cancers bronchiques idées fortes le cancer bronchique est le plus mortel c'est le plus...
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Cancers bronchiques
Idées fortes
le cancer bronchique est le plus mortelc'est le plus évitable des cancerscancérogenèse en champen thérapeutique, quelques guérisons
possibles avec les nouveaux traitements curiethérapie associations radiochimiothérapiques
Des progrès en vue?
Epidemiology
1 Lung Breast Lung 1,037,000
2 Stomach Colon/rectum Stomach 798,000
3 Colon/rectum Cervix uteri Breast 796,000
4 Prostate Stomach Colon/rectum 783,000
5 Liver Lung Liver 437,000
6 Mouth/pharynx Ovary Prostate 396,000
7 Esophagus Corpus uteri Cervix uteri 371,000
8 Bladder Liver Mouth/pharynx 363,000
9 Leukemia Mouth/pharynx Esophagus 316,000
10 NHL* Esophagus Bladder 261,000
Total NewTotal NewRankRank MalesMales FemalesFemales Both SexesBoth Sexes CasesCases
*Non-Hodgkin’s lymphoma.
Adapted from Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin. 1999;49:39.
Leading cancers worldwide
- Principal facteur de risque du cancer bronchique.
- Le risque attribuable est d’au moins 84% chez les hommes et 46% chez les femmes.
- Dans les pays anglo-saxons, il atteint 92% et 78% respectivement.
- Le tabac est un carcinogène complet avec plus de 40 carcinogènes différents identifiés dans son condensat.
Facteurs de risque : tabagisme actif
Radon Exposition professionnelle (liste des maladies
professionnelles)- amiante ++- goudrons- oxyde de fer
Pollution atmosphérique- RR entre 1,1 et 2- Biais d ’évaluation avec le tabac
Autres facteurs de risque
Cancer bronchique non à petites cellules(Non Small Cell Lung Carcinoma)(CBNPC, NSCLC)
Ce sont les plus fréquents (80 % des cancers bronchiques)
Se divisent en : carcinomes épidermoïdes adénocarcinomes indifférenciés ou carcinomes à grandes cellules
Moins fréquents : 15 à 20 % Diagnostic histologique souvent difficile :
cellules de petite taille, noyau volumineux, cytoplasme peu abondant
Cancer bronchique à petites cellules(Small Cell Lung Carcinoma)(SCLC, CBPC)
NON-SMALL CELL LUNG CANCERIncidence of major histologic types*
* Numbers do not sum to 100% because of differences in diagnostic criteria.
Ginsberg RJ, et al. Cancer: Principles and Practices of Oncology. 5th ed. 1997;858-911.
18%18%
40%40%
Squamous Squamous cellcell
carcinomacarcinoma
Small-cellSmall-cellcarcinomacarcinoma
30%30%
AdenocarcinomaAdenocarcinoma
15%15%Large-cellLarge-cellcarcinomacarcinoma
Le dépistage du cancer bronchique n’est actuellement pas recommandé
- Radiographie du thorax- TDM- Activité télomérase- Cytologie des crachats- LIFE (Light Imaging Fluorescence Endoscope)
Dépistage du cancer bronchique
Signes d’appel les plus fréquents
Toux (mais peu spécifique, surtout chez le fumeur)
Hémoptysie (inquiétante mais souvent tardive)
Infection type broncho-pneumopathie, surtout si elle survient chez un fumeur, ou traînante ou persistance des signes radiologiques
Signes généraux non spécifiques
Altération de l’état généralAmaigrissementFièvreSyndrome inflammatoireDégoût du tabac
Signes de diffusion métastatique
Sites métastatiques de prédilection Foie, cerveau, os, surrénales, poumon, peau …
Signes pouvant révéler ou compliquer les cancers bronchiques Céphalées, convulsions, HTIC Douleurs osseuses, fractures, tassements,
compression médullaires, hypercalcémie Hépatalgie, ictère Adénopathies périphériques, nodule sous-cutané
NSCLC - Local and distal spread
Brain
Draining lymph nodesPericardiumLungPleuraLiverAdrenals
Bone
Ginsberg RJ, et al. Cancer: Principles and Practices of Oncology. 5th ed. 1997;858-911.
Radiographie thoraciqueScanner thorax
Bilan radiologique
Marqueurs tumoraux
Aucun marqueur spécifique de cancer bronchique
Marqueurs évalués : ACE Antigène SCC NSE CYFRA 21
En pratique:AUCUN INTERET
Évoqué, le diagnostic de cancer doit être affirmé par une biopsie réalisée au cours d’une fibroscopie :
La fibroscopie bronchique est indispensable vision directe du cancer évaluation de l’extension dans la bronche biopsies pour diagnostic histologique éventuellement lavage bronchique pour examen
cytologique
Affirmer le diagnostic
Cancer bronchique à petites cellules
A distinguer des autres cancers par : Caractère évolutif Pronostic particulièrement sévère Modalités thérapeutiques
Signes d’appel Classiques (cf supra) Extension médiastinale Signes généraux marqués métastases
Cancers bronchiques non à petites cellules
Facteurs pronostics
Extension de la maladie (TNM)
État général
Perte de poids
Age
Classification TNM
Définit précisément l’extension tumorale Dans une optique avant tout chirurgicale Permet de différencier les CBNPC en tumeurs :
Résécables Non résécables localement avancées Métastatiques
- T1 < 3 cm, sans envahissement de la bronche souche, entourée de poumon ou de plèvre
- T2 : toute tumeur ayant une des caractéristiques suivantes : > 3 cm, ou atteinte de la plèvre viscérale, ou de la bronche souche à distance de la carène (> 2 cm), ou atélectasie étendue à la région hilaire mais pas à tout le poumon.
- T3 : tumeur de toute taille envahissant la paroi thoracique, ou le diaphragme, ou la plèvre médiastinale, ou le péricarde, ou proche de la carène (< 2 cm).
T4 : tumeur de toute taille envahissant le médiastin, la carène, les gros vaisseaux, le cœur, l'œsophage, la trachée ou épanchement pleural ou péricardique métastatique, ou nodule satellite dans le même lobe pulmonaire
Classification TNMT : Tumeur
Mountain CF. Chest 1997;111:11710-7.
Classification TNM (suite)N : Atteinte ganglionnaire
N0 : absence d’envahissementN1 : envahissement hilaire ou péribronchiqueN2 : envahissement médiastinal homolatéralN3 : envahissement controlatéral ou
susclaviculaire
M0 : absence
M1 : présence (dont nodule satellite dans un lobe non envahi par
la tumeur primitive)
Classification TNM (suite)
M : Atteinte métastatique
Classification TNM (suite)
Stade 0Stade 0 TisTis NONO MOMO
Stade IStade I T1T1 NONO MOMO
T2T2 NONO MOMO
Stade IIStade II T1T1 N1N1 MOMO
T2T2 N1N1 MOMO
Stade III AStade III A T1T1 N2N2 MOMO
T2T2 N2N2 MOMO
T3T3 NONO MOMO
T3T3 N1N1 MOMO
T3T3 N2N2 MOMO
Stade III BStade III B tous Ttous T N3N3 MOMO
T4T4 tous N tous N MOMO
Stade IVStade IV tous T tous T tous N tous N M1M1
Fry WA, et al. Cancer. 1996;77:1949-1995.
31%31%Stade IIIStade III
31%31%Stade IIIStade III
38%38%Stade IVStade IV
38%38%Stade IVStade IV
24%24%Stade IStade I
24%24%Stade IStade I
7%7%Stade IIStade II
7%7%Stade IIStade II
Stades au diagnostic
16
Survie à 5 ans CBNPC
Stratégie thérapeutique
Le type de traitement sera choisi en fonction des critères suivants : Type de la tumeur (CBPC ou CBNPC) Bilan d’extension (TNM) Co-morbidités Choix patient (?)
Traitements des cancers bronchiques non à petites cellules
Moyens :chirurgie radiothérapie chimiothérapieradiothérapie + chimiothérapieautres
CHIRURGIE
Arme principale et presque exclusive de guérison des cancers bronchiques: "hors la chirurgie, pas de salut"
Stades I et II aucune discussionStades III : en réflexionAu total 20% des cancers diagnostiqués
sont résécables dont 1 sur 2 sera guéri
Chirurgie
PneumonectomiePneumonectomie
LobectomieLobectomie
SegmentectomieSegmentectomie
Gestes conservateursGestes conservateurs
Les résections chirurgicales
TRAITEMENTS ADJUVANTS
CHIMIOTHERAPIE Méta-analyse: discret bénéfice avec CDDP?
Etudes de grand effectif en cours
RADIOTHERAPIE Méta-analyse récente (mais quelque peu
criticable): aucun intérêt pour N0 (délétère), criticable pour N1, ? Pour N2
CBNPC localement évolués
Associations
chimio-radiothérapie
Radio-chimiothérapie séquentielle
Développée pour améliorer le contrôle systémique de la maladie
Avec ou sans platine Assure un meilleur contrôle systémique Mais le taux de survie à 5 ans reste faible avec
un contrôle local insuffisant
Radiochimiothérapie concomitante
Avantages Interactions cytotoxiques locales positives Diminution durée de traitement Administration traitement maximal local et
systémique Inconvénients :
Toxicités aiguës Toxicités tardives
CBNPC METASTATIQUE
Plus de la moitié des cancers au moment du diagnostic
HISTOIRE NATURELLE médiane de survie 3 à 8 mois (médiane 6-7 mois) symptomatologie "riche": 90% au diagnostic
FACTEURS PRONOSTICS extension +/- (cerveau, péricarde, pleurésie) performance status et amaigrissement +++
CBNPC METASTATIQUE
IMPORTANCE MAJEURE DES TRAITEMENTS SYMPTOMATIQUES douleur, dyspnée, HTIC, douleur morale traitements endobronchiques radiothérapie palliative
maladie systémique = traitement systémique = chimiothérapie
exception = métastase unique et petite tumeur: chirurgie parfois possible
CBNPC METASTATIQUE
Jusqu'aux années 1990, controverse sur l'intérêt de la chimiothérapie
Plusieurs études randomisées (6/10) ont montré un bénéfice (discret) en survie
Les études avec QDV ont montré une amélioration sous chimiothérapie
Les études de coût-efficacité sont en faveur de la chimiothérapie
Chimiothérapie du CBNPC inopérable ou
métastatique
Méta analyses 1190 patients, 11 études Survie médiane 5.5 mois (vs 4 mois pour soins
palliatifs) Survie à 12 mois 26% vs 16 %
Phases III récentes Taux de réponse 30 à 40% Survie à 12 mois 33 à 45%
CBNPC
Produits avec RR > 15% en monothérapie
« Anciennes » Cisplatine Vinblastine Vindésine Mitomycine C Ifosfamide
« Nouvelles » Vinorelbine Gemcitabine Paclitaxel Docétaxel Irinotecan Tirapazamine
Quelle chimiothérapie?
Mono < bithérapieTri < bithérapieAvec platine cis ou carbo+ « nouvelle drogue » : gemzar, taxol,
taxotère, navelbineChoix selon le profil de toxicité, an accord
avec le patientDoublets sans platine?
Survie selon les traitements (stade IV)
ECOG 1594
Mois
CBNPC METASTATIQUE
RESULTATS Taux de réponses objectives 10 à 45% Très peu de réponses en 2 ème ligne (Gemzar et Taxotère) Taux de réponse = f (PS) survie améliorée (au mieux) de quelques semaines; médiane
de survie 5 à 12 mois Augmentation du nombre de « longs » survivants
TOUT CELA EST TROP PEU POUR S'EN SATISFAIRE
CBNPC METASTATIQUE
Nécessité IMPERIEUSE de participer à la recherche clinique
en CHIMIOTHERAPIE avec les nouvelles drogues taxoïdes: paclitaxel, docetaxel dérivés de la campthotécine: irinotécan et topotécan antipyrimidines: gemcitabine nombreuses phases I et II
Nouvelles voies thérapeutiques
Anticorps monoclonal anti-Her2:
trastuzumab = Herceptin (Roche Genentech) Anticorps monoclonal anti-EGFR:
Cetuximab = Erbitux (Merck Lipha) TKI gefitinib = Iressa (Astra Zeneca), erlotinib =
Tarceva (Roche) Thérapie génique P53
MAPK
MEK
Gene transcriptionCell cycle progression
PI3-K
RAS RAF
SOS
GRB2
PTEN AKTSTAT
R
KpY
R
pY
pY
K
proliferation/maturation
survival/anti-apoptosis angiogenesis
metastasis
DNAmyc
Myc
cyclin D1 Cyclin D1
Jun Fos
P P
chemotherapy/ radiotherapy resistance
EGFR signal transduction in tumor cells
IntracellularscFvs
ATP and substratecompetitors
Immuneeffector cell
Anti-ligand mAbs
SuraminBispecificAbs
Anti-receptormAbs
Ligand/toxin conjugate
scFv/toxinconjugates
Ligand-genisteinconjugates
Nucleus
Antisense
XX
Stratégies pour inhiber EGFR
Les cancers bronchiques à petites cellules
sont divisés en Maladie localisée
25% des cas Survie médiane 15 mois
Maladie disséminée Métastases Survie médiane 9 mois
Cancers bronchiques à petites cellules
LIMITES AU THORAX = IRRADIABLES comprend N sus-claviculaire mais pas les pleurésies Associations radio-chimiothérapiques concomitante ou
séquentielle mais précoce Irradiation cérébrale prophylactique Intensification???? Survie médiane 12 à 15 mois (3 mois) Guérisons possibles (20% à 5 ans); 2èmes cancers!!
DIFFUS Chimiothérapie CDDP-VP 16 ou carbo-VP16 ou protocoles
plus lourds à 4 drogues ? Guérisons très exceptionnelles Survie médiane 9 mois (3 semaines)
Cancers bronchiques à petites cellules
PREVENTION
En terme de santé publique, la lutte contre le tabac est l ’action la plus coût-efficace +/- $800/ life year
Vaste débat… Identification et lutte contre les
cocarcinogènes
CONCLUSION
Avec un taux de survie à 5 ans tous stades confondus de 10% environ le cancer bronchique reste un pourvoyeur majeur de morts précoces
Les résultats ne sont suffisants dans AUCUNE situation ---> nécessité IMPERIEUSE d'inclure le plus possible de patients dans les essais de recherche clinique
CONCLUSION
Ces résultats insuffisants s'expliquent par un diagnostic à un stade souvent tardif MAIS il n'y a
pas actuellement de méthode de dépistage un taux de récidive trop fort après chirurgie MAIS il n'y
a pas de traitement complémentaire valable une inefficacité thérapeutique aux stades plus avancés
MAIS les progrès apportés par les approches combinées sont modérés
LA PREVENTION reste de très loin la mesure la plus efficace