suggesting that among the different body compartments, the
muscle tissue was more relevant to survival than adipose tissue. Considering that these body
composition parameters could be extracted from CT scans that are otherwise routinely obtained
as a part of lung cancer assessment, we suggest that utilizing this “hidden” information could
help target patients that are at risk for a poorer outcome.
Low body weight and low BMI are predictors of post lung resection surgery complications and
decreased survival in lung cancer 35,36. It remains unclear, however, whether this association is
mediated through reduced muscle or fat mass, or both. In the present study, patients had a mean
BMI of 25 ± 5 kg/m2 and 44% were either overweight or obese, according to the World Health
Organization (WHO) classification of BMI 37. According to multivariable analysis, survival was
associated with muscle cross-sectional area and attenuation but not with BMI, visceral or
subcutaneous adipose tissue. This is aligned with the notion that low muscle attenuation is
associated with poor survival in various malignancies 13-21. Furthermore, in advanced lung cancer,
recent studies suggested that skeletal muscle attenuation may even be a more important
prognostic factor than skeletal muscle index 22,23. Consequently, evaluation of muscle quantity
and radiodensity using clinical CT-scan images may help enhancing patient management.
One relevant finding of the present study was that the majority of patients lost muscle tissue so
that sarcopenia prevalence rose during the first year following diagnosis. In addition, patients
who lost muscle tissue had a reduced OS compared to those who maintained their skeletal
106
muscle tissue, a finding that is consistent with the cancer literature. Indeed, Stene et al. found
that patients who maintained or gained skeletal muscle mass had a longer OS compared to those
who lost muscle 38. Similarly, Rutten et al. showed that the prognosis of ovarian cancer was worse
in individuals who lost skeletal muscle mass during chemotherapy 39. This finding was also
reported by Blauwhoff et al. who demonstrated that muscle area decreased significantly during
chemotherapy and was independently associated with survival in patients with metastatic
colorectal cancer 40. The assessment of longitudinal changes in muscle mass may thus be clinically
relevant, adding further information to the baseline muscle mass status.
One strength of this study is that we used clinical CT-scan images to assess body composition
which may provide useful, but often neglected information about body composition. Moreover,
computed tomography is an excellent method to quantify skeletal muscle as the precision of
measures is excellent (0.4-1.5%), thus providing a high sensitivity to detect changes over time
19,41,42. Also, the L3 landmark that we selected for our analysis has been widely validated in cancer
patient 10,26,29 and it is the most commonly used in the literature 30. However, this landmark was
not available for 7% of our patients’ original sample, for whom the CT-scan was confined to the
thoracic region. The longitudinal aspect of the study is informative considering that sarcopenia
may be influenced by interpersonal variation in muscle mass and other variables such as ethnicity
39. Such changes in muscle cross-sectional area over time occurring within the same individuals
may be a better prognosis factor.
There are some limitations to our study that deserve to be mentioned. First, because of the
retrospective nature of the study, some information could not be retrieved. For example, it was
not possible to document the extent of body weight loss that may have occurred prior to
diagnosis; this information was rarely available from medical charts. It is nevertheless noteworthy
that BMI was preserved at baseline and that the statistical association between muscle cross-
sectional area and density was maintained after correcting for this variable, a further indication
of the relevance of assessing body composition beyond the sole measurement of BMI. We could
assess longitudinal changes in body composition only in about half of the study population
because the other half had only one CT-Scan at diagnosis, died before having a second CT-Scan
or had their follow-up CT-Scan in another hospital. Consequently, it may be possible that we
107
have underestimated the impact of skeletal muscle loss on OS since the likelihood of having a
repeat CT scan was probably less in patients who died early.
Another point that deserves to be discussed is the cut-off used for defining sarcopenia. In the
literature this latter ranged from 29.6 to 41 cm2/m2 in women and from 36 to 55.4 cm2/m2 in
man 13. In this paper, we choose the most commonly used definition which was initially defined
by Prado et al. using optimum stratification analysis between low muscle mass and mortality in
a population of 250 obese Canadian patients with respiratory or gastrointestinal malignancies
newly referred to medical oncology clinics 10. However more recent publications have used cut-
offs defined by Martin et al. , who extended Prado’s data set to include non-obese patients,
generating SMI thresholds for sarcopenia according to sex and BMI (43 cm2/m2 for men BMI
<25, 53 cm2/m2 for men BMI >25, and 41 cm2/m2 for women regardless of BMI) 21. Moreover,
Martin et al. study also found skeletal muscle attenuation values associated with survival (41 HU
for men and women with BMI <25 and 33 HU for those with BMI >25) 21. Since the majority
of our cohort was non-obese patients, Martin’ cut-off adjusted with BMI would probably have
been more relevant and might have increased the number of patients who were either sarcopenic
or had low muscle attenuation. Unfortunately, Martin’s paper was not published at the time this
study was designed.
Clinical implications
Sarcopenia is now considered a cardinal clinical feature of cancer cachexia and it can be properly
assessed from CT-scan. Consequently, evaluating skeletal muscle cross-sectional area on CT
images could be used to classify cachexia as well as to evaluate the effect of interventions aiming
at controlling or reversing cachexia 38. Further studies are needed to establish if the loss of
skeletal muscle tissue could be reversible or improved by proper interventions such as exercise-
based rehabilitation and/or nutritional support that could improve the OS of lung cancer
patients. Also, as demonstrated in the present study, longitudinal changes in muscle tissue
quantity and radiodensity may provide additional prognostic information that could then be used
to tailor the clinical management in patients at higher mortality risk. Additional studies on this
topic are needed to further document if changes in body composition could influence the
response to and the toxicity risk of cancer therapies 43.
108
3.7 Conclusion
Considering that muscle area and muscle attenuation may influence survival and that impairment
in muscle quantity and radiodensity may be specifically targeted for therapy, screening for muscle
impairment using CT images that are widely available in routine clinical practice may be relevant
to enhance lung cancer patients management.
ACKNOWLEGEMENTS
The authors thank Josée Bafaro, Brigitte Fortin, and Lynda Fradette and the clinical staff of the
Clinique d’oncologie thoracique de l’Insitut Universitaire de cardiologie et de pneumologie de Québec for their
assistance with the study as well as Serge Simard and Gaétan Daigle for their statistical assistance.
The authors certify that they comply with the ethical guidelines for authorship and publishing
of the Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle 44.
CONFLICT OF INTEREST
Valérie Coats, Yves Lacasse, Lise Tremblay, Catherine Labbé, François Maltais and Didier Saey
declare that they have no conflict of interest.
109
3.8 Figure legends
Figure 1. Flow diagram.
Figure 2. Tissues area and attenuation according to sarcopenia prevalence at time of
diagnosis
Figure 3. Overall survival according to sarcopenia prevalence (A) and muscle attenuation
(B) at time of diagnosis
Figure 4. Individual changes in lumbar skeletal muscle index (%/100 days) during the first
year following diagnosis.
Figure 5. Overall survival according to changes in lumbar skeletal muscle index (%/100
days) during the first year following diagnosis
110
Table 1. Patient characteristic
Variable Patients (n=316)
Sarcopenic (n=169)
Non-sarcopenic (n=147)
Age, yr 65 ± 9 67 ± 9 61 ± 9*
Gender (M/F) (180/136) (118/56) (62/80)
BMI (kg/m2) 25 ± 5 24 ± 4 27 ± 5*
Smoking status
Current 102 54 48
Former 199 113 86
Never smoker 15 7 8
Tobacco consumption (Pack-year) 40 ± 21 40 ± 22 41 ± 20
ECOG performance status 1.1 ± 0.8 1.2 ± 0.8 0.9 ± 0.7*
Charlson score 7.1 ± 2.4 7.6 ± 2.5 6.5 ± 2.2*
Pulmonary function tests
FEV1 (L) 1.88 ± 0.73 1.89 ± 0.78 1.86 ± 0.68
FEV1 (% predicted) 71 ± 21 68 ± 21 73 ± 21
FVC (L) 2.94 ± 0.97 2.98 ± 1.02 2.90 ± 0.9
FVC (% predicted) 88 ± 21 84 ± 21 92 ± 21*
FEV1/FVC (%) 63 ± 11 62 ± 12 64 ± 10
Histologic diagnosis
NSCLC 276 (87%) 149 (86%) 127 (89%)
SCLC 40 (13%) 25 (14%) 15 (11%)
Cancer stage
NSCLC stage I 14 (4%) 11 (6%) 3 (2%)
NSCLC stage II 26 (8%) 9 (5%) 17 (12%)
NSCLC stage III / Limited SCLC 88 (28%) 45 (26%) 43 (30%)
NSCLC stage IV / Extensive SCLC 188 (60%) 104 (60%) 84 (59%)
Treatment
Surgery alone 9 6 3
Chemotherapy alone 48 27 21
Radiotherapy alone 59 43 16
Surgery and adjuvant radiotherapy 4 2 2
Surgery and adjuvant chemotherapy 14 5 9
Concurrent chemoradiation 137 63 74
Surgery and adjuvant chemoradiation 7 2 5
No treatment 38 26 12
Values are mean ± SD. Definitions of abbreviations: BMI: body mass index; ECOG: Eastern Cooperative
Oncology Group; FEV1: forced expiratory volume in one second; FVC: forced vital capacity; NSCLC:
non-small-cell lung cancer; SCLC: small-cell-lung cancer;
* = p<0.05 between sarcopenic and non-sarcopenic patients.
111
Table 2. Univariable analyses of overall survival
Variable Univariable analyses
HR (95%CI) p value
Weight 0.99 (0.99 - 1.00) 0.28 Height 0.64 (0.10 - 4.12) 0.64 BMI, kg/m2 0.99 (0.95 - 1.01) 0.34 BSA, m2 1.06 (0.70 - 1.61) 0.76 FEV1, L 0.78 (0.60 - 1.01) 0.07
FEV1 % of predicted value 0.99 (0.98 - 1.00) 0.12 Treatment Chemotherapy or radiotherapy alone
1.36 (1.02 - 1.80)
< 0.05
Concurrent chemoradiation 0.64 (0.48 - 0.86) < 0.05 Surgery 0.69 (0.39 - 1.22) 0.21 Charlson Score 1.13 (1.05 - 1.22) < 0.001 ECOG performance status 1.76 (1.45 - 2.12) < 0.001 Sarcopenia at diagnosis 1.27 (0.96 - 1.68) 0.09 Visceral adipose tissue CSA 1.00 (0.99 - 1.00) 0.54 Subcutaneous adipose tissue CSA 1.00 (0.99 - 1.00) 0.75 Muscle tissue CSA 0.99 (0.98 - 0.99) < 0.05 Muscle attenuation 0.98 (0.96 - 0.99) < 0.05 Skeletal muscle index 0.97 (0.95 - 0.99) < 0.05
Definitions of abbreviations: BMI: body mass index; BSA: body surface area; FEV1=forced
expiratory volume in one second; CSA: cross-sectional area.
112
Table 3. Multivariable analyses of overall survival
Definitions of abbreviations: : CI: confidence interval; ECOG: Eastern Cooperative Oncology
Group; HR: hazard ratio NSCLC: non-small cell lung cancer; SCLC=small-cell-lung cancer
Variable Multivariable analyses
HR (95%CI) p value
Age 0.99 (0.97-1.01) 0.53 Sex (male) 1.90 (1.24-2.90) < 0.05 Cancer stage (NSCLC I-II) 0.33(0.13 -0.81) < 0.05 Cancer stage (NSCLC stage III / Limited SCLC ) 0.53 (0.28-0.99) 0.06 Cancer stage (NSCLC stage IV / Extensive SCLC) 1.35 (0.85-2.13) 0.19 Concurrent chemoradiation 0.74 (0.55-0.99) < 0.05 Charlson Score 1.10 (1.01-1.19) < 0.05 ECOG performance status 1.64 (1.36-1.97) < 0.001 Muscle tissue cross-sectional area 0.99 (0.98-0.99) < 0.05 Muscle attenuation 0.98 (0.96-0.99) < 0.05
113
Table 4. Body composition changes during the first year following diagnosis
Baseline CT scan Follow-up CT-scan Δ between the two
CT scans (%)
Δ / 100 days
(%)
Total adipose tissue cross-
sectional area (cm2)
298.0 ± 183.9 305.3 ± 176.7 30.9 ± 110.5 16.6 ± 80.3
Visceral adipose tissue cross-
sectional area (cm2)
149.9 ± 116.3 158.8 ± 110.0 26.2 ± 74.5 14.7 ± 46.0
Subcutaneous adipose tissue
cross-sectional area (cm2)
147.9 ± 86.0 146.5 ± 78.5 -7.5 ± 64.2 -7.1 ± 47.5
Muscle tissue cross-sectional
area (cm2)
135.5 ± 33.4 126.7 ± 30.6 -5.9 ± 9.2 * -3.9 ± 10.1
Muscle tissue attenuation (HU) 35.6 ± 7.2 33.1 ± 7.6 -6.8 ± 13.0 * -3.8 ± 10.4
Skeletal muscle index (cm2/m2 ) 49.3 ± 9.6 46.2 ± 8.9 -5.9 ± 9.2 * -3.9 ± 10.1
Data are mean ± SD; * indicate significant changes between baseline CT-Scan and follow-up
CT-Scan (p< 0.05).
114
Figure 1. Flow diagram
115
Figure 2. Tissues area and attenuation according to sarcopenia prevalence at time of
diagnosis
* : p<0.05
116
Figure 3. Overall survival according to sarcopenia prevalence (A) and muscle attenuation (B)
at time of diagnosis
A B
117
Figure 4. Individual changes in lumbar skeletal muscle index (%/100 days) during the first
year following diagnosis.
118
Figure 5. Overall survival according to changes in lumbar skeletal muscle index (%/100 days)
during the first year following diagnosis
119
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123
CHAPITRE IV
Characterization of limb muscle function in patients
newly diagnosed with lung cancer
Article en préparation pour soumission dans
Clinical physiology and functional imaging
Authors:
Valérie Coats 1, Fernanda Ribeiro 1, Annie Dubé1, Dany Patoine1, Lise Tremblay 1, François
Maltais 1 and Didier Saey 1,2
124
4. Characterization of limb muscle function in patients newly diagnosed with lung
cancer
Authors:
Valérie Coats 1, Fernanda Ribeiro 1, Annie Dubé1, Dany Patoine1, Lise Tremblay 1, François
Maltais 1 and Didier Saey 1,2
Affiliations:
1- Centre de recherche de l'Institut universitaire de cardiologie et de pneumologie de Québec,
Québec, Canada;
2- Département de réadaptation, Université Laval, Québec, Canada;
Address of correspondence: Dr Didier Saey
Institut Universitaire de cardiologie et de pneumologie
de Québec
2725 Chemin Ste-Foy
Québec, Québec
Canada
G1V 4G5
Tel: 418-656-2614
Fax: 418-656-4762
E-mail: [email protected]
Keywords:
Muscle dysfunction, Lung cancer, mid-thigh, sarcopenia
125
4.1 Résumé:
INTRODUCTION
La cachexie est un symptôme fréquent chez les patients atteints d'un cancer du poumon et est
associée à une perte de poids, une atrophie musculaire, une fatigue et une diminution de la
capacité fonctionnelle. Même si le muscle squelettique est le site principal de la perte protéique,
l'impact du cancer du poumon sur la fonction musculaire des membres périphérique, la
distribution des fibres musculaires du quadriceps de même que sur le statut fonctionnel de ces
patients demeure à l’heure actuelle méconnu.
OBJECTIFS
L'objectif principal de cette étude était de comparer la composition corporelle, la force du
quadriceps, l'endurance et la distribution des fibres entre des patients nouvellement
diagnostiqués avec un cancer du poumon et des sujets témoins sains. La tolérance à l'effort et
l'activité physique quotidienne étaient également documentées au moment du diagnostic du
cancer du poumon.
MÉTHODES
Une coupe tomodensitométrique à la mi-cuisse a été réalisée chez 19 patients atteints d'un cancer
du poumon et chez 19 témoins sains appariés selon l'âge. La section transversale de la mi-cuisse
a été calculée en utilisant des plages d'atténuation tissulaire standard et séparées en tissu adipeux
(-190 à -30 HU), muscle à atténuation normale et à faible atténuation (35-100 et -29 à 34 HU,
respectivement). L'atténuation musculaire moyenne a été calculée pour évaluer l'adiposité
musculaire. Les autres résultats comprenaient la force et l'endurance isocinétique du quadriceps,
la distribution des fibres du quadriceps, les protéines impliquées dans les voies anabolisantes ou
cataboliques du quadriceps, la capacité d'exercice maximale et endurance sur ergocycle ainsi que
l'activité physique quotidienne (nombre de pas par jour).
RÉSULTATS
Dix-neuf personnes ayant un cancer du poumon nouvellement diagnostiqué (stade I-II: n = 9,
stade III-IV: n = 10) et des témoins sains ont été appariés pour l'âge, le sexe et l'indice de masse
corporelle. Malgré une surface musculaire totale similaire (221 ± 65 vs 222 ± 49 cm2,
126
respectivement chez les patients et les témoins, p = 0,97), les patients atteints de cancer du
poumon présentaient une atténuation musculaire moyenne plus faible (41,4 ± 3,7 HU vs 44,3 ±
3,9 HU, p <0,05) et avaient tendance à avoir une proportion plus élevée de muscle à faible
atténuation (29 ± 8 vs 24 ± 8%, p = 0,07) par rapport aux témoins. La force musculaire et
l'endurance isocinétique du quadriceps étaient similaires entre les deux groupes. La distribution
des fibres du quadriceps et l'expression de plusieurs protéines impliquées dans le maintien de la
masse musculaire étaient similaires entre les deux groupes, à l'exception d'Atrogin-1, une E3-
ligase spécifique des muscles impliqués dans la dégradation des protéines musculaires, dont
l’expression était significativement plus élevée chez les patients atteints de cancer du poumon
par rapport aux contrôles. De plus, les personnes atteintes d'un cancer du poumon pratiquaient
beaucoup moins d'activité physique et avaient une plus faible tolérance à l'effort que les
personnes en bonne santé.
CONCLUSION
Au moment du diagnostic, les patients atteints d'un cancer du poumon présentent déjà certains
signes d'altération musculaire au niveau des membres inférieurs, tels que vus avec une
atténuation musculaire réduite. Ces changements musculaires s'accompagnaient également d'une
plus faible tolérance à l'effort et d'une participation aux activités de la vie quotidienne réduite.
127
4.2 Abstract:
BACKGROUND
Patients with lung cancer often experience cachexia which is associated with weight loss, muscle wasting,
fatigue and reduced physical function. Even though, skeletal muscle is the main site of tissue depletion,
little is known about the impact of lung cancer on limb muscle function, quadriceps fibre-type distribution
and functional status in these individuals.
OBJECTIVES
The main objective of this study was to compare body composition, quadriceps strength, endurance, and
fibre distribution between patients newly diagnosed with lung cancer and healthy subjects. Exercise
tolerance and daily physical activity were also documented at the time of lung cancer diagnosis.
METHODS
A computed tomography slice at mid-thigh level was obtained in 19 patients with lung cancer and 19
healthy age-matched controls. Mid-thigh cross-sectional area was calculated using standard tissue
attenuation ranges and separated into adipose tissue (-190 to -30 HU), normal and low attenuation muscle
(35-100 and -29 to 34 HU, respectively). Mean muscle attenuation was calculated to assess muscle
adiposity. Other outcomes included quadriceps isokinetic strength and endurance, quadriceps fibre-type
distribution, proteins involved in the quadriceps anabolic or catabolic pathways, peak and endurance
cycling exercise capacity as well as daily physical activity (number of steps per day).
RESULTS
Nineteen individuals with newly diagnosed lung cancer (Stage I-II: n=9; Stage III-IV: n=10) and healthy
individuals were matched for age, sex and body mass index. Despite a similar total muscle cross-sectional
area (221 ± 65 vs 222 ± 49 cm2, in patients and controls, respectively, p=0.97), patients with lung cancer
had a lower mean muscle attenuation (41.4 ± 3.7 HU vs 44.3 ± 3.9 HU, p < 0.05) and tended to have a
higher proportion of low attenuation muscle (29 ± 8 vs 24 ± 8 %, p = 0.07) compared to controls.
Isokinetic quadriceps muscle strength and endurance were similar between the two groups. Quadriceps
fibre-type distribution and expression of several proteins involved in the maintenance of muscle mass
were similar between the two groups, except for Atrogin-1, a muscle-specific E3-ligases involved in
muscle protein breakdown, whose expression was significantly higher in patients with lung cancer
compared to controls. Also, individuals with lung cancer were engaged in significantly less physical
activity and had worse exercise tolerance than healthy individuals.
128
CONCLUSION
At diagnosis time, patients with lung cancer already exhibit some evidences of limb muscle impairment
as seen with reduced muscle attenuation. These muscles changes were also accompanied by reduced
exercise tolerance and participation in daily life activities.
129
4.3 Introduction
Although survival rates have improved over the years, lung cancer is still the leading cause of cancer
related-deaths worldwide 1, resulting in more deaths each year than prostate, breast and colorectal
cancers, combined 2. Among the main clinical manifestations associated with lung cancer and its
treatment, cachexia, defined as a loss of muscle tissue with or without loss of fat mass, which cannot be
reversed via a conventional nutritional support 3,4, is often part of the clinical picture of patients 4-7. In
addition to being directly responsible for almost 20 % of cancer-related deaths8, this complex catabolic
condition that affects approximately 50-80% of cancer patients 9-11, has important clinical implications by
altering functional status, quality of life as well as responsiveness to therapy and survival 3,12-14. Most of
the studies on cancer cachexia focussed only on the importance of muscle depletion and less attention
has been given to muscle function itself and this latter has only been sparsely studied at the time of
diagnosis. In addition, systematic assessment of physical performance and limb muscle function are rarely
performed in patients with lung cancer. The few available studies on this topic did not involve direct
comparisons with a control group but rather relied on previously derived reference values which may not
necessarily apply to the study population 15. Nevertheless, it has been demonstrated that quadriceps
strength and endurance were strong determinants of exercise tolerance in lung cancer patients 16,
highlighting the fact that lower-limb muscle function assessment might be of clinical interest 16. It should
also be noted that changes in body composition and muscle weakness are not exclusive to the terminal
stages of cancer and that may already be present at the time of diagnosis and impacting on functional
capacity and decreased quality of life 17. As such, early assessment of muscle function could be helpful in
predicting subsequent increased morbidity and mortality 18.
Studies on muscle function in cancer patients focused on whole-body muscle mass 19,20 . The few studies
reporting muscle composition at the single muscle/muscle group level used dual-energy X-ray
absorptiometry (DEXA) or diagnostic computed tomography (CT) scans to investigate the status of
paravertebral muscles 19,20 and we currently do not know the impact of lung cancer on the quadriceps
which is an important muscle in daily activities. In patients with chronic obstructive pulmonary disease
(COPD), midthigh muscle cross-sectional area is reduced compared to healthy subjects 21. This is highly
relevant since muscle cross-sectional area is more closely related to survival than body weight 22. Along
the same lines, decreased thigh muscle attenuation, a surrogate of intracellular lipid accumulation 23, has
been linked to reduced strength and performance in the elderly 24,25. Furthermore, a previous study have
reported that increased intramyocellular droplets in rectus abdominis muscle was associated with
progression of cachexia in cancer patients 26.
130
Finally, there is a paucity of human data about histological or molecular analyses of the quadriceps in
lung cancer. Nevertheless, the few available data on human quadriceps biopsies reported smaller muscle
fibre cross-sectional area 27 and impaired anabolic signaling pathways in patients with lung cancer 28. In
atrophying muscle, protein degradation is mainly due to the activation of the Ubiquitin Proteasome
System (UPS) through the increased expression of E3 ubiquitin ligase Muscle Ring Finger 1 (MuRF1)
and Atrogin-1 29,30. Based on numerous studies in animal and patients with various malignancies 31-33, it
would be anticipated that the component of this pathway may also mediated proteolysis in lung cancer
34. More evidence is thus needed to elucidate this hypothesis and to understand better the key parameters
implicated in muscle loss in cancer patients.
In light of this discussion, the main objective of this study was to compare quadriceps strength,
endurance, fiber-type distribution, and expression of several proteins involved in the maintenance of
muscle mass, as well as whole-body muscle composition between patients newly diagnosed with lung
cancer and healthy subjects. As a secondary aim, we wished to explore exercise tolerance, daily physical
activity and nutritional status at the time of diagnosis in the same groups of individuals.
4.4 Methods
This study was conducted at the Institut universitaire de cardiologie et de pneumologie de Québec (IUCPQ). The
research protocol was approved by the institutional ethics committee. All participants provided written
informed consent before study enrollment.
Participants
Potentially eligible men or women, aged between 45 and 80 years and recently diagnosed with lung cancer
were recruited from the thoracic oncology outpatient clinic of our institution. Exclusion criteria were: 1)
having undertaken any active lung cancer treatment, and 2) having contraindications to exercise testing
35. Healthy men and women matched for sex and age with the patients were recruited from our research
participant database to serve as controls.
Study Design
Assessments of pulmonary function, body composition, maximal and endurance exercise capacity,
quadriceps strength and endurance and daily physical activity were performed over the two study visits
as shown in Figure 1.
Outcome Measures
Clinical Assessment
131
Pulmonary function. Standard pulmonary function tests including spirometry, lung volumes, and carbon
monoxide diffusion capacity were obtained, according to previously described guidelines 36, and related to
predicted reference values 37,38.
Exercise tolerance. To determine VO2peak, a symptom-limited, incremental cardio-pulmonary exercise
testing with 12-lead ECG monitoring (Cardiosoft program-Corina, USA) was performed on a cycle
ergometer (Lode Corival, Groningen, The Netherlands). The specific protocol for this test has been
reported in details 39 and followed ATS guidelines 35. During visit 2, a constant workrate cycle exercise
test was conducted at 80% of peak workload achieved during incremental exercise, up to exhaustion.
Endurance time was defined as the duration of the test excluding the 1-min warm-up period.
Whole-body and muscle composition
Whole-body and muscle composition have been assessed by bioelectrical impedance and by mid-thigh
computed tomography.
Bioelectrical impedance
Weight, body mass index, fat mass and lean body mass were measured by bioelectrical impedance (TBF-
300WA Tanita, Arlington Heights, IL, USA) as commonly used in our laboratory and using previously
validated equations in older adults 40.
Mid-thigh computed tomography
Computed tomography was performed at the mid-thigh level of both legs (Siemens, Erlangen, Germany).
The scan parameters were a voltage of 140 kilovolts, an acquisition load fixed to 200 milliamper-seconds
(mAs), and a five-millimeter slice thickness. All images were analyzed with SliceOmatic 4.3 Rev-6f
(Tomovision, Montreal, QC, Canada) software. Tissues were categorized according to their specific
density in Hounsfield unit (HU). Tissues having a density ranging from -190 to -30 HU were considered
adipose tissue, while those ranging from -29 to 100 HU were classified as muscle tissue. Adipose tissue
was divided into intra-muscular adipose tissue and subcutaneous adipose tissue. Total muscle cross
sectional area of the two legs was calculated and separated into normal attenuation muscle (35-100 HU),
and low attenuation muscle (-29 to 34 HU). The mean attenuation value in HU of each structure was
computed. Studies in animal have indicated that a lower attenuation (expressed as lower HU values) is
associated with intramyocellular lipid infiltration 23.
132
Quadriceps Muscle Function
After a familiarization session at visit 1, quadriceps muscle function was assessed by an isokinetic
endurance test (30 repetitions at 90°/sec of angular velocity) at visit 2. Subjects were positioned and
stabilized on the dynamometer chair (Biodex, system pro 4, Biodex Medical System, 20 Ramsay Road,
Shirley, New York), as previously described 41,42. The knee joint center was aligned to the dynamometer
axe center. The lever arm of the dynamometer was firmly attached, 3 cm above the lateral malleolus. As
a warm-up procedure, the subjects performed one series of ten submaximal knee extensions. They were
then instructed and verbally encouraged to perform 30 maximal knee extensions consecutively and
throughout the pre-set full range of movement 42. Peak torque was determined from the highest torque
measured during the 30 contractions. Average power during isokinetic endurance test expressed the
average rate of doing a work over some period of time 43. Isokinetic quadriceps endurance was defined
as total muscle work developed during the entire testing and muscle fatigue was assessed using the fatigue
index. This latter was determined from the ratio of the work performed during the last five repetitions to
the work performed during the first ten repetitions41.
Muscle biopsy and muscle specimen analyses
After 30 minutes of rest in the supine position, a needle biopsy of the quadriceps was performed as
described by Bergström and routinely done in our laboratory 44,45. A portion of the muscle specimen was
embedded in optimal cutting temperature compound (OCT) and frozen in liquid nitrogen-chilled
isopentane. The remnant was snap-frozen in liquid nitrogen and stored at -80°C for future analyses.
Fiber typing
Ten (10) μm cryosections were prepared from frozen muscle samples. Sections were fixed for 10 minutes
with acetone/methanol (60/40) at –20°C, washed 1h in phosphate buffered saline (PBS), blocked for 30
minutes in PBS containing 10% with horse serum and washed for 5 minutes in PBS. Muscles sections
were stained overnight at 4°C using the combination of monoclonal mouse IgM anti-skeletal MyHC I
(DSHB, Iowa City, IA, USA), mouse IgG anti-MyHC IIA (DSHB) and rabbit IgG anti-laminin (Agilent
technologies, Mississauga, ON, Canada). Cryosections were washed 3 X 5 min in PBS and incubated for 1h
with fluorescent-labeled secondary antibodies anti-mouse IgM Dylight™ 550 (Invitrogen, Mississauga, ON,
Canada), anti-mouse IgG Dylight™ 488 (Cedarlane, Burlington, ON, Canada), anti-rabbit IgG Dylight™ 350
(ThermoFisher, Mississauga, ON, Canada). After 10 X 30 sec wash, the slides were mounted with the
PermaFluor™ aqueous mounting medium (Fisher scientific, Mississauga, ON, Canada). Immunofluorescent
133
staining was analysed using the ImageJ software (v1.51, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA).
All fibers were counted and classified to obtain the fiber-type composition for each subject.
Western blot
Samples of frozen muscle were homogenized in ice-cold RIPA buffer [25mM Tris•HCl pH 7.6, 150mM
NaCl, 1% NP-40, 1% sodium deoxycholate, 0.1% SDS and Halt™ protease & phosphatase inhibitor
cocktail from Fisher Scientific], sonicated three times for 5 sec and centrifuged at 12000 × g, 4 °C for 15
min. Total protein concentration of the supernatants was determined with the DC protein assay kit (Bio-
Rad, Mississauga, ON, Canada).
Western blot analyses of 10µg of proteins were used to assess the muscle levels of p-p38 MAPK, p38
MAPK, p-Smad3, Smad3, Smad2, Smad4, Atrogin-1, MuRF1, p-AKT and AKT. The proteins were
transferred on a nitrocellulose membrane which was blocked with bovine serum albumin, and then
incubated overnight at 4°C with the corresponding antibodies. The membrane was incubated with a near-
infrared fluorescent secondary antibody (IRDye®, LI-COR Biotechnology, Lincoln, NE, USA) for 1h at
room temperature. Immunodetection was performed on the Odyssey imaging system (LI-COR).
Normalization against the total lane density of loaded proteins was used with the REVERT™ total
protein stain (LI-COR).
Daily physical activity
Daily physical activity was measured by the SenseWear Armband developed by Bodymedia (Pittsburgh,
Pennsylvania, USA). Patients were instructed to wear the SenseWear Armband on the right arm for 7
consecutive days (from morning to night), between visit 1 and 2. Daily physical activity was defined by
the mean number of daily steps
Nutritional status
The French-Canadian version of the Mini-nutritional assessment tool was used to evaluate patients’
nutritional status. This 18-item questionnaire has been used in metastatic lung cancer patients and
correlated with overall survival 46. The assessment part involves patient’s medical history and medication,
questions on eating habits and anthropometric measurements 46. A score of >23.5 points denotes
nutritional sufficiency, a score of 17.0–23.5 indicates risk of malnutrition and a score of <17 points is
suggestive of malnutrition46.
134
Statistical analysis
Baseline subject characteristics, including demographics, pulmonary function, muscle strength and score
on all exercise and functional tests were reported using descriptive data (mean ± SD). Comparisons
between lung cancer patients and healthy controls patients were made using an unpaired t-test. A value
of p ≤ 0.05 was considered statistically significant. Correlations between body composition (muscle area
and attenuation) and indices of quadriceps muscle function were investigated using Pearson correlation
coefficient. The data was analyzed using the statistical package program SPSS (IBM, Statistical Package for
the Social Sciences, Statistics V.22).
135
4.5 Results
Participant characteristics
Participants were recruited between May 2014 and May 2016. Baseline characteristics of study
participants are presented in Table 1. On average, lung cancer patients had evidence of mild airflow
limitation as evidenced by a mean forced expiratory volume in 1 s (FEV1) of 84% predicted, a mean
FEV1/forced vital capacity (FVC) ratio of 68% and a mean residual volume of 123% predicted.
Exercise tolerance
VO2peak was similar between the two study groups, although peak workload reached during incremental
exercise was significantly lower in patients with lung cancer compared to controls (99 ± 39 W vs 122 ±
33 W, respectively, p ≤ 0.05), see individual data in Figure 2, panel E. Also, the endurance time during
cycling exercise at 80% of peak work capacity was similar between the groups (248 ± 76 s for lung cancer
patients vs 276 ± 78 s for healthy controls, p=0.269), see Table 2.
Body composition
Body weight, body mass index, lean body mass and percentage of body fat were similar between patients
and controls. Intra-muscular adipose tissue area (13 ± 8 vs 9 ± 4 cm2, p =0.06) tended to be greater in
patients with lung cancer while there were no differences in subcutaneous adipose tissue (129 ± 61 vs
129 ± 71 cm2, p=0.97) and total muscle area (221 ± 65 vs 222 ± 49 cm2, p=0.97) between the two groups.
Mean muscle attenuation was lower in lung cancer patients compared to healthy controls, amounting to
41.4 ± 3.7 HU vs 44.2 ± 3.9 HU (p < 0.05), respectively (Figure 2B). Consistent with this finding, the
percentage of low attenuation muscle area over the total muscle area tended to be higher in lung cancer
patients than in controls (29 ± 8% vs 24 ±8 %, p = 0.07), respectively (see Table 2).
Quadriceps Muscle Function
No significant differences were found for quadriceps muscle peak torque, total work, average power and
fatigue index between the two study groups (See Table 2 and Figure 2; Panel C and D). As seen in
Table 3, significant correlations between midthigh total muscle surface as well as attenuation were
reported on quadriceps muscle function variables. Significant positive correlations were found between
midthigh muscle cross-sectional area and peak quadriceps torque (r=0.820; p<0.001), total work
(r=0.857; p< 0.001) and average power during isokinetic endurance test (r=0.839; p< 0.001). Similarly,
mean muscle attenuation correlated significantly with peak quadriceps torque (r=0.380; p<0.05), total
work (r=0.374; p<0.05) and average power during isokinetic endurance test (r=0.376; p<0.05).
136
Muscle biopsy
As shown in Table 2, quadriceps fiber-type distribution, muscle fibre cross-sectional area and total fibers
number were similar between the two groups. Compared to healthy controls, the expression of Atrogin-
1 was significantly increased in the quadriceps of lung cancer patients, while MuRF1 was significantly
lower. There were no significant differences in phosphorylated p-38, Smad 2, Smad 3, Smad 4 or
phosphorylated-AKT/total AKT ratio (see Figure 3.). Significant negative correlations were seen
between midthigh muscle cross-sectional area and Smad 2 (r=-0.623, p< 0.001) and Smad 3 (r=-0.490,
p< 0.05).
Daily physical activity
Compared to the healthy controls, lung cancer patients had a significantly reduced number of steps/day
(Δ – 2267 steps/days, p < 0.05). Individual data are represented in Figure 2, panel F.
Nutritional status
The Mini-nutritional assessment global score was significantly lower for lung cancer patients than
controls (22 ± 4 vs 28 ± 2; p< 0.001, respectively). While 100% of healthy controls had a score that
denoted nutritional sufficiency, the same conclusion could be reached in only 42% of lung cancer
patients, leaving 58% of them with a score indicating a significant risk of malnutrition. No patients had
a score that was suggestive of malnutrition. There was also significant difference concerning the weight
loss history with 37% of lung cancer patients denoting a weight loss >3kg over the last 3 months versus
none in the healthy controls.
4.6 Discussion
This study is among the first to evaluate quadriceps muscle function in patients newly diagnosed with
lung cancer compared to healthy subjects. The main finding of this study was that, at diagnosis time,
despite the absence of significant muscle dysfunction in term of isokinetic strength, patients with lung
cancer already exhibit evidences of limb muscle impairment, with reduced muscle attenuation and higher
proportion of low attenuation muscle. These morphological muscles changes were also accompanied by
reduced exercise tolerance and participation in daily life activities.
Regarding quadriceps muscle function, we did not see any difference between patients with lung cancer
and healthy subjects. This fact might seem counterintuitive since literature indicate that lung cancer
patients experience muscular weakness when compared to a healthy reference population 15. However,
our results concerning isokinetic quadriceps muscle functions are comparable to those obtained by Burtin
137
et al.16 in another cohort of lung cancer patients which find that average muscle function was only slightly
reduced (89% of predicted isometric strength) after lung resection surgery 16. Similarly, Wilcock et al.47
found no significant difference in isokinetic peak torque, total work or endurance ratio in a group of
thoracic cancer patients compared to healthy controls 47. This is in line with our results suggesting that
muscle function is well preserved in patients with thoracic neoplasia. Moreover, to our knowledge, our
study is the first to evaluate muscle function in lung cancer at diagnosis time and to have excluded patients
who have undertaken any lung cancer treatments. Thus, our muscle function results highlight the real
impact of the cancer itself without the noise that cancer treatments could make.
Similarly to Salhi et al 48, this study did not show any significant differences in total muscle area between
patients with lung cancer and healthy subjects at the time of diagnosis. However, despite a similar total
muscle surface, our results demonstrated that, at the time of diagnosis, patients with lung cancer had a
higher proportion of low attenuation muscle at the midthigh level compared to control subjects. Since,
lower thigh muscle attenuation has been linked to reduced strength and performance in the elderly 24,25,
the evaluation of muscle attenuation may be clinically relevant in cancer patients. Indeed, low muscle
attenuation is associated with poor survival in various malignancies 49-58. Furthermore, in advanced lung
cancer, recent studies suggested that skeletal muscle attenuation may even be a more important
prognostic factor than skeletal muscle index 59,60.
This study also highlighted that thigh muscle attenuation was significantly correlated with quadriceps
strength and work capacity during isokinetic endurance test. These results are consistent with previous
findings in the elderly population and in patients with COPD 61-63. Since lung cancer commonly afflicts
elderly individuals, it seems logical to see concordant results concerning the existing correlations between
muscle adiposity and muscle function in these two populations. However, despite significant correlations
between muscle attenuation and quadriceps strength and endurance, this study did not reveal evidence
of quadriceps dysfunction in our cohort of patients with lung cancer. However, the high accompanying
SD (over 25%) suggests that there is wide heterogeneity in muscle function that exists across the patient
sample. This might be due to the fact that half of our cohort was diagnosed with early cancer stages and
may not have yet experienced muscle impairment. Consequently, it would have been interesting to
evaluate quadriceps muscle according to the disease stage to see if there is any difference in advanced
patients compared to early stages patients however this categorization was not done due to the small
sample size and the heterogeneous nature of the group.
A link between thigh muscle area and quadriceps muscle function has been reported by several
investigators 21,63,64. Consequently, the strong correlations between midthigh total muscle cross-sectional
138
area and quadriceps muscle functions variables seen in our study are in line with this literature.
Nevertheless, despite the preservation of isokinetic strength, patients with lung cancer already exhibited
a decline in peak cycling work capacity compared to healthy subjects. Considering that quadriceps
endurance capacity is a strong determinant of exercise tolerance in lung cancer patients 16, it can be
reasonably hypothesized that the limiting factor during incremental cycling exercise testing was lower-
limb muscle fatigue which was indeed reported at the end of the test by patients. Also, individuals with
lung cancer were less physically active than healthy individuals and there was a between-group difference
of 2267 steps/days for this variable. These results are in line with Granger et al. 65 who also reported that
the level of daily physical activity was reduced in patients with lung cancer. Although this reduction in
physical activity did not translate into lower quadriceps function or decreased exercise tolerance in our
cohort, in the long term, sedentarity might have adverse health consequences in patients with lung cancer,
as it is the case in other patient populations.
One strength of the present study is that muscle composition, function, and morphometry were
thoroughly assessed and that a group of healthy individuals was evaluated to serve as controls. Another
asset of our study is that quadriceps muscle function was assessed at diagnosis with an isokinetic
dynamometer, arguably the best method to evaluate muscle function in various patient populations,
including those with cancer 47. This functional assessment was complemented by the evaluation of limb-
specific muscle composition with computed tomography which enabled to assess muscle quality, beyond
what can be obtained from whole body composition assessment with bioelectrical impedance which only
provides information about muscle quantity 19,20 . Furthermore, this quadriceps-specific assessment
allowed to draw conclusion on this specific muscle whose impairment may not necessarily be reflected
by assessing body mass index or even whole-body muscle mass 66. Also, computed tomography allows a
precise quantification of skeletal muscle cross-sectional area 56,67,68.
The evaluation of the quadriceps at the cellular and molecular levels is another original contribution of
the present study considering the paucity of human data on this area. We were thus able to demonstrate
a significantly higher proportion of Atrogin-1 in individuals with lung cancer compared to healthy
controls. However, we cannot rule out that this finding might be related to decreased physical activity or
to the concomitant presence of comorbidities such as chronic obstructive pulmonary disease which is
also associated with increased expression of this protein 69. Although myostatin is a negative regulator of
muscle mass 70, we did not find any evidence that the quadriceps expression of its downstream signaling
constituents (Smad 2 and Smad 3) was altered at the diagnostic time ; a finding that is in keeping with the
reports from other studies in lung cancer 28,71.
139
Some methodological considerations deserve to be mentioned for a proper interpretation of our study.
First, the small sample size is a factor that may limit the scope of our findings. Patients with lung cancer
were referred for study participation by the staff of the oncology clinic and this may have biased the study
population by favoring the recruitment of patients with lung cancer who were relatively fit or highly
motivated. Also, muscle samples could not be collected in 5 patients who had exclusion criteria for the
biopsy. These patients had advanced lung cancer and it is possible that muscle morphometry and/or
muscle anabolic/catabolic balance could have been altered in these individuals. Consequently, the
absence of evidence of muscle dysfunction at diagnostic in our population might be a reflection of these
potential biases and might not be generalizable to the majority of patients with lung cancer at initial
presentation. Another potential limitation is that we did not quantify weight loss that could have occurred
prior to study participation. However, the Mini-nutritional assessment questionnaire was found to be
superior to weight loss history for the evaluation of nutritional status and prognostication in patients with
lung cancer 72. None of our patient had a Mini-nutritional assessment questionnaire global score in the
range of malnutrition, making it unlikely that significant weight loss had occurred prior to study
participation 72. Nevertheless, in the screening part of the questionnaire, 7 lung cancer patients reported
having experienced a weight loss > 3Kg over the previous 3 months. Longitudinal data about the changes
in quadriceps function would have been of interest to document how specific lung cancer treatments or
the natural course of the disease could affect muscle function.
The fact that we did not see any difference concerning isokinetic muscle function between patients with
lung cancer and healthy subjects at diagnosis time may be positive in the way that this might provides a
window of opportunity for countermeasures designed to maintain or improve skeletal muscle function.
Studies are needed to establish if intervention such as exercise-based rehabilitation and/or nutritional
support may be effective to do so and to improve QOL as well as overall survival of lung cancer patients.
Considering that muscle wasting may influence participation in daily life activities, quality of life and
survival and that it could be improved with appropriate interventions, screening for muscle dysfunction
might be clinically relevant at time of diagnosis and during follow-up to enhance management of patients
with lung cancer.
4.7 Conclusion
In conclusion, we found that individuals with lung cancer had lower muscle attenuation, had a reduced
exercise tolerance and were less physically active than healthy individual at time of diagnosis. Despite
these differences, our patients did not exhibit muscle dysfunction in term of quadriceps muscle strength
at the time of lung cancer diagnosis. Considering the link between muscle dysfunction and clinical
140
outcomes such as mortality and tolerance to lung cancer therapy, the early assessment of muscle function
and composition may enable a more effective screening and lead to a better management of lung cancer
patients.
ACKNOWLEGEMENTS
The authors thank all participants and the Clinique d’oncologie thoracique de l’IUCPQ, including Brigitte
Fortin, Lynda Fradette and Josée Bafaro for their help in recruiting participants. They also would like to
acknowledge the team at the IUCPQ site of the Respiratory Health Network (RHN) Tissue Bank of the
FRQS for their valuable assistance.
141
Table 1. Personal and clinical characteristics
Healthy controls (n=19) Patients with lung cancer
(n=19)
Age, yr 66 ± 7 65 ± 7 Sex (M/F) (9/10) (9/10) BMI (kg/m2) 26.4 ± 3.4 26.1 ± 4.6 Smoking status Current 4 9 Former 11 10
Never smoker 4 0 Smoking history (pack-year) 19 ± 21 33 ± 23
Pulmonary function
FEV1 (L) 2.76 ± 0.63 2.28 ± 0.58 * FEV1 (% predicted) 113 ± 14 84 ± 22 * FVC (L) 3.69 ± 0.83 3.35 ± 0.76 FVC (% predicted) 122 ± 15 96 ± 22 * FEV1/FVC (%) 75 ± 4 68 ± 7 * TLC (L) 5.44 ± 1.25 6.19 ± 1.13 TLC (% predicted) 100 ± 8 105 ± 20 RV (L) 2.18 ± 1.07 2.63 ± 0.91 RV (% predicted) 87 ± 22 123 ± 41 * DLCO (mL • min-1• mmHg) 19 ± 4 18 ± 4 DLCO (% predicted) 83 ± 11 91 ± 28
Histological diagnosis
Adenocarcinoma - 17 Epidermoid carcinoma - 2
Cancer stage
I - 8 II - 1 III - 2 IV - 8
Definitions of abbreviations: BMI= body mass index; FEV1= forced expiratory volume in one second;
FVC = forced vital capacity; TLC = total lung capacity; FRC = functional residual capacity; RV= residual
volume; DLCO = diffusion capacity. Values are mean ± SD; *=p<0.05;
142
Table 2. Mid-thigh composition, isokinetic muscle function, muscle biopsy, exercise tolerance
and daily physical activities outcomes
Healthy controls
(n=19) Patients with lung
cancer (n=19) p
Mid-thigh composition Intra-muscular adipose tissue CSA (cm2) 8.6 ± 3.7 12.6 ± 8.3 0.065 Subcutaneous adipose tissue CSA (cm2) 129.2 ± 71.0 129.2 ± 61.4 0.973 Total muscle tissue CSA (cm2) 222.1 ± 49.2 221.4 ± 65.3 0.969 Normal attenuation muscle CSA (cm2) 170.0 ± 45.3 157.1 ± 47.5 0.398 Low attenuation muscle CSA (cm2) 52.1 ± 16.6 64.2 ± 27.2 0.107 Low attenuation muscle proportion (%) 29 ± 8 24 ± 8 0.07 Total Muscle mean attenuation (HU) 44.3 ± 3.9 41.4 ± 3.7 ≤ 0.05 Isokinetic Muscle Function
Peak torque (Nm) 108.8 ± 37.5 101.3 ± 39.7 0.549 Total work (J) 2459 ± 806 2241 ± 817 0.412 Average power (watt) 73.5 ± 23.3 70.0 ± 28.1 0.674 Fatigue index (%) 42.5 ± 10.4 41.6 ± 10.7 0.810 Muscle biopsy
Type I fibers (%) 49.1 ± 11.1 52.5 ± 15.0 0.479 Type I fibers area (µm2) 3738 ± 1064 3504 ± 1582 0.627 Type II fibers (%) 49.3 ± 11.0 45.1 ± 13.3 0.326 Type II fibers area (µm2) 2667 ± 930 2388 ± 1044 0.424 Exercise tolerance
V̇O2 peak (mL•kg1•min-1) 24 ± 8 22 ± 5 0.356
V̇O2 peak (% predicted) 89 ± 22 82 ± 15 0.285
Peak workload (Watts) 122 ± 33 99 ± 39 ≤ 0.05 Cycling endurance time (sec) 276 ± 29 248 ± 76 0.269 Daily physical activity Daily steps count (step/day) 7042 ± 2750 4775 ± 2438 ≤ 0.05
Definitions of abbreviations: CSA= Cross sectional area; = oxygen uptake;
2OV
143
Table 3: Correlations between mid-thigh total muscle cross-sectional area and attenuation and
body composition, quadriceps muscle function and exercise tolerance variables.
Mid-thigh muscle cross-
sectional area
Mean mid-thigh muscle
attenuation
Variables r Value p Value r Value p Value
Body composition
Body weight 0.752 < 0.001 -0.193 0.252
Body mass index 0.461 0.004 -0.380 0.020
Lean body mass 0.893 < 0.001 0.250 0.141
Quadriceps muscle function
Peak Torque 0.820 < 0.001 0.380 0.019
Average Power 0.839 < 0.001 0.376 0.020
Total work 0.857 < 0.001 0.374 0.021
Fatigue index 0.254 0.124 0.242 0.134
Exercise Tolerance and physical activity
Maximal exercise workload 0.566 < 0.001 0.554 < 0.001
Peak oxygen uptake 0.147 0.379 0.520 < 0.001
Daily step count -0.184 0.275 0.322 0.05
144
Figure 1. Experimental design
145
Figure 2. Group mean ± SD and individual values for thigh muscle cross-sectional area (panel
A); muscle attenuation (panel B); isokinetic peak torque (panel C); isokinetic total work (panel
D); peak workrate during cycling exercise test (panel E) and daily step count (panel F).
146
Figure 3. Mean (±SD) differential activation of anabolic and catabolic signaling pathways
147
4.8 References
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152
CHAPITRE V
Comparison of abdominal and thigh muscle
characteristics and their relationship to quadriceps
muscle functions for patients with thoracic neoplasia
Article en préparation pour soumission dans
Acta Physiologica
Authors :
Valérie Coats 1, Sarah Boudreault 1, François Maltais 1,2 and Didier Saey 1,2
153
5. Comparison of abdominal and thigh muscle characteristics and their
relationship to quadriceps muscle functions for patients with thoracic neoplasia
Authors :
Valérie Coats 1, Sarah Boudreault 1, François Maltais 1,2 and Didier Saey 1,2
Affiliations :
1- Centre de recherche de l'Institut universitaire de cardiologie et de pneumologie de Québec,
Université Laval, Québec, Canada;
2- Faculté de médecine, Université Laval, Québec, Canada;
Address of correspondence: Dr Didier Saey
Institut Universitaire de cardiologie et de pneumologie de
Québec
2725 Chemin Ste-Foy
Québec, Québec
Canada
G1V 4G5
Tel: 418-656-2614
Fax: 418-656-4762
E-mail: [email protected]
Keywords: lung cancer, computed tomography, midthigh, muscle dysfunction
154
5.1 Résumé
INTRODUCTION
Le cancer du poumon est un problème de santé majeur au Canada. Malgré la prévalence
élevée et l'importance clinique de l’atteinte musculaire des membres inférieurs chez ces
patients, la masse musculaire et la fonction ne sont pas systématiquement évaluées au
moment du diagnostic. Dans un contexte d'oncologie pulmonaire, des images de
tomodensitométrie thoracoabdominale (TDM) sont systématiquement obtenues dans un
but détection, de stadification et de suivi de la progression tumorale. Par conséquent,
l'évaluation de ces images pourrait être utile afin de détecter une atteinte musculaire au
niveau des membres inférieurs.
OBJECTIFS
Les objectifs de cette étude étaient de i) déterminer s’il y avait des associations entre la
quantité et la qualité musculaires, mesurées dans la région de l'abdomen lors de
l’investigation thoracique et mesurée à la région médiane de la cuisse et ii) d'évaluer la
relation entre la surface et l’atténuation musculaire avec la fonction musculaire du
quadriceps chez des patients nouvellement diagnostiqués d’un cancer thoracique.
MÉTHODES
Suite à la collecte des données cliniques, les surfaces du tissu musculaire, adipeux viscéral
et sous-cutané ont été quantifiées à partir de l’analyse d'une coupe transversale abdominale
au niveau de la troisième vertèbre lombaire (L3) et au niveau de la mi-cuisse chez 10
patients nouvellement diagnostiqués d'un cancer thoracique. Les sujets ont également
effectué un test d'endurance isocinétique du quadriceps (30 répétitions à une vitesse
angulaire de 90 ° / s).
RÉSULTATS
Une forte corrélation (R = 0,909; p <0,05) a été trouvée entre les valeurs totales de la
surface musculaire mesurées à L3 et celle mesurée à la mi-cuisse. De plus, la surface
musculaire mesurée à L3 était significativement corrélée avec la puissance et le travail total
du quadriceps (r = 0,707 et r = 0,603; p≤0,05, respectivement) et tend à être corrélée avec
le moment de force maximal (r = 0,595, p≤0,07).
155
CONCLUSION
La tomodensitométrie thoracoabdominale effectuée au diagnostic dans un contexte
clinique d’oncologie pulmonaire a un caractère prédictif de la composition et de la fonction
musculaire du quadriceps et pourrait donc être utilisée pour la détection précoce de
l’atteinte musculaire de la cuisse chez les patients atteints d’un cancer thoracique.
156
5.2 Abstract:
BACKGROUND: Lung cancer is a major health problem in Canada. Despite the high
prevalence and the clinical importance of lower limbs muscle dysfunction in those patient,
muscle mass and function are not systematically evaluated at diagnosis. In the context of
oncology, thoracoabdominal computed tomography (CT-scan) images are routinely
obtained for the purpose of detecting, staging and follow the tumor progression.
Consequently, the evaluation of these images may be useful for detecting muscle damage
in the lower limbs.
OBJECTIVES: The aims of this study were to i) study possible associations between limb
and abdominal muscle cross-sectional area and attenuation, and ii) investigate theirs
possible relationships with quadriceps muscle function in patient newly diagnosed with
thoracic neoplasia.
METHODS: Following the collection of clinical data, muscle, visceral fat and
subcutaneous fat areas were quantified from a single abdominal cross-sectional image at
the level of the third lumbar vertebra (L3) and at the level of the mid-thigh in 10 patients
newly diagnosed with thoracic neoplasia. Subjects performed also a quadriceps isokinetic
endurance test (30 repetitions at an angular velocity of 90°/sec).
RESULTS: A strong correlation (R= 0.909; p<0.05) was found between the total muscle
surface values measured at L3 and those measured at the mid-thigh. Also, muscle area
measured at L3 correlated significantly with power and total quadriceps work (r = 0.707
and r = 0.603; p≤0.05, respectively) and tended to correlate with the peak torque (r =
0.595, p≤0.07).
CONCLUSION: Thoracoabdominal CT routinely obtained as a part of thoracic neoplasia
assessment has a predictive value for the composition and muscle function of the
quadriceps and could therefore be used for early detection of thigh muscle dysfunction of
patients with thoracic neoplasia.
KEYWORDS: computed tomography, lung cancer, midthigh, muscle dysfunction
157
5.3 Introduction
With 1.6 million new cases diagnosed each year and 1.3 million deaths, lung cancer is the
leading cause of cancer-related death worldwide and it represents a pressing health issue
which generates significant personal and social costs1. Patients living with lung cancer often
experience severe physical and psychological symptoms including dyspnea, fatigue, anxiety
and muscle wasting (sarcopenia) as a direct consequence of the disease or as an indirect
consequence of the cancer therapy itself 2-4. Already present at diagnosis in about half of
the patients with lung cancer 5, sarcopenia is associated with functional impairment,
increased risk of chemotherapy-related toxicities and reduced survival 6-9.
Loss in muscle tissue and function are important alterations that may occur early in the
course of various cancers and may impact functional capacity and decreased quality of life
7,10-12. As such, the early assessment of changes in limb muscle composition and function
may be helpful to determine the likelihood of increased morbidity and mortality of patients
afflicted with cancer 13. However, the assessment of muscle mass and function of patients
are rarely done in routine clinical practice 14.
Considered as the gold standard measure for quantifying local adipose and muscle tissues
15, computed tomography (CT) may be used to diagnose sarcopenia in patients with cancer
16. However, its use is normally limited due to the radiation dose, the high cost and lack of
availability and access to this resource 17. However, these methodological disadvantages do
not apply in the context of oncology, since thoracoabdominal CT images are routinely
obtained for the purpose of detecting, staging and follow the tumor progression 17. These
images are not usually used to assess body composition of patients, nevertheless a recent
study showed in colorectal cancer and lung cancer patients that it was possible to use these
images in order to get those information 5. Consequently, we wondered whether the
evaluation of clinical thoracoabdominal CT images obtained at diagnosis in patients with
lung cancer could be used to detect alterations in limb muscle. Thus, the aim of this study
were i) to determine the associations between muscle cross-sectional area and attenuation,
measured in the abdomen and mid-thigh region and ii) investigate theirs possible
relationships with quadriceps muscle function in patient newly diagnosed with thoracic
neoplasia.
158
5.4 Materiels and methods
This study was conducted at the Institut universitaire de cardiologie et de pneumologie de Québec
Université Laval (IUCPQ). The research protocol was approved by the institutional ethics
committees.
Participants
Potentially eligible patients were recruited from the Clinique spécialisée en pneumologie of
IUCPQ. The inclusion criteria were as follow: i) age between 40-80 years diagnosed with
an intrathoracic malignancy and ii) having an available thoracoabdominal CT-scan within
3 months of diagnosis. Patients were excluded if they had started any cancer-specific
treatment, including chemotherapy, radiotherapy or surgery before the first CT-scan
available or if they had another cancer diagnosis in the past 5 year.
Clinical evaluation
Pulmonary function:
Standard pulmonary function tests were obtained for all subjects, according to previously
described guidelines 18, and related to predicted reference values 19,20.
Exercise tolerance:
To determine maximal oxygen uptake (V̇O2peak), a cardio-pulmonary exercise test with
12-lead ECG monitoring (Cardiosoft program-Corina, USA) was performed by an exercise
physiologist. The specific protocol for this test has previously been reported in detail 3 and
followed ATS guidelines 21. Testing had taken place under medical supervision, in the
exercise physiology laboratory of IUCPQ research center.
Body composition:
Weight, body mass index, fat mass and lean body mass were measured by bioelectrical
impedance analysis (TBF-300WA Tanita, Arlington Heights, IL, USA). This tool is
commonly used in our center and has been validated with older adults 22.
Primary outcomes
Imaging assessment:
Axial images of the chest, abdomen and thigh region were obtained using a Siemens
Somaton DRH (Siemens, Erlangen, Germany) scanner type. According to the protocol in
159
place at the IUCPQ, the position of the subjects was standardized for the image taken
(patients were in supine position with arms outstretched above their heads).
Clinical thoracoabdominal CT-scan were obtained during routine clinical assessment of
patients using a Siemens Somaton DRH (Siemens, Erlangen, Germany) scanner. Two
consecutive CT images starting from the mid-L3 were evaluated. This landmark was
selected because skeletal muscle tissue area in this region correspond to whole-body tissue
quantities 23,24 and it has been validated and used for patients with cancer 5,16,25. In addition,
computed tomography was performed at the mid-femur of the right leg. Tissues surfaces
and attenuation were assessed for both legs and data were presented as the mean for one
leg. The scan parameters were a voltage of 140 kilovolts (kV) measured according to the
weight of the subject, an acquisition load (number of X-rays) fixed to 200 milliampere-
seconds (mAs) and a five millimeters slice thickness (mm). All images were assessed using
specialized image analysis software (Slice-O-Matic, Tomovision, Montréal, Québec, Canada) and
according to standardized techniques 5.
Muscle tissue areas (cm2) were computed using an attenuation range of -29 to 150 HU,
such as recommended 26. Since skeletal muscle with relatively lower attenuation contain
proportionally more adipose tissue 27, muscle tissue corresponding to attenuation range of
-29 to 34 HU was considerate as low attenuation muscle and muscle tissue between 35 and
150 HU as normal attenuation muscle (see Figure 1).
Quadriceps Muscles Function
Quadriceps muscle endurance was assessed by an isokinetic endurance test. Subjects were
positioned and stabilized on the dynamometer chair (Biodex, system pro 4, Biodex Medical
System, 20 Ramsay Road, Shirley, New York), as previously described 28,29. The knee joint
center was aligned to the dynamometer axe center. The lever arm of the dynamometer was
firmly attached 3 cm above the lateral malleolus. As a warm-up procedure, the subjects
performed one series of ten submaximal knee extensions. They were then instructed and
verbally encouraged to perform 30 maximal knee extensions consecutively performed at
90°/sec of angular velocity and throughout the preset full range of movement 29. Reference
points for chair and lever arm positioning were annotated in order to ensure the same
positioning during subsequent visits. Peak torque was determined from the highest torque
measured in 30 contractions. Mean peak torque was calculated as the mean of all torques
160
reached during the exercise. Isokinetic muscle endurance was defined as total muscle work
developed in all contractions. Power, which can provide a true measure of work rate
intensity, was calculated as the work divided by the time it takes to perform the work.
Muscle fatigue was assessed using the fatigue index; determined from the ratio of the work
performed during the last ten repetitions to the work performed during the first ten
repetitions 28.
Statistical analysis
Baseline subject characteristics, including demographics and pulmonary function were
reported using descriptive data (mean ± SD). Comparisons between abdominal and thigh
muscle tissue area and attenuation were made using a paired t-test. Correlations between
abdominal and thigh muscle (surface area and attenuation) and quadriceps muscle
functions were investigated using Pearson correlation coefficient. The data was analyzed
using the statistical package program SPSS (IBM, Statistical Package for the Social Sciences,
Statistics V.22). A value of p < 0.05 was considered statistically significant
5.5 Results
Participants characteristics
In total, 10 patients (6 men and 4 women) recently diagnosed with thoracic neoplasia were
recruited in the study. Patients had a mean age of 62 ± 7 years old and a mean peak oxygen
uptake (V̇O2 peak) of 23 ± 5 mL•kg1•min-1. Lung adenocarcinoma, epidermoid carcinoma,
and malignant mesothelioma were present in 8, 1, and 1 patients respectively. Personal and
clinical characteristics of the patients are presented in Table 1.
Body composition
Bioimpedance:
Patient had a mean BMI of 23 ± 9 Kg/m2, lean body mass of 52 ± 12Kg and fat body
mass of 22 ± 8 Kg.
161
Thoracoabdominal CT-scan:
Total muscle area was 139 ± 33 cm2 (mean attenuation of 36 ± 6 HU) separated into 56 ±
9 % (76 ± 18 cm2) of normal attenuation muscle and 44 ± 9 % (62 ± 22 cm2 ) of low
attenuation muscle.
Mid-thigh CT-Scan:
Total muscle area was 115 ± 31 cm2 (mean attenuation of 42 ± 3 HU) separated into 71 ±
8 % (163 ± 42 cm2) of normal attenuation muscle and 29 ± 8 % (68 ± 28 cm2) of low
attenuation muscle. Compared to muscle at L3, thigh muscles had a significantly higher
proportion of normal attenuation muscle (Δ15 ± 6 %, p<0.05). Finally, there were
significant difference between L3 and thigh muscles concerning the mean attenuation of
the total muscle (Δ6 ± 3 HU, p<0.05), normal attenuation muscle (Δ4 ± 2 HU, p<0.05)
as well as low attenuation muscle (Δ6 ± 2 HU, p<0.05). Data concerning total muscle,
normal attenuation muscle and low attenuation muscle area as well as mean attenuation
are presented in Figure 2.
In addition, a strong positive correlation was observed between total muscle (R= 0.909;
p<0.05) area, normal attenuation muscle (R= 0.796; p<0.05), low attenuation muscle (R=
0.876; p<0.05) cross-sectional areas measured at L3 and mid-thigh muscle cross-sectional
area (Figure 3. Panel A, B, and C; respectively). Mean attenuation of the total muscle at
L3 also correlated with mid-thigh muscle cross-sectional area (R= 0.819; p<0.05).
Quadriceps Muscles Function
During the isokinetic quadriceps muscle endurance test, patients reached a peak torque of
112 ± 49 NM for a total work of 2498 ±937 NM and an average power of 76 ± 27 Watts.
The fatigue index was 41 ± 12 %.
Significant positive correlations were seen between midthigh muscle cross-sectional area
and peak torque (r=0.826; p=0.003), total work (r=0.858; p< 0.001) and average power
(r=0.875; p< 0.001). Similarly, significant correlations were also seen between L3 total
muscle cross-sectional cross-sectional area and total work (r=0.682; p< 0.05) and average
power (r=0.707; p< 0.05). Correlation between quadriceps muscle function variables and
CT-scan total muscle (abdominal and thigh) are presented in Table 2.
162
5.6 Discussion
To our knowledge, this study was the first to shows that muscle area and attenuation
measured at L3 and at the midthigh level are highly positively correlated in patient newly
diagnosed with lung cancer. Also, the results obtained in this study made it possible to
demonstrate positive correlations between muscle areas measured at L3 and quadriceps
muscle function determinants, such as total work and power, of these patients. These
findings suggest that clinical thoracoabdominal CT-scan images could be used in order to
screen for limb muscle wasting and dysfunction.
Our results concerning the association between the measurements obtained from CT
images taken at the abdomen and those taken at the midthigh level are in line with the
results published by Kuk et al. 30 who demonstrated moderate correlation among these
variables in overweight/obese postmenopausal women 30. The evaluation of muscle tissue
area and attenuation measured at L3 in our study were also comparable to those obtained
by Sjøblom et al.31 in another cohort of lung cancer patients. Similarly, our data concerning
midthigh muscle area were equivalent to what’s reported in the litterature by Salhi et al 32.
The greater proportion of low attenuation muscle seen at L3 compared to the thigh (44%
versus 29%) might be explained by the two types of muscles of which the human body is
composed, the phasic muscles and the tonic muscles. The tonic muscles are predominantly
composed of slow oxidative fibers (type I) which use lipids as an energy substrate, and
consequently have a greater lipid infiltration 33,34. Type I fibers participate in endurance
activities and postural control of the body which might explain their greater presence at
the abdominal level 35. Indeed, it is reported that abdominal muscles have a greater
percentage of type I fibers compared with the thigh 36.
Nevertheless, in this study muscle attenuation of the thigh or the abdomen did not show
any significant correlation with quadriceps muscle function. These results seem
contradictory since a lower muscle attenuation is a reflect of fat infiltration and so it has
been established in elderly and COPD patients, that skeletal muscle adiposity assessed by
computed tomography reflects multiple aspects of muscle dysfunction and mobility 37-39.
Since lung cancer patients share common features with these populations, it was tempting
to hypothesized that we would have seen concordant results concerning the relation with
muscle adiposity and muscle dysfunction. On the other hand, the patients in our study
163
seems to have a relatively well preserved exercise capacity (with a mean V̇O2 peak of 23 ± 5
mL•kg1•min-1) and thus they might not have functional muscle impairment yet.
The results concerning isokinetic quadriceps muscle functions are comparable to those
obtained by Salhi et al32. in another cohort of lung cancer patients. There is plenty of
literature demonstrated the link between thigh muscle area and quadriceps muscle function
39-41. Consequently, the strong correlations between midthigh total muscle and quadriceps
muscle functions variables seen in our study are in line with the literature. In contrast, to
our knowledge, no other studies have addressed the issue of the relation between
measurements of abdominal muscle cross-sectional area and quadriceps muscle functions.
Consequently, one novel feature of the present study is to demonstrate positive
correlations between abdominal muscle cross-sectional area and quadriceps muscle
function determinants such as mean peak torque, total work and power. With the
exception of the peak torque which did not reach statistically significant correlation with
total muscle area at L3, the only characteristic of quadriceps muscle function that
correlated neither with L3 nor the thigh total muscle area was muscle fatigue. This seems
to be in agreement with the literature which support that muscular fatigue is rather
influenced by various mechanisms such as poor central control or intrinsic properties of
muscle fibers, than by the amount of muscle tissue 42.
One of the main strength of this study is that we used clinical CT-scan images to assess
body composition of the patients. Indeed, those images are widely available since they are
made routinely over the continuum of the cancer and may give precious information about
body composition. Moreover, computed tomography is an excellent method to quantify
skeletal muscle as the precision of measures of tissue cross sectional areas is excellent (0.4-
1.5%) and thus it provide a high sensitivity to detect changes over time 43-45. Also, the L3
landmark that we choose to use has been widely validated in cancer patient 5,16,25 and it is
the most used in the literature 26. Another important strength is that our study is one of
the first to assess quadriceps muscle function at diagnosis via isokinetic dynamometer,
which has been recently described by Wilcock et al. 46 as an acceptable and reliable method
of assessing muscle strength and work in a group of patients with lung cancer 46.
There are some limitations to our study that deserve to be mentioned. First, our study
examined the relationship of muscle area and attenuation with muscle function in a cross-
164
sectional design, therefore does not prove causation. Second, our sample size is modest;
that may limit the scope of our findings and also small or even medium associations may
not have been detectible. Also, without a control group we cannot know if patients with
lung cancer had reduced muscle area and attenuation or if they present muscle dysfunction
compared to healthy subjects, however this was out of the scope of this study.
Systematic assessment of exercise capacity and limb muscle function of patients with lung
cancer are very rare and most studies which talked about these measures has compared
patients to healthy reference values 14. However, in advanced cancer patients, changes in
body composition and loss of muscles strength are important alterations that may occur
early in disease and may impact functional capacity and decreased quality of life 11. So, the
early assessment of changes in muscle function may be helpful to determine the likelihood
of increased morbidity and mortality 13. Consequently, based on the association that we
found between abdominal and thigh characteristics as well as between area and attenuation
measured at L3 and quadriceps muscle function, the evaluation of clinical
thoracoabdominal CT images obtained at diagnosis in patients with lung cancer in order
to predict alterations in peripheral muscle may be clinically relevant.
In newly diagnosed patients with thoracic neoplasia, muscle surface at L3 correlates
strongly positively with thigh muscle surface and with quadriceps muscle function.
Although these results are promising, further research are needed to clarify the predictive
character of assessing abdominal muscle cross-sectional area on limb muscle cross-
sectional area and function in a larger number of patients. . Considering that muscle
wasting may influence exercise capacity, participation in daily life activities, quality of life
and survival and that it could be improved with appropriate intervention, screening for
muscle dysfunction might be clinically relevant at time of diagnosis and during follow-up
to enhance management of patients with thoracic neoplasia.
ACKNOWLEGEMENTS
The authors thank all participants. They also would like to acknowledge the Clinique
d’oncologie thoracique de l’IUCPQ, including Lise Tremblay, Brigitte Fortin, Lynda Fradette
and Josée Bafaro for their help in recruiting participants.
CONFLICT OF INTEREST
The authors have declared no conflict of interest.
165
5.7 References
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169
Table 1. Subject characteristics
Variables Patients (n=10)
Age (yrs) 63 ± 7
Sex (M/F) 6/4
Body mass index (kg/m2) 23 ± 9
Body surface area (cm2) 0.65 ± 0.02
Smoking status
Current 5
Former 4
Never smoker 1
Tobacco consumption
(pack/year)
21 ± 17
V ̇O2 peak (mL•kg1•min-1) 23 ± 17
V ̇O2 peak (% predicted) 77 ± 16
Pulmonary function
FEV1 (L) 2.53 ± 0.48
FEV1 (% predicted) 90 ± 20
FVC (L) 3.52 ± 0.49
FVC (% predicted) 98.3 ± 21
FEV1/FVC (%) 71.8 ± 7
Diagnosis
Adenocarcinoma 9
Epidermoid carcinoma 1
Mesothelioma 1
Cancer stage
NSCLC stage I / stage II 3
NSCLC stage III 2
NSCLC stage IV 4
Mesothelioma stage III 1
The data are expressed as means ± SD. BMI = body mass index; V̇O2 = oxygen uptake; FEV1 =
forced expiratory volume in one second; FVC = forced vital capacity; NSCLC = non-small-cell
lung cancer.
170
Table 2. Correlation of abdominal and thigh total muscle with body composition and
quadriceps muscle function variables.
Abdominal total muscle cross-
sectional area
Mid-thigh total muscle cross-
sectional area
Quadriceps muscle function
variables r Value p Value r Value p Value
Peak Torque 0.595 0.070 0.826 0.003
Mean Peak Torque 0.668 0.035 0.865 < 0.001
Total work 0.682 0.030 0.858 < 0.001
Fatigue index 0.372 0.290 0.550 0.100
Power 0.707 0.022 0.875 < 0.001
171
FIGURES LEGENDS
Figure 1. Non-segmented and segmented CT-scan images at L3 and mid-thigh level
Figure 2. Comparison of muscle area and attenuation measured at L3 and mid-thigh.
Figure 3. Correlation between thigh muscle area and L3 muscle area.
172
Figure 1. Non-segmented and segmented CT-scan images at L3 and mid-thigh level
Non-segmented (A, C) and segmented (B, D) CT-scan images at
L3 and mid-thigh level, respectively. Normal attenuation muscle
tissue is represented in yellow and low attenuation muscle in red
173
Figure 2. Comparison of muscle area and attenuation measured at L3 and mid-thigh.
L3 Mid-thigh
*
*
*
*
174
Figure 3. Correlation between thigh muscle area and L3 muscle area.
175
CHAPITRE VI
Feasibility of an eight-week telerehabilitation intervention
for patients with unresectable thoracic neoplasia receiving
chemotherapy: a pilot study
Article en processus de révision pour la revue
Canadian Journal of Respiratory, Critical care and Sleep Medicine.
Authors :
Valérie Coats 1, Hélène Moffet 2,3, Claude Vincent 2,3, Sébastien Simard 1, Lise Tremblay 1,
François Maltais 1 and Didier Saey 1,2
176
6. Feasibility of an eight-week telerehabilitation intervention for patients with
unresectable thoracic neoplasia receiving chemotherapy: a pilot study
Authors: Valérie Coats 1, Hélène Moffet 2,3, Claude Vincent 2,3, Sébastien Simard 1, Lise Tremblay 1,
François Maltais 1 and Didier Saey 1,2
Email adresses :
Valérie Coats : [email protected]
Hélène Moffet : [email protected]
Claude Vincent : [email protected]
Sébastien Simard : [email protected]
Lise Tremblay : [email protected]
François Maltais : [email protected]
Affiliations:
1-Centre de recherche de l'Institut universitaire de cardiologie et de pneumologie de Québec,
Université Laval, Québec, Canada; (2725, chemin Sainte-Foy, Québec, QC, G1V 4G5)
2- Department of Rehabilitation, Faculty of Medicine, Université Laval, Québec, Canada; (1050 avenue de la Médecine, Québec (Québec) G1V 0A6, Canada) 3- Centre for Interdisciplinary Research in Rehabilitation and Social Integration in Quebec City,
Québec, Canada; (525, boul. Wilfrid-Hamel, bureau H-1312 Québec (Québec) G1M 2S8)
Address of correspondence: Dr Didier Saey
Institut Universitaire de cardiologie et de pneumologie
de Québec
2725 Chemin Ste-Foy
Québec, Québec, Canada
G1V 4G5
Tel: 418-656-2614
Fax: 418-656-4762
E-mail: [email protected]
177
6.1 Résumé :
INTRODUCTION
La réadaptation basée sur l'exercice améliore la fonction physique, la fatigue et la qualité de vie
chez les patients atteints de néoplasies thoraciques. Cependant, la mise en place de cette
intervention est limitée en raison d'une faible accessibilité et d'une pauvre adhérence de la part
des patients. Par conséquent, la téléréadaptation est une stratégie prometteuse dans l’optique
d’améliorer l'accès et l'adhérence à la réadaptation.
OBJECTIFS
Étudier la faisabilité, l'observance et la satisfaction d'une intervention de téléréadaptation à
domicile (PRTELE) avec acquisition de paramètres physiologiques en temps réel chez des
patients atteints de néoplasie thoracique non résécable recevant une chimiothérapie et explorer
ses effets sur la capacité fonctionnelle des patients.
MÉTHODES
Cinq patients recevant des traitements de chimiothérapie ont suivi un PRTELE de 8 semaines en
utilisant une surveillance en temps réel des paramètres physiologiques combinée à des exercices
interactifs. Le PRTELE comprenait des séances d'exercices supervisées et non supervisées (3
séances / semaine). La faisabilité du PRTELE, les résultats indésirables et l'observance ont été
analysés. Un test de marche de six minutes (6MWT) et un test d'escalier chronométré (TST) ont
été effectués pour évaluer la capacité fonctionnelle.
RÉSULTATS
Cinq patients atteints d'un cancer du poumon (âge moyen de 62 ± 7 ans et IMC de 24 ± 3 kg /
m2) ont complété le PRTELE. Les patients ont suivi 15 séances d'exercices supervisées et 8,6 ±
2,97 séances non-supervisées, représentant respectivement 100% et 96% des sessions prescrites.
Les patients se sont entraînés à une intensité modérée et élevée ≥50% du temps de l'exercice
cardiopulmonaire. Aucun événement indésirable n'est survenu. Après le PRTELE, le TST et le
6MWT se sont améliorés significativement (Δ -3,0 ± 0,19s, p = 0,05 et Δ 39,8 ± 19,7m, p =
0,01, respectivement).
178
CONCLUSION
Ces résultats appuient la faisabilité d'un PRTELE et suggèrent qu'une telle intervention peut
contribuer à maintenir ou à améliorer la capacité fonctionnelle des patients atteints de néoplasie
thoracique recevant une chimiothérapie.
179
6.2 Abstract:
BACKGROUND
Exercise-based rehabilitation improves physical function, fatigue and quality of life in patients
with thoracic neoplasia. However, the implementation of this intervention is limited because of
poor accessibility and adherence. Consequently, telerehabilitation is a promising strategy to
improve access and adherence to rehabilitation.
OBJECTIVES
To investigate the feasibility, adherence and satisfaction of a home-based telerehabilitation
program (TELERP) with real-time physiological parameters acquisition in patients with
unresectable thoracic neoplasia receiving chemotherapy and to explore its effects on patients'
functional capacity.
METHODS
Five patients receiving chemotherapy followed an 8-week TELERP using real-time monitoring
combined with interactive exercises. The TELERP included supervised and unsupervised exercise
sessions (3 sessions/week). The feasibility of the TELERP, adverse outcomes and adherence were
analysed. Six-minute walking test (6MWT) and timed stair test (TST) were done to assess
functional capacity.
RESULTS
Five patients with lung cancer (mean age of 62 ± 7 yr; BMI of 24 ± 3 Kg/m2 ) completed the
TELERP. Patients completed 15 supervised and 8.6 ± 2.97 unsupervised exercise sessions,
representing 100 % and 96% of the prescribed sessions, respectively. Patients trained at
moderate and high intensity ≥50% of the time of the cardiopulmonary exercise session. No
adverse event occurred. Following the TELERP, TST and 6MWT improved significantly (Δ -3.0
± 0.19s, p = 0.05 and Δ 39.8 ± 19.7m, p = 0.01, respectively).
CONCLUSION
These results support the feasibility of a TELERP and suggest that such intervention may
contribute to maintain or improve functional capacity for patients with thoracic neoplasia
receiving chemotherapy.
180
TRIAL REGISTRATION
ClinicalTrials.gov ID: NCT02716493. Registered 03/17/2016
Keywords:
Lung cancer, pulmonary rehabilitation, telehealth technology, exercise tolerance, muscle
strength, quality of life, training, telerehabilitation
181
6.3 Introduction
With 1.6 million new cases diagnosed each year and 1.3 million deaths, lung cancer is the leading
cause of cancer-related death worldwide and it represents a pressing health issue which generates
significant personal and social costs 1. Patients living with lung cancer often experience severe
physical and psychological symptoms including dyspnea, fatigue, anxiety, decreased exercise
tolerance, muscle weakness and compromised health-related quality of life as a direct
consequence of the disease or as an indirect consequence of the cancer therapy itself 2-4. As both
screening and treatment modalities improve, the number of persons living with lung cancer is
increasing. Consequently, management of cancer-related symptoms as well as improvement in
overall quality of life and functional status become critical issues for lung cancer patients. In
these patients, supervised exercise-based rehabilitation programs improve strength, physical
function, fatigue and quality of life 5-8. However, studies that have addressed this issue have
mostly done so in people with early stage lung cancer in a hospital-based setting. In patients with
advanced disease, exercise rehabilitation has shown to be a safe and feasible modality which may
maintain or improve aerobic capacity, walking distance and muscle strength 9,10. However, studies
in advanced lung cancer patients suffer from low completion rates due to issues around access
to program (such as cost and proximity of programs) and participants’ motivation (lack of
confidence about exercising safely, adverse treatment effects etc.) 11. It was thus suggested that
less intensive and more accessible program might be more appropriate for this particular
population 9. In this context, healthcare systems should develop and implement strategies to
minimize the barriers and improve accessibility to rehabilitation programs for the lung cancer
population.
Telerehabilitation, defined as a telehealth application that uses telecommunications technologies
to provide rehabilitation services, is a promising new approach in the field of rehabilitation 12,13.
Telerehabilitation could provide pulmonary oncology patients a personalized supervision that is
tailored to their specific needs while avoiding injury and promoting adherence. The feasibility of
a telerehabilitation protocol including exercise has been demonstrated in various population 14-18
including patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) 19-21. In the latter
population, in-home pulmonary telerehabilitation program was feasible and well accepted by
patients and seemed to improve walking capacity, dyspnea, quality of life and daily physical
activity 20,21. However, its feasibility and effects in patients with lung cancer needs to be addressed.
182
Thus, the main purpose of this pilot study was to investigate the feasibility, adherence, and
satisfaction as well as technical issues of a home-based telerehabilitation intervention which
combined interactive exercises with real-time physiological parameter acquisition in patients with
unresectable thoracic neoplasia receiving chemotherapy. As an exploratory aim, we wished to
examine its effects on patients' body composition, functional capacity, muscle function,
participation in daily life activity and quality of life.
6.4 Methods
This pilot study was conducted at the Institut universitaire de cardiologie et de pneumologie de Québec
(IUCPQ), in collaboration with the Centre for Interdisciplinary Research in Rehabilitation and Social
Integration in Quebec City (CIRRIS). The research protocol was approved by the institutional ethics
committees. All participants provided written informed consent before enrollment in the study.
Study Design
Following their inclusion in the study, a baseline evaluation including body composition,
pulmonary function and maximal cardiopulmonary exercise testing (CPET) under medical
supervision was done. Then, a technician installed the telerehabilitation platform in the patient's
home and trialed the connectivity and the equipment. During that time, the caregiver explained
how to use the materials (biometric sensors, computer etc.) and ensured that the environment
was secured for the patient (for example: safe distance from furniture, removed carpet etc.).
Finally, a very simple userguide was given to the participants to help them using the platform.
Afterward the eight-week telerehabilitation program (TELERP) was initiated. The complete study
design is shown in Figure 1.
Participants
In this convenient sample, five consecutive eligible patients (men or women), between 40 and
80 years of age, diagnosed with unresectable thoracic neoplasia and receiving chemotherapy,
were recruited from the Clinique d’oncologie thoracique de l’IUCPQ. Patients had to have at least 6
months of estimated survival and an ECOG functional status 22 of 0 (Asymptomatic) or 1
(Symptomatic but completely ambulatory); have a sufficient understanding of verbal and written
French instructions; and live in a geographic region served by a high speed Internet connection.
183
Exclusion criteria were as follows: oxygen pulsed saturation (SpO2) <80% during the
cardiopulmonary exercise test; contraindications to exercise testing according to the American
Thoracic Society and American College of Chest Physicians Exercise Testing Guidelines 23;
cerebral or bone metastasis, a history of significant cardiovascular disease, hypertension, diabetes
or musculoskeletal concerns that might limit their ability to perform active exercises; and severe
psychiatric illness compromising adherence to the rehabilitation training routine.
Intervention
The intervention was an 8-week home-based telerehabilitation program (three sessions of about
75 minutes per week) using the eChez-Soi 24 telerehabilitation platform (see Figure 2.). The
home-based telerehabilitation station for the patients includes an "all-in-one" computer with a
touch screen and Windows 8 friendly user interface, as well as a small external screen, a webcam,
all sensors and instruments for biomechanical and physiological measurement and the software
solution. The audiovisual communication between the patient and the clinician during the
supervised sessions was supported by the videoconferencing solution Vidyo (Vidyo™ Desktop
Software).
Through a unique software interface, developed by the research team of H. Moffet at the
CIRRIS, the eChez-Soi allows for the following three technological aspects: 1- continuous data
acquisition and recording from commercial biometric sensors; 2- continuous transmission of the
collected data via the Internet to the clinician's computer, allowing the clinician to visualize the
biomechanical and physiological parameters in real time; and 3- a challenging gaming
environment with interactive exercises performed on musical rhythms. The reliability and
usability of the eChez-Soi platform has been previously published elsewhere 25.
In total, 15 supervised sessions and 9 unsupervised sessions were planned for a total of 24
exercise sessions. Patients were trained mostly in a supervised way at the beginning of the
intervention in order to ensure the safety and progression of the intervention. Moreover, the
beginning of the exercise program coincided with the start of the chemotherapy treatment and
thus we wanted to optimize the supervision, education and support provided to the patients
during the first 2 weeks of the program/treatment. Over time, the ratio of
supervised/unsupervised training sessions was progressively reduced from three supervised
184
sessions per week to one, in order to develop patient’s autonomy and adherence on their
behavior concerning physical exercise.
The TELERP, was performed according to guideline recommendations 26,27 and supervised by a
clinical exercise physiologist/cancer exercise trainer certified by the American College of Sports
Medicine. The training was similar during the supervised and unsupervised exercise sessions and
included: 1) warm-up and stretching exercises; 2) resistance training of the upper and lower
limbs; and 3) cardiorespiratory training.
Before each training session, a short assessment was conducted with the distress screening tool
28 to detect any significant changes in the participant’s health condition and psychological status.
Also, the participant's weight (Aria™ Wi-Fi Smart Scale) and blood pressure (A&D Medical Blood
Pressure Monitor) were measured.
During, the exercise session, participants used a wrist-worn pulse oximeter (Nonin WristOx2™,
Model 3150) to assess the physiological response (heart rate and oxyhemoglobin saturation). Data
were transmitted in real time to the caregiver by the eChez-Soi platform using Bluetooth-based
communication. Thus, training intensity could be adjusted during the session. In order to ensure
the security of the intervention, SpO2 had to be > 88% throughout the session. During
unsupervised sessions, participants repeated the prescribed exercises using the platform and the
same portable technology (sensors). The data were automatically recorded by the eChez-Soi
patient’s platform during supervised and unsupervised sessions. On a weekly basis, the research
personnel remotely transferred these data from the patients’ computer to the clinician platform
via TeamViewer software.
Exercise ball and elastics were used to train muscle groups of the upper limbs (biceps curl, wall
push-up, lateral shoulder raise) and lower limbs (wall squat and lunges). Ten repetitions of each
movement were initially performed. The number of repetitions was progressively increased, as
tolerated, until two sets of 15 repetitions were achieved. Resistance exercises were demonstrated
in live during the supervised sessions so patients’ movement execution could be corrected if
necessary.
185
Cardiorespiratory exercises were executed using a Xbox Dance Mat and a Wii Balance Board
(Nintendo® Wii Fit™), via a game software environment developed for this purpose 24. In this
latter, participants were required to respond to a sequence of step instructions that were
presented as drifting arrows and to coordinate an appropriate step onto the corresponding dance
mat target at the good timing. This gaming environment permits the clinician to create exercise
routines adapted to the patient's condition and to export them remotely to the patient's platform.
The proposed dance routines allow the participants to trained at different intensity during the
same song. Consequently, the objective of the proposed cardiovascular training was to reached
about 20 minutes of cardiovascular exercises per session at moderate intensity (corresponding
to a heart rate between 60-80% of the V ̇O2peak measured by the cardiorespiratory test) with
brief period of high intensity (>80 % of the V̇O2peak). Borg Scale for Rating of Perceived
Exertion (RPE) was also used for checking the intensity experienced by the patients following
each dance routine and patients were instructed to reduce the intensity of training in case of a
RPE score ≥ 6. Over the weeks, the time of the cardiovascular training and the dance routine
difficulty were increased in the supervised as well as in the non-supervised sessions.
Finally, an educational intervention was done to promote appropriate lifestyle and self-
management during chemotherapy. Five topics (physical activity during chemotherapy, fatigue,
insomnia, anxiety and pain) were addressed through short presentations given remotely by
videoconference via the telerehabilitation platform.
Feasibility
To assess the feasibility of the TELERP, adverse events, adherence, technical issues and
satisfaction were monitored.
Adverse events:
All potential abnormal symptoms and episodes of severe oxygen desaturation (SpO2 < 80%)
were compiled over the program and reported as adverse events. Also resting measures, blood
pressure and heart rate, were taken before each exercise sessions.
186
Adherence:
At the end of TELERP, the number of supervised and unsupervised sessions attended were
recorded. Adherence was defined as the number of sessions done over the prescribed sessions
(supervised and unsupervised) and as percentage of time spent within the target heart rate range
(intensities) throughout the cardiovascular exercise sessions (including warmup and cool down
period).
Technical issues:
i) Time of the intervention;
The time of all exercise sessions (unsupervised and supervised) as well as platform interactions
(time of the installation and uninstallation) of the platform were compiled.
ii) Reliability of the eChez-Soi platform;
Reliability of the eChez-Soi platform was assessed by documenting the number, type, duration
and nature of the technological problems (transient or permanent) encountered during
telerehabilitation sessions.
Satisfaction:
The satisfaction of the patients was evaluated using a questionnaire adapted from the Québec User
Evaluation of Satisfaction with Assistive Technology questionnaire (QUEST 2.0) that calculates
satisfaction scores for both technological and services aspects 29. It consists of 12 items rated on
a scale from 1 to 5 (1: not satisfied at all to 5: very satisfied). Also, patient’s satisfaction with
health services received was assessed with the French version of the Health Care Satisfaction
Questionnaire 30. This is a 26-item questionnaire answered on a four-point Likert scale, where ‘‘1’’
represents ‘‘not at all satisfied’’ and ‘‘4’’ represents ‘‘highly satisfied”. The total score is expressed
in percentage and can be computed as the mean overall satisfaction expressed across three
domains: i) relationship with the professional, ii) delivery of services and iii) organization of
services. Higher scores indicate a higher level of satisfaction.
Physiological outcomes and quality of life measures
In order to provide a safe individualized exercise prescription, a complete clinical evaluation was
made at baseline and following the intervention (within one week after the last exercise session).
187
Weight, body mass index, fat mass and lean body mass were measured by bioelectrical impedance
analysis (TBF-300WA Tanita, Arlington Heights, IL, USA). Also, patients underwent standard
pulmonary function tests including spirometry, lung volumes, and carbon monoxide diffusion
capacity according to previously described guidelines 31, and related to predicted reference values
32,33.
To assess exercise tolerance, both cardiopulmonary maximal exercise test (CPET) and constant
workrate cycle exercise test at 80% of the maximal exercise work load determined during CPET
were conducted as previously described 23,34. Testing was done under medical supervision, in the
exercise physiology laboratory of our research centre.
In addition, to assess the functional capacity the 6-Minute Walking Test (6MWT), the Timed-up and
Go test (TUG) and the Timed Stair Test (TST) were conducted according to the guidelines 35-37.
Quadriceps muscle function (strength and endurance) was assessed during an isokinetic
endurance test performed at a rate of 30 repetitions at 90°/sec of angular velocity (Biodex, system
pro 4, Biodex Medical System, 20 Ramsay Road, Shirley, New York ), as previously described 38,39.
The cancer related quality of life was assessed using the self-reported European Organization for
Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire (EORTC QLQ-30) including the lung
cancer specific questionnaire QLQ-LC13 40,41. Finally, the French Canadian version of the
Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) was used to identify patients suffering from anxiety
disorders or depression 42.
Data and Statistical analyses
Baseline subject characteristics, including demographics, pulmonary function, muscle strength
and score on all exercise and functional tests were reported using descriptive data (mean ± SD).
Pre and post-training comparisons were made using a Wilcoxon T-test. A value of p < 0.05 was
considered statistically significant. The data was analyzed using the statistical package program
SPSS (IBM, Statistical Package for the Social Sciences, Statistics V.22).
188
6.5 Results
Participants characteristics
Five consecutive subjects were recruited between May 2014 and February 2015. Their personal
and clinical characteristics are presented in Table 1. Patients were diagnosed with unresectable
thoracic neoplasia (stage IIIb: n=3; Stage IVb: n=2) and received chemotherapy during the
intervention period (two patients had also concomitant radiotherapy during this period). Four
out of five patients had an adenocarcinoma and one had a mesothelium. No patient had to have
oxygen supplementation during exercise.
Feasibility
Adherence
All patients completed 100% of the supervised prescribed exercise sessions (15/15 sessions
prescribed) over 8 weeks and a mean of 96 % of prescribed unsupervised exercise sessions (Mean
of 8.6 ± 3.0 sessions over the 9 prescribed). The mean duration of supervised sessions was 67
± 12 minutes. Total duration of all 75 supervised exercises sessions was 85 hours.
Patients did cardiovascular exercise for a mean time of 247 ± 48 minutes over the 15 supervised
exercise sessions and 223 ± 111 minutes for the 8.6 ± 3.0 unsupervised exercise sessions. Data
concerning the cardiovascular exercise duration for each patient are represented in Figure 3. Over
all the supervised sessions, the mean percentage of time spent in low intensity (< 60% V ̇O2peak),
moderate intensity (60-80% V ̇O2peak) and high intensity (> 80% V̇O2peak) during the
cardiovascular exercise training was 42 ± 11 %, 37 ± 13% and 22 ± 8%. Corresponding values
for the unsupervised sessions were 40 ± 8%, 37 ± 18% and 23 ± 17 %. Adherence was similar
during the supervised compared to the unsupervised exercise sessions. The proportion of
exercise time according to heart rate zone for supervised and unsupervised exercise is
represented on the Figure 4. Concerning the resistance training, patients did a mean time of 13.9
± 1.5 min per session for a total of 11 hours which correspond to 13% of the total duration of
supervised exercise session.
189
Adverse Events
There were no abnormal symptoms or pre-exercise blood pressure and heart rate exceeding the
contraindicated values to begin exercise as recommended by the American College of Sports medicine
26. No adverse event occurred during the entire intervention but brief episodes of oxygen
desaturation (SpO2 < 88%) occurred during the program (10 and 6 events, during the supervised
and unsupervised exercise sessions, respectively). No episode of severe oxygen desaturation
(SpO2 < 80%) was seen.
Technical issues
i) Time of the intervention;
In total time of the intervention was 129 hours. The supervised exercise session took 85 hours
of kinesiologist’working time. In addition to this training session time, 36 hours were spent for
the installation and uninstallation of the telerehabilitation platform. This time was shared
between technicians’ working time, engineers’ working time and took into account the
transportation time. This represents 26 hours of professional/technician time per participant
involved in the 8-week intervention program.
ii) Reliability of the eChez-Soi platform;
Of the 75 supervised telerehabilitation sessions offered to the five patients, only one session had
to be delayed due to the inability of establishing audiovisual communication between the patient
and the clinician. Three other sessions were cut short because of technical problems.
Temporary problems (n=22) were observed and resolved during 16 sessions. Most of these
problems were related to audiovisual communication (n=17). The other temporary problems
were due to the poor functioning of a sensor (pulse oximeter or Wii Balance, one occurrence
each) or of the software (synchronization of a sensor, n=1; interactive exercises, n=2). 197
minutes in total (3.8% of the sum of all sessions duration) were used to resolve these temporary
problems. About half of the sessions with technical problem and the time spent resolving them
occurred with the first patient in this study.
190
Satisfaction
All five patients were quite satisfied (score of 4) or very satisfied (score of 5) with all aspects of
the home-based telerehabilitation platform, for a mean score of 4.7 ± 0.4. Patients reported that
the most important aspects of the telerehabilitation platform was its ease of use (n=4); efficacy
(n=4); dimensions of the platform (n=2) and the communication system (n=2).
Patients were highly satisfied with the intervention as indicated by a global score of 87 ± 12 %
and mean scores 82 ± 14 %, 90 ± 14 % and 93 ± 12 % for health care professionals, services
delivered, and general health care organization, respectively.
Physiological outcomes and quality of life measures
During the program, no change was observed for weight (Δ -0.86 ± 3.5 Kg, p=0.92), lean body
mass (Δ -0.22 ± 4.06 Kg, p=0.97) or fat body mass (Δ -0.64 ± 1.0 Kg, p=0.8).
Concerning the exercise tolerance and functional capacity, there was no improvement neither
for the V ̇O2peak during the CPET (Δ-0.68 ± 1.96 mL•kg1•min-1 , p=0.74) nor for the constant
workrate cycle exercise duration (Δ98 ± 216 s, p=0.49) or the TUG (Δ-0.38 ± 0.47 s, p=0.49)
post-TELERP. The 6MWT and TST were significantly improved (Δ 40 ± 20m, p=0.01; and Δ -
3.0 ± 0.2s, p=0.05; respectively). Individual data are presented in Figure 5. Panel C to F.
For the quadriceps muscle function, the peak torque, total work and fatigue index did not change
significantly following training (Δ-1.2 ± 18.7 Nm, p=0.97, Δ-40.4 ± 374.0 Nm, p=0.94 and
Δ8.21±0.14 %, p=0.98; respectively). See Figure 5. Panel B. for individual data concerning the
total work.
There were no significant changes for any measure of quality of life after the intervention.
6.6 Discussion
To our knowledge, this pilot study is the first to examine the feasibility of a home-based
telerehabilitation program combining interactive exercises with real-time physiological
parameters acquisition in patients with unresectable thoracic neoplasia receiving chemotherapy.
The main finding of this study was that a TELERP was feasible, safe and well tolerated in these
191
patients. All the patients completed the TELERP with a very high rate of adherence and were
very satisfied with the telerehabilitation platform and service. In addition, the intervention
contributes to maintain or to improve muscle strength, functional capacity and quality of life of
patients.
The main strengths of our study were that the at-distance face-to-face intervention allows a high
quality audiovisual communication combined with close monitoring of patients’ physiological
data and provide a safe environment for the patient to train at home, while the remote aspect of
the telerehabilitation limits barriers to exercise experience by the patients. Indeed, the at-distance
intervention allowed the clinician to discuss about his/her health condition and psychological
distress before starting the training session. This aspect is clinically relevant because screening
for distress is suggested as a first step to optimize response to cancer patients’ needs 28.
Consequently, it is recommended that frontline clinicians involved with cancer patients should
screen for it 43 and rehabilitation session might provide a unique opportunity to do so. Another
strength of our approach is the continuous data acquisition and recording from physiological
sensors during rehabilitation sessions. This aspect is important to ensure safety of the exercise
program by allowing the clinician to visualize the physiological parameters in real time and to
adjust the exercise intensity accordingly. In order to minimize the risk of an untoward event
occurring during exercise, it is recommended to terminate exercise when oxygen saturation falls
below 80% 44. During all the supervised exercise sessions, all patients kept their oxygen saturation
over this threshold. However, we noted brief episodes of mild oxygen desaturation (SpO2 <88%)
in few sessions; under this circumstance, exercise intensity was reduced, allowing SpO2 to go
back in the safe range. Consequently, the close monitoring of oxygen saturation and heart rates
may contribute to explain the absence of adverse event. Also, the real-time physiological data
acquisition may justify the high adherence to the exercise prescription seen in our study. Indeed,
patients trained at moderate and high intensity for almost 60% of the time of the cardiovascular
exercise training (supervised and unsupervised). Thus, the at-distance intervention with real-time
physiological parameters acquisition allows an accurate patient monitoring ensuring a safe
training environment even at moderate and high training intensities.
Another strong point of the study was that the telerehabilitation program has contributed
limiting barriers to exercise experienced by patients. Fatigue, lack of time for exercise and
192
travelling to the rehabilitation facility are indeed all potential barriers commonly reported by
cancer patients 45. In addition, it is recognized that cancer treatments have a negative effect on
the exercise behavior of cancer patients and that many cancer survivors reported a decrease in
exercise levels after their diagnosis 46-48. However, with telerehabilitation, the training hours are
more malleable than in a conventional hospital-based setting allowing participants to find
convenient hours to exercise. Consequently, because the patients trained at home,
telerehabilitation sessions could be scheduled in-between chemotherapy appointment or at a
time when patients had more energy. Also, the fact that the ratio of supervised/unsupervised
training sessions was progressively reduced over the program helped the patients to develop
their autonomy and to take control of their behavior change improving their intrinsic motivation
to exercise. The similar level of adherence to exercises during supervised and unsupervised
sessions in our study support this assumption. In addition, the education intervention allows
the clinician to put emphasis on the benefits of exercise and help patients to identify strategies
to prioritize and integrate exercise in their daily routine. Thus, based on our positive result on
adherence, we can assume that telerehabilitation, by reducing the burden of these potential
barriers to exercise, is a promising strategy to provide rehabilitation services to patients with
advanced lung cancer and promote their autonomy. However, following the program, effort
should be made by the oncological team as well as patients’ family members to set up action
plan and intervention strategies adapted to the needs of patients in order to follow-up and to
encourage patients to avoid sedentary lifestyle and continuing exercising by themselves.
In addition to the feasibility aspects, we found interesting result concerning physiological
outcomes. Indeed, even though there was no significant difference for exercise tolerance, it
seems that 3 out of 5 patients improved their cycling endurance time by over of 60 seconds. This
might be clinically relevant as the American Thoracic Society/European Respiratory Society task force
states that an improvement of 46 to 105 seconds can be considered clinically important for
constant load cycling endurance test 49,50. Interestingly, the two patients who did not improve
their endurance time were also the ones receiving concomitant radiation therapy. Results
concerning functional capacity are also promising as we found a statistically and clinically
significant improvement in the TST and the 6MWT distance. The observed 39.8m gain in the 6-
min walking test was superior to the minimal important difference for this variable 51. These
results are in line with the objective of the exercise prescription which was to improve functional
193
capacity and demonstrated that the dance mat modality may be effective to do so. On the other
hand, a different training modality, such as cycling, and a higher intensity might have lead to
more substantial improves in physiological parameters. However, considering the objective and
taking into account the severity of the patients’ condition we were more comfortable with lower
intensity for this pilot study. Finally, there is limited knowledge about muscle mass changes
during chemotherapy in lung cancer patients. However, in patients with various advanced
cancers, studies revealed a loss of muscle mass during anti-cancer therapy 52,53. Therefore, the
fact that our patients preserved their lean body mass as well as their muscle strength is very
encouraging.
There are some limitations to our pilot study that deserve to be mentioned. First, the small
sample size and the absence of a control group are factors that limit the scope of our findings.
One of the reason that explain the choice of doing a pilot study with only 5 patients was the
availability of the telerehabilitation platform itself. Indeed, with only two platforms available
simultaneously (including the caregiver one), we could only trained one patient at a time. Thus,
future randomized clinical trials with more resource are needed to confirm the feasibility of
implementing a TELERP in clinical practice and to confirm the present exploratory results,
particularly concerning the efficacy of the program.
Another limitation is that, there was a potential selection bias associated with referral patterns
by the nurses that may have influenced our results by selecting people who were initially more
in shape or motivated to do physical activities. On the other hand, none of the participating
patients were engaged in a structured exercise program before the intervention or were initially
familiarized with the use of the technology.
The influence of chemotherapy treatment on pulmonary rehabilitation effectiveness and
adherence remains unclear. In this context, alternative options of exercise training may be
required to enhance participation to exercise-based rehabilitation. In a recent study, Hoffman
and al.54 showed that a home-based exercise intervention using the Nintendo Wii Fit Plus was
feasible, safe, well tolerated and highly acceptable for people receiving adjuvant chemotherapy
and/or radiation therapy. In addition, this training strategy was accompanied by improved
cancer-related fatigue scores and showed high adherence rates (88%) 54. The findings of our
study are consistent with those results, showing that removing barriers for intervention
194
implementation and developing enjoyable training modalities are strategies efficient to promote
participation in physical activity for patients undergoing chemotherapy treatments.
Clinical implications and perspectives:
Despite interesting results supporting the feasibility and efficacy of our TELERP, the
implementation of such intervention is still limited in clinical practice. Strategies should be
developed to reduce resource implications such as caregiver’s time. Solutions to that problem
could be to established ways to train multiple patients at a time or to individualized the
supervision based on patients’ needs. Since there was no adverse events that occurred neither
during supervised nor than unsupervised sessions, it could be estimated that a program with less
supervision would still be safe for these patients. Another relevant aspect concerning the
transition into clinical practice would be to extend the population targeted in order to reach
patients with lower level of functioning (ECOG 2 and 3) to whom home training would be
particularly beneficial.
6.7 Conclusion
These results support the feasibility of a TELERP and suggest that such intervention might help
patients to overcome barriers to pulmonary rehabilitation services. In addition, participation to
the TELERP may contribute to maintain or to improve muscle strength and functional capacity
of lung cancer patients receiving chemotherapy treatment. These results are clinically relevant
because functional capacity is a strong independent predictor of survival in this disease. The
clinical results provide some preliminary data necessary for the development of a larger
randomized study aimed to measure the efficacy and the feasibility of implementing this
therapeutic approach in clinical practice .
ACKNOWLEGEMENTS
The authors thank all participants. They also would like to acknowledge the Clinique d’oncologie
thoracique de l’IUCPQ, including Lynda Fradette and Josée Bafaro, for their help in recruiting
participants, Mr. François Comeau and Steve Forest for their support with the eChez-Soi
Platform technology, and Mrs Fanny Choinière for her help concerning the analyses. This pilot
study was supported by the Canadian Lung Association. None of the authors have any
competing interests.
195
6.8 Figure legends
Table 1. Subject characteristics (n=5)
Figure 1. Study design
Figure 2. eChez-Soi telerehabilitation platform. Practitioner’s end (top left). Patient’s end (right). Gaming
environment (bottom left).
Figure 3. Cardiovascular exercise duration for the group (mean n=5) and each patient
Figure 4. Cardiovascular exercise duration by intensity (in % of total duration of exercise during all
sessions) for the group (mean; n=5) and each patient
Figure 5. Individual physiological responses pre and post TELERP for each patients
196
Table 1. Subject characteristics (n=5)
Variable Patients (n=5)
Age, yr 62 ± 7 Gender (M/F) (3/2) BMI (kg/m2) 24 ± 3 Smoking status Current 2 Former 2
Never smoker 1 Tobacco consumption (PA) 33 ± 20 ECOG functional status 0.8 ± 0.5 Charlson score 6.8 ± 3.8
Pulmonary functions
FEV1 (L) 2.38 ± 0.40 FEV1 (% predicted) 83 ± 17 FVC (L) 3.35 ± 0.46 FVC (% predicted) 93 ± 22 FEV1/FVC (%) 71 ± 8 Maximal exercise capacity
V̇O2 peak (mL•kg1•min-1) 22 ± 1
Definitions of abbreviations: BMI=body mass index; =oxygen uptake;
FEV1=forced expiratory volume in one second; FVC=forced vital capacity; Values are mean ± SD
2OV
197
198
Figure 2. eChez-Soi telerehabilitation platform. Practitioner’s end (top left). Patient’s end (right). Gaming
environment (bottom left).
Credit : Dre Hélène Moffet CIRRIS; Picture has been previously published elsewhere 24.
199
Figure 3. Cardiovascular exercise duration for the group (mean n=5) and each patient
0
100
200
300
400
500
600
700
800
MEAN Patient 1 Patient 2 Patient 3 Patient 4 Patient 5
Time
(min)
Supervised exercise sessions; Unsupervised exercise sessions;
Note: Patient 1 and 2 had chemotherapy and radiotherapy
200
Figure 4. Cardiovascular exercise duration by intensity (in % of total duration of exercise during
all sessions) for the group (mean; n=5) and each patient
201
202
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206
CHAPITRE VII
DISCUSSION GÉNÉRALE
207
7. DISCUSSION GÉNÉRALE
7.1 Résumé des travaux de recherche
L’objectif primaire de cette thèse était d’étudier la composition corporelle, l’atteinte musculaire
et la capacité fonctionnelle des patients atteints de cancer pulmonaire. À cette fin, la première
étape a été de déterminer s’il y avait une atteinte de la composition corporelle et musculaire au
moment du diagnostic chez les patients atteints de cancer du poumon (Chapitre III et IV).
Ensuite, nous avons voulu évaluer l’impact de cette atteinte sur la capacité fonctionnelle et la
survie des patients (Chapitre III et IV). Finalement, une question demeurait pour fermer la
boucle de l’évaluation musculaire des patients atteints de cancer du poumon soit : est-ce que
l’atteinte de la composition corporelle et musculaire est réversible suivant la participation à un
programme de réadaptation (Chapitre VI) ?
Les résultats des études ont été discutés dans chacun des articles scientifiques. Toutefois, nous
présenterons dans ce chapitre l’intégration des conclusions qui émanent des différents articles
scientifiques ainsi que certains points importants qui méritaient d’être étayés d’avantages.
Une atteinte de la composition corporelle et musculaire sera-t-elle présente au moment
du diagnostic chez les patients atteints de cancer du poumon ? (Chapitre III et IV)
Dans l’étude 1, présentée au Chapitre III, nous avons voulu tirer profit des images de
tomodensitométries cliniques des patients afin d’évaluer leur composition corporelle et la
prévalence de sarcopénie au moment du diagnostic. Cette étude a mis en lumière qu’au moment
du diagnostic, une large proportion de patients exhibait une atteinte musculaire telle que
constatée via la présence de sarcopénie chez 55% des patients, mesurée à partir d’image
abdominale. La seconde étude (Chapitre IV) s’intéressait plus particulièrement à l’atteinte du
muscle locomoteur. Ce projet de recherche a permis de démontrer que les patients atteints de
cancer du poumon présentaient déjà, au moment du diagnostic, des évidences morphologiques
d’atteinte musculaire des membres inférieurs mises en évidence par une atténuation musculaire
réduite se traduisant aussi par une plus grande proportion de muscle de faible densité.
208
Toutefois, en dépit des évidences suggérant une atteinte de la composition musculaire et mise à
part des corrélations significatives constatées entre l’atténuation musculaire et la fonction
musculaire du quadriceps, cette étude n’a pas révélé de répercussions fonctionnelles évidentes
en termes de force et d’endurance musculaire des muscles locomoteurs. Ainsi, même si
l’atténuation musculaire était réduite, l’habileté fonctionnelle du quadriceps pour générer la force
et l’endurance était maintenue, au moment du diagnostic, chez les patients ayant un cancer du
poumon.
Ce fait peut sembler contre-intuitif puisque la littérature rapporte que les patients atteints de
cancer du poumon présentent une faiblesse musculaire comparativement à une population de
référence saine 400. Néanmoins, nos résultats concernant les fonctions musculaires du quadriceps
sont comparables à ceux obtenus dans d’autres cohortes de patients atteints de cancer du
poumon 208,401. Ainsi, Burtin et al. 401 ont démontré que la fonction musculaire n’était que
légèrement réduite (89% de la force isométrique prédite) suite à une chirurgie de résection
pulmonaire 401. De la même façon, Wilcock et al. 2 n'ont trouvé aucune différence significative
de fonction musculaire entre un groupe de patients atteints de cancer thoracique comparé à des
sujets témoins en santé 2. Ces différents résultats concordent avec les nôtres suggérant qu’au
moment du diagnostic, la fonction musculaire est bel et bien conservée chez les patients
présentant un cancer thoracique. Plus encore, le fait que dans notre cohorte, l’évaluation
musculaire a été effectuée au moment du diagnostic et que nous avons exclu les patients ayant
entrepris des traitements met en évidence l'impact réel du cancer lui-même avant que des effets
délétères possibles des traitements antinéoplasiques sur la fonction musculaire se soient
développés. Par ailleurs, nous ne pouvons éliminer la possibilité qu’un biais de sélection puisse
être présent et avoir favoriser le recrutement de patients qui étaient en meilleure condition
physique. Ce point sera discuté davantage dans la section limitation.
209
Est-ce que les TDM thoraco-abdominaux cliniques peuvent être utilisés pour détecter
une atteinte musculaire des membres inférieurs ? (Chapitre V)
Dans le cadre de l’étude 3, présentée au Chapitre V, nous avons pu établir que la surface de
même que l’atténuation musculaire mesurées au niveau de la troisième vertèbre lombaire étaient
significativement corrélées avec celles mesurées au niveau de la mi-cuisse. Par ailleurs, les
résultats obtenus dans cette étude ont aussi permis de mettre en évidence des corrélations
positives entre la surface musculaire mesurée à L3 et certains déterminants de la fonction
musculaire du quadriceps, tels que le travail total et la puissance.
Les résultats ressortis de cette étude sont en accord avec la littérature actuelle 281,402,403 néanmoins,
l’étendue de la portée clinique de notre étude demeure limitée en raison notamment de la taille
modeste de notre échantillon et de l’absence d’un groupe contrôle.
L'évaluation systématique de la fonction du muscle périphérique chez les patients atteints de
cancer du poumon est peu fréquente dans le contexte clinique en raison du manque de ressources
et des coûts associés à ces procédures. Ainsi, l’évaluation du muscle locomoteur est un sujet qui
ne fait pas encore partie intégrante de la prise en charge des patients. De plus, la majorité des
études qui se sont penchées sur ce sujet ont seulement comparé les patients à des valeurs de
référence 400. Or, chez les patients atteints de cancer, les changements dans la composition
corporelle et la fonction musculaire sont des altérations importantes qui peuvent survenir tôt
dans la maladie et qui peuvent affecter la capacité fonctionnelle et la qualité de vie des patients
196. Par conséquent, l'évaluation précoce des changements de la fonction musculaire peut s’avérer
utile pour déterminer le risque associé à la morbidité et la mortalité 197. Les associations que nous
avons trouvées entre les caractéristiques musculaires mesurées au niveau de l'abdomen et de la
cuisse suggèrent que l'évaluation des images de TDM thoraco-abdominale cliniques pourrait être
cliniquement pertinente afin de dépister une atteinte de la fonction des muscles locomoteurs
sans avoir à faire une évaluation ciblée de ces derniers.
Puisque ces images sont systématiquement prises dans un contexte clinique, le fait d’être capable
de cibler d’emblée les patients à risque d’avoir une fonction musculaire périphérique diminuée
210
permettrait de centraliser les énergies sur ces derniers et d’entreprendre précocement des
mesures contre-régulatrices particulières.
Tel que vu dans l’ensemble de cette thèse, il est inexact de présumer que tous les patients atteints
de cancer exhibent une atteinte fonctionnelle des muscles locomoteurs au moment du
diagnostic. Cependant, puisque la masse musculaire peut varier rapidement dans le continuum
du cancer, et ce, particulièrement durant les traitements de chimiothérapie 404, le fait d’observer
de façon longitudinale la surface musculaire au niveau abdominal via les TDM cliniques
effectuées périodiquement dans une optique de suivi pourrait nous renseigner sur l’évolution de
l’atteinte des muscles locomoteurs et ce sans nécessairement engendrer de coûts
supplémentaires.
Quel est l’impact l’atteinte musculaire sur la capacité fonctionnelle et la survie des
patients ? (Chapitre III et IV)
L’impact de l’atteinte musculaire sur la capacité fonctionnelle a été investigué dans l’étude
présentée au Chapitre IV. Dans le cadre de cette étude, nous avons pu établir que, malgré la
préservation de la fonction isocinétique du quadriceps, les patients atteints de cancer du poumon
présentent une diminution du travail maximal réalisé au test maximal sur ergocycle comparé aux
sujets en santé. Considérant que l’endurance du quadriceps et un déterminant important de la
tolérance à l’effort chez les patients atteints de cancer du poumon 401, nous pouvons émettre
l’hypothèse que la fatigue des muscles périphérique est le facteur limitant lors du test incrémental
sur vélo. En effet, il a été rapporté que plus de 70% des tests d’efforts maximaux sont arrêtés en
raison de l'inconfort des jambes plutôt que de la dyspnée, et que la capacité fonctionnelle n'est
pas liée aux mesures de la fonction pulmonaire dans cette population 65,79,345. Ce fait a notamment
été constaté dans notre étude, puisque la majorité des patients de notre cohorte ont effectivement
rapporté la fatigue des membres inférieurs comme raison principale d’arrêt de test. Par ailleurs,
nous avons aussi constater une différence significative en ce qui a trait à la fréquence cardiaque
maximale atteinte (étant inférieure chez les patients atteints de cancer du poumon) suggérant
aussi que le test n’a pas été limité pas des facteurs cardiaques et corroborant l’hypothèse de la
fatigue des muscles périphériques chez ces derniers. Par contre, nous n’avons pas été en mesure
de démontrer d’autres facteurs indiquant une diminution de capacité fonctionnelle lors de ce
211
test. La taille réduite de notre échantillon ne nous permet cependant pas de tirer des conclusions
exhaustives à ce sujet. Dans la littérature, il a été démontré que la capacité fonctionnelle des
patients atteints de cancer du poumon était réduite comparée à des sujets sains appariés pour
l’âge 258,345. Ce fait est d’autant plus important puisque, chez cette population, la capacité
fonctionnelle préopératoire est un prédicteur des complications postopératoires, de la durée du
séjour hospitalier, de la qualité de vie de même que de la survie des patients de stades avancés
345,405.
Ensuite, notre étude (Chapitre IV) a permis de démontrer que les patients atteints d'un cancer
du poumon étaient moins actifs physiquement comparé aux individus en bonne santé, tel que
mesuré par une différence de 2267 pas/jours entre les groupes. Ces résultats sont en ligne avec
Granger et al. 258 qui ont également signalé que le niveau d'activité physique quotidienne était
réduit chez les patients atteints d'un cancer du poumon 258. Bien qu’il soit difficile d’expliquer si
cette réduction d’activité physique est conséquente à l’atteinte musculaire en tant que telle ou
tout simplement au contexte clinique difficile entourant la période diagnostic, il est certain que
la sédentarité peut avoir des conséquences néfastes sur la tolérance à l’effort et pourrait avoir un
impact important dans le continuum de la prise en charge du cancer.
En ce qui concerne plus particulièrement l’impact de l’atteinte musculaire sur la survie, cette
question a été évaluée dans le cadre de l’étude 1 (Chapitre III). Ce papier nous a permis de
démontrer qu’une section transversale musculaire à L3 plus élevée et qu’un muscle de plus
grande densité (atténuation musculaire plus élevée) étaient associées à une meilleure survie chez
les patients atteints d'un cancer du poumon nouvellement diagnostiqué. De surcroit, le suivi
longitudinal effectué dans cette étude a également démontré que la perte de tissu musculaire au
cours de la première année suivant le diagnostic était associée à un mauvais pronostic chez ces
patients. En effet, les patients chez lesquels une réduction de l'index du muscle squelettique
lombaire a été observée avaient une survie globale réduite par rapport à ceux qui n’avaient pas
eu de réduction, avec un temps de survie moyen de 735 ± 89 jours contre 1351 ± 124 jours
respectivement.
212
Dans la littérature il a été largement rapporté qu’un faible poids corporel et qu’un IMC bas étaient
des facteurs prédictifs des complications postopératoires suivant la chirurgie de résection
pulmonaire et étaient associés à une diminution de la survie chez les patients atteints de cancer
du poumon 406,407. Cependant, on ne sait pas précisément si cette association est due à une
réduction de la masse musculaire ou de la masse grasse, ou à une combinaison des deux. Dans
l’étude 1, les patients avaient un IMC moyen de 25 ± 5 kg/m2 et 44% étaient considérés en
surpoids ou obèses, selon la classification de l'IMC de l'Organisation mondiale de la Santé (OMS)
408. Selon l’analyse multivariée effectuée dans le cadre de cette étude, il a été démontré que la
survie était associée à l’atténuation et à la section transversale musculaire, mais qu’il n’y avait pas
d’association avec l'IMC, le tissu adipeux viscéral ou le tissu adipeux sous-cutané. Ces résultats
concordent avec la littérature exposant la notion qu'une faible atténuation musculaire est associée
à une diminution de la survie chez diverses populations atteintes de tumeurs malignes 409-417. En
outre, chez les patients présentant un cancer du poumon de stade avancé, des études récentes
ont même suggéré que l’atténuation musculaire pourrait être un facteur pronostique plus
important que la surface musculaire 21,22.
L’ensemble des résultats présentés dans cette thèse a donc permis de dresser un portait sur
l’importance du muscle dans le maintien de la capacité fonctionnelle et de renforcer l’association
entre l’atteinte musculaire et la survie des patients nouvellement diagnostiqués d’un cancer
pulmonaire.
Est-ce que l’atteinte de la composition corporelle et musculaire est réversible suivant la
participation à un programme de réadaptation ? (Chapitre VI)
Cette question a été investiguée comme objectif secondaire dans le cadre d’un essai pilote qui
portait sur la faisabilité d’un programme de téléréadaptation (étude 4, Chapitre VI). En plus
d’atteindre l’objectif primaire de ce projet et de démontrer la faisabilité de cette modalité
thérapeutique chez des patients atteints de cancer du poumon qui recevaient des traitements de
chimiothérapie, nous avons aussi pu constater que le fait de participer à cette intervention a
permis aux patients d’améliorer leur capacité fonctionnelle. Par ailleurs, aucun changement de
poids, de masse maigre, ni de masse grasse n’a été constaté ce qui peut être considéré en soi
comme un succès thérapeutique chez cette population chez qui une perte de poids serait à
213
anticiper en réponse à la maladie 280. De façon similaire, aucune amélioration au niveau de la
fonction musculaire n’a pu être constatée, toutefois l’intervention de téléréadaptation semble
avoir permis de ralentir, voire de freiner, le déclin de la fonction musculaire conséquente aux
traitements de chimiothérapies 418,419. Néanmoins, sans groupe contrôle, nous ne pouvons
confirmer ce fait.
Même si dans cette étude nous n’avons pas été en mesure de mettre en évidence des bénéfices
mesurables de la composition corporelle et de la fonction musculaire des patients atteints de
cancer du poumon, le fait que nous ayons réussi à maintenir ces paramètres est en soit un succès
thérapeutique chez cette population. Par contre, il est à noter que notre programme
d’entraînement était relativement court, notre échantillon modeste et que les modalités
d’entraînement n’étaient pas axées dans une optique d’amélioration de la force musculaire.
En contrepartie, d’autres études dans la littérature se sont penchées plus spécifiquement sur
l’efficacité de la réadaptation en oncologie et ont démontré des résultats positifs en ce qui a trait
à l’amélioration de la force musculaire. Par exemple, Morten et al. ont récemment démontré qu’il
était faisable d’améliorer la force musculaire chez un groupe de patient ayant un cancer du
poumon de stade avancé et recevant des traitements de chimiothérapie via un programme
d’entraînement musculaire et cardiovasculaire de 6 semaines supervisé en milieu hospitalier 420.
Dans la même lignée, Adamsen et al. ont démontré au cours d'une intervention
multidimensionnelle, comprenant des exercices en résistance, chez des patients atteints de divers
cancers et recevant des traitements de chimiothérapie qu’il était possible d’augmenter de façon
significative la force musculaire des patients 421.
Néanmoins, le véritable potentiel de réversibilité de l’atteinte morphologique et musculaire reste
encore à élucider et mériterait des investigations plus poussées dans le cadre d’essais cliniques
randomisés. Dans cet ordre de pensée, les prochaines pistes à explorer et les questions restées
en suspens dans cette thèse seront adressées dans la section « perspective ».
214
7.2 Forces et limitations
Plusieurs forces et limitations peuvent être ressorties de cette thèse et pourront servir de pistes
de réflexion pour les prochaines études qui découleront de ces projets.
7.2.1 Forces
L'une des premières forces de cette thèse est sans contredit la grande pertinence de s’intéresser
à la fonction musculaire chez cette population chez qui cet aspect a été largement négligé dans
le contexte clinique. En effet, en réalisant la revue de littérature de ma thèse, je me suis rendu
compte des lacunes concernant l’évaluation de même que la prise en charge des patients atteints
de cancer en ce qui a trait à la préservation de leur fonction musculaire. Les résultats des
différentes études présentées dans cette thèse ajoutent des évidences non négligeables sur
l’importance d’évaluer la présence d’une atteinte musculaire au moment du diagnostic.
Une autre force réside dans l’utilisation des images de tomodensitométries obtenues dans un
contexte clinique pour évaluer la composition corporelle. En effet, ces images prises dans une
optique de diagnostic, suivi et stadification de la maladie peuvent fournir des informations utiles
sur la composition corporelle et musculaire, mais malheureusement sont rarement, voire jamais,
utilisées à cette fin dans la pratique clinique. De plus, la tomodensitométrie est une excellente
méthode pour quantifier le muscle squelettique puisque la précision des mesures est excellente
(0,4-1,5%), fournissant ainsi une sensibilité élevée pour détecter les changements dans le temps
392-394. De plus, le point de repère situé à L3 que nous avons sélectionné pour notre analyse (étude
1 et étude 3) a été largement validé chez les patients atteints de cancers 238,384,388 et il est le plus
utilisé dans la littérature 389.
Un second aspect méthodologique positif de cette thèse concerne l’évaluation de la fonction
musculaire du quadriceps via un dynamomètre isocinétique, qui est considéré comme l’une des
meilleures méthodes pour évaluer la fonction musculaire chez diverses populations de patients,
y compris celles atteintes de cancer 208. En effet, cette méthode fiable et valide est considérée
comme la mesure étalon de l’évaluation de la fonction musculaire et a déjà été utilisée à ce titre
chez une cohorte de patients atteints de cancer du poumon 208. Toutefois, cette modalité n’a été
215
que très rarement utilisée chez cette population 405. Par conséquent, la seconde étude présentée
dans cette thèse tire son originalité du fait qu’elle est l'une des premières à évaluer la fonction
musculaire du quadriceps via un dynamomètre isocinétique.
Un autre point apportant de la robustesse à cette thèse, est sans contredit le fait que dans
l’ensemble des études présentées, l’évaluation de l’atteinte musculaire a été effectuée dans la
période suivant le diagnostic, avant que toutes interventions thérapeutiques soient effectuées.
Ainsi, les résultats obtenus mettent en évidence l’impact réel du cancer lui-même et ne sont
aucunement teintés par l’effet que pourraient avoir les traitements antinéoplasiques sur la
composition corporelle et musculaire ou sur la fonction musculaire en tant que telle.
Par ailleurs, une autre force de cette thèse est que la composition musculaire, la fonction et la
morphométrie ont été évaluées en profondeur et ont pu être comparées à un groupe d'individus
en bonne santé. La présence de ce groupe témoin est sans contredits un élément clé de la
méthodologie de cette thèse et permet de se démarquer des autres études qui effectuaient leur
comparaison à partir de population de référence. Plus encore, l'évaluation du quadriceps aux
niveaux cellulaire et moléculaire est une autre contribution originale de cette étude considérant
le manque de données humaines à ce propos et la présence d’un groupe témoin renforcit encore
les conclusions ressorties de ces analyses.
7.2.2 Limitations :
À l’inverse, certaines considérations méthodologiques peuvent être perçues comme des
limitations de cette thèse et méritent d’être mentionnées.
Premièrement, la petite taille de l'échantillon que nous observons dans les différentes études
prospectives de cette thèse (étude 2, 3 et 4) est un facteur qui peut limiter la portée de nos
résultats. Ce fait met aussi en lumière que plusieurs défis résident encore et nuisent à la réalisation
de recherche clinique chez les patients atteints de cancer du poumon. Toutefois, peu d’études se
sont penchées sur ce sujet et sur la résolution de cette problématique 422. De plus, il semble que
la période précédant les traitements (que l’on parle de chimiothérapie, radiothérapie ou chirurgie)
216
ne soit pas une période idéale pour le recrutement de participants et engendre des taux de
réponse plus faibles en raison de différents facteurs reliés au patient, à la logistique ou à l’étude
en tant que tel 423. En effet, les nouveaux patients vus dans les cliniques d'oncologie ont souvent
un haut niveau de détresse suivant la consultation avec le spécialiste alors qu’ils viennent de
recevoir la confirmation d’un diagnostic de cancer et de discuter des risques et avantages des
différents traitements proposés 423. Ainsi, lorsque ces derniers sont approchés dans ce contexte,
plusieurs patients sont distraits et refusent de participer aux études cliniques mentionnant qu’ils
veulent se concentrer sur leurs traitements 423. Par ailleurs, les défis de même que les stratégies
associées avec le recrutement peuvent affecter la fidélité des études et provoquer des biais 422.
Dans cet ordre d’idée, le fait que dans les études composants cette thèse les patients atteints de
cancer du poumon aient été référés par le personnel de la clinique d'oncologie peut avoir biaisé
la population étudiée en favorisant le recrutement de patients qui étaient relativement en forme
ou très motivés à s’engager dans un projet de recherche. En effet, les patients plus âgés, frêles
ou ayant des comorbidités se font offrir moins souvent de participer à des essais cliniques, bien
qu'ils pourraient en être parfaitement capables ou intéressés, 424. Par conséquent, il importe de
mettre en place des nouvelles stratégies de recrutement visant à limiter les biais et à augmenter
l’accès à un plus grand nombre de participants.
Ensuite, une autre limitation potentielle est que, dans le cadre des différentes études de cette
thèse, nous n'avons pas quantifié la perte de poids qui aurait pu survenir avant la participation
aux projets. Ainsi, il aurait été intéressant d’obtenir davantage de détails à ce propos, ce qui aurait
été utile pour déterminer le degré de cachexie présent initialement chez les patients. Toutefois,
nous avons quantifié la malnutrition à l’aide du Mini nutritional assessment test (MNA) 425, un
questionnaire de 18 items qui a été utilisé chez des patients atteints de cancer du poumon
métastatique et qui corrèle avec la survie globale de ces derniers 425. Par ailleurs, le MNA serait
même supérieur à la quantification de la perte de poids pour l'évaluation de l'état nutritionnel et
du pronostic chez les patients atteints d'un cancer du poumon 426.
Un dernier point qui mérite d’être discuté et qui pourrait être perçu comme une limitation de
cette thèse est le seuil qui a été utilisé pour définir la sarcopénie dans les différents articles. Dans
la littérature ce dernier s’étend de 29,6 à 41 cm2/m2 chez les femmes et de 36 à 55.4 cm2/m2
217
pour les hommes 409. Dans le papier « Prognostic significance of computed tomography-derived body
composition parameters and sarcopenia in lung cancer », nous avons choisi d’utiliser la définition de la
sarcopénie la plus fréquemment utilisée427 soit celle qui a été initialement définie par Prado et al.
en 2008 238. Selon cette analyse effectuée auprès d’une population de 250 patients canadiens
obèses atteints de tumeurs malignes respiratoires ou gastro-intestinales nouvellement référés en
oncologie médicale, le seuil optimal reliant la faible masse musculaire et la mortalité a été
déterminé 238. Ce dernier (39 cm2/m2 chez les femmes et 55 cm2/m2 pour les hommes) a d’ailleurs
été suggéré comme étant le critère diagnostic de sarcopénie par un consensus international 218.
Cependant, des publications plus récentes ont utilisé les seuils définis par Martin et al. 417. Ce
dernier a étendu l'ensemble des données de Prado à des patients non obèses, générant des seuils
d’index de surface musculaire pour la sarcopénie qui prennent en considération le sexe et l'IMC
soit : 43 cm2/m2 pour les hommes ayant un IMC <25, 53 cm2/m2 pour les hommes ayant un
IMC> 25 et 41 cm2/m2 pour les femmes indépendamment de l'IMC) 417. Par ailleurs, l’étude de
Martin et al. a également mis en lumière des valeurs d'atténuation musculaire associées avec la
survie (41 HU chez les hommes et les femmes ayant un IMC <25 et 33 HU chez les individus
ayant un IMC> 25) 417. Puisque la majorité de notre cohorte était non obèse, le seuil de Martin
et al. ajusté avec l'IMC aurait probablement été plus pertinent et aurait pu augmenter le nombre
de patients sarcopéniques ou ayant une faible atténuation musculaire. Malheureusement, l'article
de Martin et al. n’était pas publié au moment où nous avons conçu notre étude. Par conséquent,
des analyses subséquentes utilisant ce nouveau seuil pourraient être pertinentes.
7.3 Perspectives
Les projets de recherche soutenant mes études doctorales ont été élaborés dans le but de
répondre à plusieurs questions précises, mais ont aussi ouvert la porte à de plus amples
questionnements qui mériteraient d’être vérifiés lors d’investigations subséquentes. Par ailleurs,
certaines évidences présentent dans la littérature sont désormais assez nombreuses pour
supporter l’implantation de changements dans la pratique clinique. Nous aborderons donc ici les
pistes de recherche émergeant de mes travaux et de ma revue de littérature, de même que les
perspectives cliniques qui en découlent.
218
7.3.1 Évaluation de la composition corporelle et musculaire par tomodensitométrie
Les résultats découlant de ma thèse de même que la littérature sur le sujet révèlent que
l’évaluation du muscle, que l’on parle en termes de surface ou de densité, est maintenant d’intérêt
clinique en raison de son influence sur la survie 275,409-417.
En effet, la perte de masse et de fonction du muscle squelettique peut précéder la cachexie
clinique, démontrant l'importance d’évaluer la sarcopénie, plutôt que la perte de poids seule 428.
Les images de tomodensitométrie peuvent ainsi être utilisées pour révéler une déplétion
musculaire occulte 235, y compris l’obésité sarcopénique (obésité avec diminution de la masse
musculaire) qui est présente chez 15% des patients atteints de cancer du poumon 238.
L’importance clinique du muscle dans l’évolution du cancer prend de plus en plus de place dans
la littérature ce qui suggère que l’évaluation initiale de même que le suivi de l’atteinte musculaire
sont cliniquement pertinents et devraient faire partie intégrante de la prise en charge des patients
atteints de cancer du poumon. Dans d’autres domaines de la recherche, la tomodensitométrie
est maintenant bien établie afin de mesurer la masse musculaire et différentes études ont
démontré qu’il était faisable d’utiliser les images tomodensitométriques cliniques à ce propos. La
majorité des études s’étant intéressées à cette question ont utilisé la troisième vertèbre lombaire
comme repère d’évaluation. Ce niveau peut être problématique pour l'utilisation chez les patients
atteints de cancer du poumon puisque dans de nombreuses institutions, la TDM thoracique
n'inclut pas toujours la troisième vertèbre lombaire ou l'espace intermédiaire. Ainsi, dans un essai
clinique récent seulement 65% des patients avaient un TDM permettant l'évaluation de la masse
musculaire squelettique au niveau L3 429. En conséquence, l'utilisation des images de TDM prises
à L1 a été proposée comme un nouveau repère fiable qui offre la possibilité d'une évaluation
plus facile de la sarcopénie chez les patients atteints de cancer du poumon 428. De plus amples
études devront être effectuées à ce propos pour confirmer la validité de ce nouveau repère.
Dans le même ordre d’idée, l’analyse des images de TDM à des fins d’évaluation de la
composition corporelle et musculaire chez les patients atteints de cancer du poumon ne peut pas
être encore pleinement exploitée et intégrée dans la pratique clinique à moins que soit développé
des approches plus pratiques, rapides et précises pour la quantification des tissus que l’approche
219
manuelle présentement utilisée. En effet, à l’heure actuelle la segmentation manuelle
conventionnelle des images tomodensitométriques utilise des fenêtres définies en fonction des
unités de Hounsfield (HU) pour chaque tissu, et est guidée par la connaissance des structures
anatomiques de l'évaluateur. De plus, cette méthode prend environ 20 à 30 minutes par image
430. Par exemple, dans le cadre de l’étude 1 dans laquelle nous avons analysé les TDM thoraciques
de plus de 300 patients, la segmentation des images à elle seule aura nécessité environ 500 heures
de travail ! On peut donc comprendre que, dans ce format, cette pratique est difficilement
intégrable dans l’évaluation diagnostique des patients et que de nouvelles procédures sont
nécessaires afin d’optimiser la segmentation musculaire.
La segmentation automatique du muscle squelettique est une tâche particulièrement difficile en
raison de la variabilité de la forme musculaire et du chevauchement de densité entre le muscle et
les organes internes. À notre connaissance, une seule étude a proposé une méthode automatique
de segmentation des tissus musculaires de même que des tissus adipeux viscéraux et sous-cutanés
430. L'analyse automatique élaborée dans cette étude permet de segmenter chaque image en moins
de 3 minutes démontrant ainsi un potentiel pour analyser la composition corporelle sur de
grandes quantités d'images de TDM diagnostiques 430. La rapidité de cette méthode sera sans
contredit un argument de choix aidant à promouvoir l’implantation de cette procédure dans le
contexte clinique actuel.
7.3.2 Toxicité
La chimiothérapie est habituellement prescrite en utilisant un facteur de correction basé sur la
surface corporelle (SC, m2 = ([grandeur (cm2) X poids (kg)] / 3600) 1/2). Toutefois, chez les
patients atteints de cancer, il y avait une grande variabilité de masse maigre pour une même
surface corporelle 238. Ce fait est important puisque les différents compartiments tissulaires, soit
la masse adipeuse et la masse maigre, représentent les sites de distribution de médicaments
liposolubles et hydrosolubles utilisés dans le traitement du cancer, et sont probablement des
déterminants de l'efficacité et de la toxicité associée à la chimiothérapie 168,238. Par exemple, les
femmes étant plus susceptibles d'avoir une faible masse maigre par rapport à leur surface
corporelle sont aussi plus sujettes à développer de la toxicité associée à la chimiothérapie 168. Par
220
conséquent, si la variation de la toxicité peut être partiellement expliquée par les caractéristiques
de la composition corporelle, il importe d’améliorer les stratégies d’évaluation de la composition
corporelle dans l’optique d’avoir un dosage plus précis de la chimiothérapie 238.
La chimiothérapie a plus de toxicité chez les patients ayant une faible masse musculaire par
rapport à leur taille et leur poids. Ceci a été observé chez plusieurs populations distinctes. En
effet, le pourcentage de patients présentant une toxicité associée à la chimiothérapie ayant
entraîné une limitation de dosage est plus élevé chez les individus sarcopéniques atteints de
cancer colorectal 168, de cancer du sein 237 431 ou atteints de cancer rénal recevant un traitement
de chimiothérapie 224,432.
En ce qui concerne le cancer du poumon, la littérature ayant abordé la problématique de toxicité
en fonction de la masse musculaire est assez mince. Toutefois, Sjøblom et al.433 ont récemment
démontré que des doses de chimiothérapie plus élevées par kilogramme de masse maigre ont été
associées à un risque accru de toxicité hématologique chez les patients atteints d'un cancer du
poumon non à petites cellules traités aux gemcitabine et vinorelbine 433.
En effet, même si les évidences actuelles tendant à indiquer que la masse musculaire devrait être
prise en considération afin d’améliorer l'individualisation du dosage de médicaments
cytotoxiques, d'autres essais prospectifs sont nécessaires pour établir l'implication clinique du
dosage de médicament basé sur les analyses individuelles de composition corporelle chez des
patients atteints de cancer du poumon. Conséquemment, à titre de perspectives, une analyse
secondaire des résultats de l’étude 1 (Prognostic significance of computed tomography-derived body
composition parameters and sarcopenia in lung cancer) se focalisant sur l’impact de la sarcopénie sur la
toxicité associée à la chimiothérapie est envisagée pour répondre à cette question. Parmi les
données recueillies dans le cadre de ce projet de recherche, nous avons comptabilisé de façon
exhaustive les différents traitements, dosage et évènements de toxicité étant survenus dans la
première année de traitement afin de publier une seconde étude portant spécifiquement sur la
toxicité associée à la chimiothérapie. Cette analyse subséquente ajoutera du poids à
l’argumentaire visant à promouvoir l’évaluation musculaire des patients atteints de cancer dans
l’optique d’améliorer la précision du dosage d’agents chimiothérapeutiques.
221
7.3.3 Évaluation fondamentale des prélèvements musculaires.
L’analyse histochimique des prélèvements musculaires a été effectuée dans le cadre de l’étude 2
(Characterization of limb muscle function in patients newly diagnosed with lung cancer), néanmoins plusieurs
pistes restent encore à explorer à ce propos et mériteraient de faire l’objet d’une publication
subséquente. Dans le cadre de cette étude, il a été démontré que les individus atteints de cancer
du poumon avaient une proportion significativement plus élevée d'Atrogin-1 comparé aux
témoins sains. Cependant, nous ne pouvons exclure que cette constatation puisse être reliée à
une diminution de l'activité physique ou à la présence concomitante de comorbidités telles que
la MPOC, également associée à une augmentation de l'expression de cette protéine 434. Ainsi,
dans le cadre d’études subséquentes, il serait pertinent d’exclure les patients ayant un diagnostic
de MPOC dans le but d’isoler l’effet réel du cancer sur l’expression d’Atrogin-1. De plus, même
si la myostatine est connue comme étant un régulateur négatif de la masse musculaire 435, nous
n'avons trouvé dans notre étude aucune preuve que ses constituants de signalisation en aval
(Smad 2 et Smad 3) étaient surexprimés au niveau du quadriceps ; une constatation qui est en
accord avec d'autres études sur le cancer du poumon 436,437.
Il existe très peu de données humaines concernant les analyses histologiques ou moléculaires du
quadriceps chez des patients atteints de cancer du poumon et ainsi plus de preuves sont
nécessaires afin de mieux comprendre les paramètres clés impliqués dans la perte musculaire
chez ces patients. Conséquemment, la recherche d'un biomarqueur pouvant identifier la
présence d’un processus d'atrophie musculaire chez les patients atteints de cancers est
cliniquement pertinent 438. La découverte d’un tel marqueur pourrait avoir plusieurs perspectives
cliniques intéressantes notamment en permettant un dépistage précoce de l’atteinte musculaire
de même qu’en proposant une cible thérapeutique potentielle 438. Le marqueur idéal devrait être
en mesure de repérer le processus d’atrophie musculaire plutôt que de seulement être un
marqueur de la masse musculaire en tant que tel, permettant ainsi de détecter précocement
l’atteinte musculaire même chez les patients ayant une bonne masse musculaire 438. Dans cette
optique, les prélèvements musculaires effectuées dans le cadre de mes études doctorales
pourront servir à investiguer de nouvelles hypothèses mécanistiques.
222
7.3.4 Intégration de la réadaptation dans la prise en charge des patients
Une autre intervention qui mériterait de faire partie intégrante de la prise en charge des patients
atteints de cancer du poumon est sans contredit la réadaptation. En effet, au fur et à mesure que
le dépistage et les modalités de traitement s'améliorent, le nombre de personnes vivant avec un
cancer du poumon augmente et ainsi la gestion des symptômes liés au cancer. Parallèlement,
l'amélioration de la qualité de vie globale et de l'état fonctionnel des patients sont devenus des
enjeux importants chez ces individus.
D’ailleurs, plusieurs associations d’importance telles que l’American College of Sports Medicine
(ACSM), l'American Society of Clinical Oncology (ASCO), l’American Cancer Society (ACS) et l’Ongology
Nursing Society (ONS) ont émis des lignes directrices concernant la pratique d’exercice dans le
continuum du cancer 342,343 et ont justement recommandé que l’exercice fasse partie intégrante
du plan de traitement du cancer 342,344. Toutefois, malgré l’existence d’une littérature émergente
sur les bénéfices de la réadaptation pulmonaire chez les personnes atteintes d'un cancer
pulmonaire et en dépit des lignes directrices cliniques supportant la pratique d’activité physique
en oncologie 342,343, l’exercice ne fait toujours pas partie intégrante du plan de traitement et de la
prise en charge globale des patients atteints de cancers du poumon 345. Plusieurs barrières
peuvent expliquées les difficultés d’implanter la réadaptation dans le contexte clinique actuelle
344,345, et parmi celles-ci ont peut dénoter la faible accessibilité aux programmes de réadaptation
chez cette population. Conséquemment, l'importance de mettre en place des stratégies
d'intervention adaptées et d'avoir des preuves tangibles soutenant l'utilisation généralisée de la
réadaptation pulmonaire dans cette pathologie est un besoin criant. En développant le
programme de téléréadptation (Chapitre VI) pour les patients atteints de cancer du poumon qui
suivaient des traitements de chimiothérapie, nous avons pu mettre en lumière la faisabilité
d’alternatives intéressantes aux programmes de réadaptation conventionnels et qu’il y avait un
intérêt certain de la part des patients de même que des cliniciens pour ce type d’intervention. Les
résultats de ce projet pilote de même que les propos des participants soulignent la pertinence
clinique d’implanter ce genre d’intervention à un plus large éventail de patients.
Par ailleurs, dans le cadre de la mise en place de cette étude, nous avons aussi pu mettre en
évidence que les connaissances des patients, aussi bien que des cliniciens, en ce qui concerne les
223
bienfaits de la réadaptation et la disponibilité des ressources de réadaptation sont souvent
limitées 347,350,351. Au sein de la clinique d’oncologie thoracique de l’Institut universitaire de cardiologie
et de pneumologie de Québec, les patients atteints de cancer du poumon ont pu avoir accès à des
services de réadaptation grâce aux différents projets de recherche que nous avons effectués.
Depuis l’achèvement de ces projets, les patients se retrouvent actuellement dans l’absence de
ressources et, ainsi, le véritable enjeu consistera à ce que les découvertes qui émanent de nos
projets de recherche ne soient pas perdues et qu’elles puissent se traduire par des changements
dans la pratique clinique
224
CONCLUSION
225
CONCLUSION
Les différents projets de recherche qui constituent cette thèse ont permis de contribuer à
l’avancement des connaissances en ce qui a trait à l’atteinte musculaire chez les patients atteints
de cancer du poumon. L’ensemble des travaux effectués dans le cadre de mes études doctorales
a démontré :
i) qu’au moment du diagnostic, une atteinte musculaire est déjà présente chez les
patients souffrant de cancer du poumon
ii) que cette atteinte musculaire se traduisait de façon longitudinale par une
diminution de la survie des patients
iii) que les patients atteints de cancers du poumon adoptaient un mode de vie plus
sédentaire se manifestant par une diminution de la participation aux activités
physiques
iv) qu’en dépit des altérations morphologiques du muscle, il semblerait que la fonction
contractile et fonctionnelle du muscle en tant que tel soit préservée au moment du
diagnostic offrant ainsi une fenêtre d’opportunité pour adopter des mesures visant
à maintenir ou améliorer la fonction musculaire
v) que la téléréadaptation est une modalité thérapeutique faisable, sécuritaire et qui
semble efficace pour maintenir la fonction musculaire chez les patients atteints de
cancer du poumon.
226
Considérant le lien entre l’atteinte musculaire et les enjeux cliniques importants tels que la
mortalité et la toxicité associée aux traitements antinéoplasiques, l'évaluation précoce de la
composition corporelle et musculaire de même que des caractéristiques de la fonction musculaire
peut permettre un dépistage plus efficace et une meilleure prise en charge des patients atteints
de cancer du poumon.
Cette thèse a permis d’effleurer l’ensemble de la problématique touchant l’atteinte musculaire
chez les patients atteints de cancer du poumon, néanmoins le plus difficile reste encore à faire
soit : changer les pratiques cliniques ! De nombreuses mesures doivent être mises en place pour
aider les cliniciens à mieux évaluer la composition corporelle et la fonction musculaire et mettre
en place les stratégies visant à aider les patients à rester actifs dans l’optique de maintenir leur
fonction musculaire et leur qualité de vie. Le cancer du poumon est une maladie dévastatrice sur
laquelle nous n’avons malheureusement pas beaucoup de contrôle. Par conséquent, il importe
de concentrer nos énergies sur des aspects du traitement sur lesquels nous pouvons intervenir
de manière efficace, comme c’est le cas pour la fonction musculaire.
227
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