ANEMIEDU SUJET AGE

Eric PAUTAS

Pascal CHAIBI

Hôpital Charles Foix (AP - HP)Ivry-sur-Seine

Epidémiologie

- L’anémie est fréquente chez le sujet âgé : prévalence

15% chez les hommes > 65 ans

10% chez les femmes > 65 ans

> 20% chez les plus de 85 ans

25 à 40% en institution

- Facteurs de risque institutionnalisation

faible niveau socio-économique

comorbidités

Guralnik JM, et al. Blood 2004Beghé C, et al. Am J Med 2004

EpidémiologiePrevalence of anemia in persons 65 years and older in the United States

Guralnik JM, et al. Blood 2004

Morbi-mortalité élevée de l’anémie

Anémie

Complications cardiaques

ChutesFractures

Déclin cognitif

Hospitalisation

Qualité de vieFragilité

Mortalité X 2

Accidents iatrogéniques

Morbi-mortalité élevée de l’anémie

Influence taux d’Hb sur la mortalité femmes > 65 ans

Culleton BF, et al. Blood 2006

Eisenstaedt R. Blood Rev 2006. Balducci L. Crit rev Oncol Hematol 2006.

En résumé :

- Facteur associé à

une surmortalité à 3 ans

une augmentation morbidité à 3 ans

une diminution autonomie fonctionnelle

- Enjeu de santé publique

- Nécessité d’une prise en charge thérapeutique optimale

Morbi-mortalité élevée de l’anémie

Introduction - DéfinitionsL’anémie « sénile » n’existe pas

- Définition OMS reste valable

sauf peut-être Hb < 12 g/dl pour les 2 sexes

- Hématopoïèse (et erythropoïèse) basale peut être < normale

mais surtout adaptabilité moindre au stress

Diminution réponse EPO (rôle vieillissement rénal ?)

Diminution sensibilité à l’EPO des précurseurs médullairesLipschitz DA, et al. Blood 1984. Marley S, et al. Br J Haematol 1999.

Introduction - Définitions

- Mécanismes physiopathologiques identiques / jeune

=> enquête étiologique (arbres diagnostiques)

- Quelques particularités signes cliniques

anémies multifactorielles

carences fréquentes

myélodysplasies

anémie sans cause retrouvée

Urgence potentielle = anémie aiguë

Quels critères d’urgence ?

1) Retentissement clinique => TOLÉRANCE ?

Importance des pathologies associées (Cf 1+2+3)

Ancienneté de l’anémie ? => ENQUETE

Hypoxie cardiaque IC, coronaropathie, trouble rythme

hypoTA ortho

Hypoxie cérébrale « aggravation démence », confusion

malaise et/ou chutes

ischémie « fonctionnelle »

Classique « syndrome anémique » au second plan

Quels critères d’urgence ?

2) Éléments biologiques alarmants

- Relativiser le chiffre d’Hb

pièges hémoconcentration ou hémodilution

- Réticulocytes (et plus largement frottis) en connaissant limites

Retentissementou

Régénération=> Anémie aiguë jusqu’à preuve du contraire

Urgence potentielle = anémie aiguë

Urgence potentielle = anémie aiguë

Saignement aigu HémolyseCoombs + : AHAI- hémopathie lymphoïde : LLC, LNH- médicaments : antibiotiques...- agglutinines froides, mal. auto-immune- infection mycoplasme

Coombs - :- CIVD- MAT- Destruction GR- Anomalies corpusculaires- Infections : palu, septicémie clostridium

Digestif- TR obligatoire

Hématomes- visible

- rétropéritonéal

Hospit. «facile»

Transfusion «facile»

HaptoglobineEFFONDREE

Arégénérative - microcytaireVGM < 80 μ3

Bilan martial Protéines de l’inflammationfer sérique CRP, fibrinémie, α2 globulinecoefficient de saturation (CS)± ferritinémie

Fer ↓ CS ↓ ↓

Anémie parcarence martiale

Ferritinémie bassesi anémie ferriprive pure

Fer ↓CT nle ou ↓syd infl.

Anémieinflammatoire

Ferritinémienormale ou élevée

thalassémiesβthal mineuretrait αthal

saturnisme

anémie modéréetrès microcytaire

ou microcytose isolée

contexte clinique

électroφ Hb

contexte clinique

Pbémie - urie

Fer nl ou ↑

Anémie ferriprive

- Hémorragie chronique :Intérêt de double endoscopie coupléeBilan étiologique : jusqu’où?Hématurie classiquement pas responsable mais…

- Carences d’apport : (diagnostic retenu en éliminant saignement)

grandes carences alimentairesdysabsorption : atrophie muqueuse digestive

thérapeutique pas de traitement aveugleau moins trois moisvérification bilan ferrique, NFS

Anémie inflammatoire

Sécrétion Interleukine 1* résistance à l’érythropoïétine* stimule production apolactoferrine par les PN

Fer + apolactoferrine = non utilisable pour érythropoïèsecapté par macrophages

thérapeutique inefficacité du traitement martialtraitement de la cause

Biologiquement* Fer sérique bas, ferritine élevée, syndrome inflammatoire* Anémie arégénérative normocytaire puis microcytaire

Anémies microcytaires

- Difficultés quand syndrome inflammatoire + carence fer

Interprétation de la ferritinémie

< 20 μg/l carence martiale > 95%

> 150 μg/l carence martiale < 5%

20 à 45 μg/l carence martiale > 50%

45 à 100 μg/l carence martiale < 30%

Interpréter le CST si < 10% : ferriprive probable

Marqueurs réticulocytaires

Récepteur soluble de la transferrine ? quand carence fer

Souvent empirique : ferritine / CRP ; suivi évolutif

Arégénérative – Macrocytaire VGM > 105 μ3

Carencevitamine B12et / ou folates

Dosages sériquesvitamine B12 et folates

- Syndrome myélodysplasique- Infiltration médullaire

hémopathie malignemétastase

- Hypoplasie médullaire

Myélogrammesi non

Carence vitamine B12

Apport alimentaireunique

3 à 30 mg/j (besoins 2 à 20 mg/j)

Estomac Vit B12+ protéine R (cobophilline)

FI

Iléon distal FIRécepteur spécifique

JejunumVit B12 + FI

Enzymes pancréatiques

Vit B12 + protéines

protéinesSecrétionchlorhydro-peptique

Etiologies decarence en B12

(160 adultesâge moy. 69 ans )

Andres. Am J Med 2002

Carence vitamine B12

Étiologies particulières au sujet âgé

* Non-dissociation de la protéine porteuse : gastrite

atrophique, insuffisance pancréatique exocrine

* Carence d’apports alimentaires

* Biermer

* Gastrectomie

* Pullulation microbienne

gastroscopie systématique ?

=> Ac antiFI - antiestomac

Schilling, gastrinémie = non

Traitement

souvent à vie

recharge 10 000 γ IM une fois puis 1000 γ IM / 3 mois

possibilité de supplémentation per os

penser aux carences associées

Carence vitamine B12

Carence en folates

Apport alimentaire unique

Absorption

Réserves tissulaires10 mg = 100 jours

Besoins 100 µg/j

Variable

Jejunum

Besoins accrusHémolyseRégénérationTumeurs …

Folates (biodisponibilité)

folates sériques = marqueur nutritionnel=> folates intra-érythrocytaires

Pathologies généralesInsuffisance rénale chronique DénutritionAlcoolismeDysthyroïdieInsuffisance antéhypophysaire

Anémieinflammatoire

Protéines de l’inflammation ↑CRP, fibrinémie, α2 globuline

Clairance de la créatinine < 30 mL/mnTSHMarqueurs nutritionnels ↓

albuminémie, pré-albuminémie

si non

Bilan martialVitamine B12 et folates

Carence« mixte »

Frottis : cellulesmicrocytaires

+ macrocytaires

Anémies normo-macrocytaires VGM 80-105 μ3

- Syndrome myélodysplasique- Infiltration médullaire

hémopathie malignemétastase

- Hypoplasie médullaire

Myélogramme

si non

Anémie de l’insuffisance rénale chronique

Peut se voir pour clairance <40 – 50 ml/mn

Patients > 75 ans hospitalisés : 80% clairance < 50 ml/mn

Carence endogène en érythropoïétine

Rarement cause isolée; souvent participant à l’anémie

Sensible au traitement par EPO

Aranesp 0,45 µg/kg x 1/semaine

Nécessité de surveillance Hb pour adapter la posologie +++

Maintenir réserves en fer (ferritine > 100)

Anémie des endocrinopathies

- Hypothyroïdie : 40% patients sont anémiques

anémie macro ou normocytaire

- Insuffisance androgénique : baisse quasi constante

Hb 1 g/dl lors des tts anti androgènes cancer prostate

- Insuffisance ante-hypophysaire

Syndromes myélodysplasiques (SMD)

- SMD = Dysplasies hématopoïétiques acquises≈ Anémies réfractaires

- Groupe de syndromes ayant en commun :- une ou plusieurs cytopénie(s) périphériques- dysplasie des cellules périphériques et/ou médullaires- tendance à la transformation en LAM

- Hémopathies clonales :expansion d’une C. souche totipotente monoclonale

Physiopathologie SMD

Affection clonale des cellules souches

Trouble de maturation des précurseurs myéloïdes

Prolifération

Leucémie aiguë

Moelle richeAvortement intramédullaire

Cytopénie périphérique

PRO-APOPTOSEANTI-APOPTOSE

Classification OMS des SMD

Blastes médullaires > 20% définissent la leucémie aiguë

AR

CR

AREB - 1 et 2

ARS

Syndrome 5q-

Sang Moelle

Monocytes(/mm3)

Blastes < 5%Dysérythropoïèse exclusive

Blastes 5-10% ou 10-20%

Blastes < 5%Dysmyélopoïèse au moins 2 lignées

Blastes < 5%

DysmégacaryopoïèseDélétion isolée du 5q

< 1

< 1

< 5

< 5

< 5

Blastes(%)

Sidéroblastesen couronne* (%)

< 15

variable

variable

≥ 15

< 15

rares

rares

rares

rares

Inclassable < 20% Moelle pauvrehypoplasie ou fibrose

Thrombocytose

* coloration de Perls

Epidémiologie SMD

0

10

20

30

40

50

60

20-30 30-40 40-50 50-60 60-70 70-80 80-90ans

Incidence selon l’âge (pour 100 000 hbts)

Médiane d’âge au diagnostic

70 à 80 ans

Prévalence > 60 ans = 1 / 500

SMD impliqué dans ≈ 10% des anémies des SA hospitalisés

Etiologies SMD

- Primitives = 90 %

- Secondaires : en augmentation récente

- chimiothérapies alkylants, inhibiteurs topoisomérase II

délai m. = 4 à 5 ans

- radiothérapie

- toxiques professionnels benzène, agricoles…

délai m. = 6m à 6 ansdurée expo : 1 à 15 ans

- Circonstances de découverte :

Asymptomatique, NFS «systématique» > 90 %

Anémie 90 %

Anémie + cytopénie 50 %

Thrombopénie isolée 5 %

Neutropénie isolée 5 %

Complications cytopénie périphérique

LA «d’emblée»

Anomalies biologiques «satellites» :hyperuricémie, LDH, haptoglobine Ig monoclonale, difficultés de groupage

Démarche diagnostique

Démarche diagnostique

« Le clinicien doit y penser, le biologiste doit le reconnaître »

Myélogramme +/- caryotype autres causes de dysplasie médullaire (n’excluent pas Dc associé)

- déficit vit B12 et/ou folates- OH chronique- hépatopathie chronique- HIV- inflammation chronique- cancer évolutif- toxique : chimio récente, métaux lourds

Biopsie ostéomédullaire seulement moelle pauvre ou fibrose

Pronostic

% blastesmédullaires

Cytogénétique CytopéniesHb < 10 g/dL

Plaq < 100.109/LPN < 1,5.109/L

0

0,5

1

1,52

< 5 %

5-10 %

-

11-20 %21-30 %

Caryotype nl5q- ou 20q-Trisomie 8ou diversesComplexes

ou anomalies Ch7

0 ou 1 critère

2 ou 3 critères

0 = risque faible 1,5 - 2 = risque intermédiaire 20,5 - 1 = risque intermédiaire 1 2,5 -3,5 = haut risque

Pronostic - Score IPSS

Pronostic et âge

Peut-être dominé par pathologies associées

816 patients < 70 ans 445 patients (54 %)> 70 ans 371 patients (46 %)

RisqueScore IPSS

Médianes surviedes < 70 ans (années)

Médianes surviedes > 70 ans (années)

Faible 9 3,9

Intermédiaire-1 4,4 2,4

Intermédiaire-2 1,3 1,2

Elevé 0,4 0,4

Traitements des SMD1) Traitement curatif :- vise à modifier l’histoire naturelle de la maladie en éradiquant le clone.- repose sur - chimiothérapie intensive

- allogreffe de moelle- mini-allogreffe de moelle

pas (ou peu) envisageable chez le patient âgé

2) Traitement symptomatique : support transfusionnel

3) Traitement « palliatif » : vise à améliorer les paramètreshématologiques en utilisant des agents ayant une actionbiologique « ciblée » : EPO

SFH, Hématologie 2006

SMD HAUT GRADE (IPSS ≥ 1,5)

Patient très âgémauvais état

général

Traitement symptomatique

> 60-65 ansPas CI chimiothérapie

Caryotype N Ara-C faible dose ou agent déméthylant :

5-azacytidine (Vidaza®), décitabine

Caryotype aN agent

déméthylant

< 60-65 ans

chimio intensive (anthra – Ara-C)

non allogreffablepas CI chimio

intensive

Allogreffable*

allogreffe

* Donneur HLA compatible SFH, Hématologie, 2006

SMD BAS GRADE (IPSS < 1,5)

Cytopénies modérées ou asymptomatiques

Abstention Neutropénie < 0,5 G/Lépisodes infectieux répétés : G-CSF ?(Neupogen ®, Granocyte ®)

del 5q

lénalidomide(Revlimid®)

Hb < 10 g/dL

Cytopénies symptomatiques

Thrombopénie sévère

Androgènes

EPO < 500 UI/mL

Pas de del5q

EPO + G-CSF

Besoins transfusionnels

Transfusions + chélation du fer(déféroxamine Desféral®, deferasirox Exjade®)

EPO > 500

Pas de besoins transfusionnels

AbstentionSFH, Hématologie, 2006

Traitement EPO : rationnel

• Stimulation érythropoïèse progéniteurs médullaires nx

• Action anti apoptotique

• Stimulation croissance progéniteurs érythroïdes clonaux

BFU-E, CFU-E; in vitro EPO x 10 à 20

• Maturation érythropoïèse clonale

Traitement par EPO : méta-analyse 1995

205 patients, 17 essaisAge moyen 67,5 ans (26 – 90) Transfusés (84%) ou Hb< 10,5 g/dlAR (40,5%) ARS(i) (34%) AREB (22%) AREBt (3%)EPO par voie IV ou SCPosologie hebdomadaire très variable 1440 – 3200 U/kg IV

450 – 1500 U/kg SC

Taux de réponse globale : 16 %AR : 21% ARS(i) : 7.5% AREB : 22%Facteurs prédictifs de bonne réponse

Taux EPO endogène faibles (< 200 mU/ml)Pas (ou peu) de besoins transfusionnels

Réponse érythrocytaire EPOSMD low grade ou intermédiaire - 1

Etude française multicentrique, GFM, ASH 2006

311 patients - âge moyen 74 ans

60 % de réponses érythrocytaires

dont 45 % réponses majeures

Durée moyenne de réponse : 20 mois

Influence sur la survie ?

l’évolution vers une LAM ?

Réponse majeure (indépendance transfusionnelle ou + 2g/dl) 61 patients / 75 = 81 % Age moyen : 87,7 ans (75 – 103 ans)

Patients non transfusés RT 29/31 (93%) p< 0.05Patients transfusés RT 32/44 (72%)Patients transfusés > 2 CG/mois RT 8/14 (57 %)

Réponse érythrocytaire à l’EPOSMD des sujets âgés

Chaibi, Hematology 2005

Selon Cl créatinine (Cockcroft)Cl > 30 RT 34/39 (87%)Cl < 30 RT 28/36 (78%)

NS

- Voie SC

Aranesp® : 2,5 µg/kg/semaine

NéoRecormon® : 150 à 300 UI/kg x 3/semaine

- Augmentation progressive - Surveillance NFS +++

- Minimum 4 semaines

- Objectifs : - indépendance transfusionnelle

- et/ou Hb entre 11 et 13 g/dl

Traitement EPO en pratique

taux de réponse > 50 %

Prevalence of anemia in persons 65 years and older in the United States: evidence for a high rate of unexplained anemia

Conclusions

Guralnik JM, et al. Blood 2004

Conclusions

20 à 30 % d’anémie du sujet âgé inexpliquées car enquêteétiologique insuffisante dosage EPO

clairance créatininemyélogramme

Anémie du sujet âgé souvent multifactoriellebilan étiologique exhaustifplusieurs cibles thérapeutiques

Importance traitement adapté qualité de viesurvie