vih et grossesse diplôme universitaire imea, novembre 2009 pr laurent mandelbrot chef de service de...

VIH et grossesse

Diplôme Universitaire IMEA, novembre 2009

Pr Laurent MandelbrotChef de Service de Gynécologie-Obstétrique,

Hôpital Louis Mourier, ColombesUniversité Paris 7 - Diderot

INSERM U882

EPF

VIH : prise en charge de la grossesse

Quels médicaments ? Quand débuter ?

2 objectifs :santé de la mère

prévention transmission mère-enfant (PTME)

Suivi interdisciplinaire, cohérent, personnalisé

dépistage enconsultation prénatale

séropositivité connue

Antirétroviraux

non traitée traitée

Caractéristiques des femmes, EPF

0

20

40

60

80

100

86 88 90 92 94 96 98 2000

voie sexuelle afrique noire%INSERM U569

Plan

Transmission mère-enfant : rappels

Moyens de prévention

Recommandations actuelles

Conduites à tenir pratique

Problèmes actuels et perspectives

Remarques :

la plupart des facteurs ont été étudiés avant qu’on ne dispose

des ARV

leur pertinence peut changer en présence d’ARV

il faut les connaître pour appliquer les règles de prise en

charge aux cas individuels

1) Facteurs de risque de transmission

1) Facteurs de risque de transmission

Ramsey EY, Donner MW,

Circulation utéro-placentaire

Facteurs de risque de transmission

la mère - charge virale- CD4

le virus - VIH-1 / VIH-2- sous-types, génotype, phénotype ?

le foetus

la grossesse - statut nutritionnel, vitaminique- infections génitales, MST- facteurs obstétricaux

l'allaitement

- hypotrophie, CCR-5, fille > garçon

0

5

10

15

20

25

30

<10.000 10.000 100.00 >100.000

VIH ARNcopies/ml

La charge virale plasmatique : déterminant clé de la TME ?

Valeur pronostique de l ’ARN VIH plasmatiqueValeur pronostique de l ’ARN VIH plasmatiqueen l’absence de traitement (SEROGEST)en l’absence de traitement (SEROGEST)

Taux de transmission selon le taux de CD4 (sans traitement), EPF

Taux de transmission selon le taux de CD4 (sans traitement), EPF

0

5

10

15

20

25

30

CD4<200 200 ˆ 500 CD4 > 500

INSERM U569

0

10

20

30

40

50

60

70

N-32

N-28

N-24

N-20

N-16

N-12

N-8 N-4

Naiss

ance

Moments de la transmission mère-enfanten l’absence de traitementen l’absence d’allaitement

Transmissionintra-partum

Transmissionin utero

Facteurs obstétricaux

Transplacentaire

microtransfusions

chorioamniotite

paludisme

Voie ascendante

amnioscopie, lésions scalp

vaginites, herpès

rupture prématurée des mb

J1 > J2

accouchement

Effet protecteur

Césarienne

avant travail

membranes

intactes

Transmission par l ’allaitement

Essai randomisé Nairobi (JAMA 2000) TME à M24 diminué de moitié

sans allaitement : 20,5% (41/162) vs 36,7% (71/171), p=0,001

Transmission précoce ou tardive, pendant toute la durée de

l’allaitement

Risque variable selon CD4 et CV maternels, mastite, séroconversion

post-partum, etc

Peut exister malgré un traitement ARV de la mère (cellules infectées

dans le lait)

Conduite à tenir difficile en Afrique

Transmission post-natale par allaitement

8.4%

23.6%

30.3%25.6%

6.6%

14.1%

21.9%16.3%

0

10

20

30

40

Birth 6 Wks 3 Mos 24 Mos

% T

ran

sm

issio

n

Placebo (N=322) AZT (N=318)

Efficacité du schéma court d’AZT Abidjan (Leroy et al AIDS 2002)

Remarques :

il existe de nombreux essais thérapeutiques et études de cohorte dans

des pays riches et pauvres

nous discuterons seulement quelques études marquantes, les plus

pertinentes pour la France

2) Les moyens disponibles de PTME2) Les moyens disponibles de PTME

Taux de transmission mère-enfantdu VIH-1

0

5

10

15

20

25

[2001 - 2006](63/6497)

1.0% [0.7-1.3]

%INSERM U882

EPF

0

10

20

30

40

50

60

70

prévention de la TME : les moyens

Moments de la transmission mère-enfant

exposition à l ’accouchement antirétroviraux

césarienne

charge virale plasmaantirétroviraux pendant la G

Prophylaxie post exposition

TransmissionpostnataleAllaitement

artificiel

ACTG076 / ANRS 024prophylaxie de la transmission mère-enfant du VIH par l’AZT

chez la mère (500 mg /j) : débuté entre 14 et 34 SA, jusqu’à

l’accouchement

pendant le travail : perfusion IV dose de charge 2 mg/kg en 1

heure et dose d’entretien de 1 mg/kg/H (soit une dose totale de

5 mg/kg avant une césarienne programmée)

chez l'enfant (sirop pédiatrique, 8 mg/kg/jour) pendant 6

semaines. Prématurés < 34 semaines : 3 mg/kg en 2 prises

-> TME 7% vs 24% (Connor, NEJM 1994)

Interventions de PTME dans les pays du nord : essais thérapeutiques

Intervention Taux de TME

témoins traitées

AZT (ACTG076/ANRS024, Connor NEJM 1994) 7.4 % 24 %

Césarienne programmée (MOD trial/ANRS050, Lancet 1998) 1.8 % 10.5%

AZT+3TC (ANRS075, Mandelbrot JAMA 2001) 1.6 % 6.8%

NVPmd ajoutée (ACTG316/ANRS083, Dorenbaum JAMA 2002) 1.5 % 1.5%

Toutes les autres données d ’efficacité sont issues d ’études de cohorte

Remarques :

Les ARV les plus anciens sont les mieux étudiés

La plupart des ARV n’ont pas fait l’objet d’études cliniques

Les données pré-cliniques (cellules, animaux) ne sont pas toujours prédictives

Il ne suffit pas de rapporter quelques grossesses avec utilisation d’une molécule pour

conclure

Le plus pertinent est souvent de partir des toxicités connues chez l’adulte ou l’enfant traité

au long cours

3) Problèmes posés par l’utilisation des ARV chez la femme enceinte et le nouveau-né

3) Problèmes posés par l’utilisation des ARV chez la femme enceinte et le nouveau-né

Quels antirétroviraux utiliser ?

Questions posées

Efficacité virologique Tolérance

Pharmacologie Résistance Observance

Bénéfice / risque

Antirétroviraux disponibles en 2009

Nucléosidiques INNRTI Antiprotéases Inhibiteurs Anti-

intégrase

de fusion

zidovudine (AZT, Rétrovir°) nevirapine (Viramune°) lopinavir (Kaletra°) T20 (Fuzéon°) raltégravir

lamivudine (3TC,Epivir°) efavirenz (Sustiva°) saquinavir (Invirase°) maraviroc

(Isentress°)

Combivir°(AZT+3TC) ritonavir (Norvir°)

didanosine (ddI,Videx°) indinavir (Crixivan°)

stavudine (d4T, Zérit°) tipranavir (Aptivus°)

abacavir (Ziagen°) phosamprénavir (Telzir°)

abacavir + lamivudine (Kivexa°) atazanavir (Reyataz°)

tenofovir (Viread°, Truvada°) darunavir(Prezista°)

Atripla°

-> tendance actuelle :trithérapiesprivilégiant les médicaments connus

Risques connus des antirétrovirauxRisques connus des antirétroviraux

Pour le fœtus malformations (efavirenz) toxicité hémato (anémie ++) (AZT) cytopathies mitochondriales (AZT-3TC)

Pour la grossesse accouchement prématuré (HAART) diabète (IP)

Pour la mère : toutes les toxicités / adulte acidose lactique : INTI (ddI+d4T) accidents immuno-allergiques (NVP)

ANRS 075 - FrancePTME par AZT+3TC à partir de 32 SA

Mandelbrot et al JAMA 2001

QuickTime™ et undécompresseur TIFF (LZW)

sont requis pour visionner cette image.

Maladies mitochondriales chez les enfants selon le traitement périnatalBlanche et al Lancet 1999, Barret et al AIDS 2002

Sans traitement 0/1732

AZT 5/1318 (0.4%)

AZT+3TC 13/1229 (1%) RR 2.79 [1-7.8], p < 0.04

• 2 décès dans un tableau neurologique sévère• 4 signes neurologiques : convulsions, retard psychomoteur• 1 cardiomyopathie+ myopathie, n=1• 3 asymptomatiques

INSERM U822

enfant exposéatteinte mitochondriale

enfant non-exposé

Atteintes mitochondriales et déplétion de l ’ADN dans lecordon et sang de cordon chez des enfants

exposés in utero au CombivirDivi et al. AIDS 2004, 18:1013–1021

Cancer et exposition périnatale aux ARV

AIDS 2008, 22:2165–2177

La pointe de l’iceberg ?

Effets à long terme ? Cancers troubles neuropsy, vieillissement ??

Problèmes liés aux excipients, contaminants : Alerte Viracept juin 2007 :

Contamination avec éthylmésylateGénotoxique et tératogène chez l’animal

Passage placentaire des ARV : résumé

In vitro (ex vivo) Clinique (cordon) RemarquesNUCS AZT diffusion diffusion C>M 3TC diffusion diffusion C=M concentré/LA DDI phosphorylation/placenta diffusion C< M D4T diffusion diffusion ABC diffusion diffusion

NNRTI NVP diffusion diffusion

IP Nelfinavir faible, variable concentrations env 20% Saquinavir absence de passage absence de passage Saqui/r non étudié Lopinavir/r faible, variable faible, variable

Inhib fusion T20 absence de passage absence de passage

Effets secondaires chez la femme enceinte NVP et NFVTimmermans S et al. AIDS 2005;19:795-9 (Pays-Bas)

NelfinavirNevirapine

0.00116%2%0.029%1%Glycémie

0.864%4%0.00319%4%Hepatite

0.801%1%0.709%11%Rash

0.00130%7%0.429%5%Tr digestifs

PN=128N=91PN=58N=95Toxicité

EnceinteNon-enceinte

EnceinteNon-

enceinte

PRIMEVA-ANRS 135question posée

Peut-on prévenir la transmission mère-enfant du VIH par

Kaletra en monothérapie sans analogues nucléosidiques ?

- en obtenant un contrôle équivalent de la charge virale

maternelle

- en diminuant les effets secondaires

A l ’ère des trithérapies pourquoi y a-il encore des enfants infectés ?

Défaut de prise en charge absence de dépistage

absence de traitement

prise en charge tardive

Problème virologique traitement sous-optimal

résistances

non observance

Cause obstétricale complication grossesse

prématurité

0,4 0,81,7 2

4,6

9,7

0

5

10

15

20

<50 50-1000 1000-5000 5000-10000 10000-50000 > 50000

ARN VIH1 c/mL

TM

E %

Causes d’échec de la PTME

INSERM U882

EPF

Cas résiduels de TME, chez des femmes suivies et traitées : Défaut d’observance Complications obstétricales (accouchement prématuré,..) Prise en charge tardive

2001-2007, femmes traitées, >37 SATME = 35/ 3729 = 0,94%

à l’accouchementà l’accouchement

96% des femmes96% des femmes

0

5

10

15

20

25

Taux de transmission VIH-1

%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

1996 1998 2000 2002 2004 2006

NT MONO BI HAART (>= 3 molˇcules)

INSERM U882

EPF CO-01 CO-011

TME selon la durée de traitement

Durée moyenne d ’ARV : 10.5 sem en cas de transmission vs. 16 sem

INSERM U822

Prise en charge des femmes africaines

AIDS 2008, 22:1503–1511

3) Recommandations françaises 2008

3) Recommandations françaises 2008

Reco 2008 :Chapitre 8 procréation

www.sante.gouv.fr

Yéni 2008 chapitre 8 : Dépistage

Dépistage VIH systématiquement proposé aux femmes enceintes

Proposer un dépistage aux futurs pères ou partenaires des femmes enceintes

Proposer le dépistage au 6ème mois de grossesse aux femmes VIH- en début de grossesse en cas de situation à risque (partenaire VIH, partenaires multiples…)

Proposer un test rapide chez toute femme enceinte dont le statut VIH est inconnu à l’arrivée en salle de travail

Sérodépistage VIH en prénatal

80 % des accouchées ont eu un test VIH pendant la grossesse

(Enquête nationale 2003 Inserm U149)

1/3 des femmes ont découvert leur VIH à l ’occasion de la

grossesse (EPF - ANRS)

Loi n° 93-121 du 27 janvier 1993 (JO 30/01/93) :

systématiquement proposé, info pré et post-test

Conditions de l ’annonce

Dépistage positif (2 ELISA)

Confirmation sur 2e test (Western Blot VIH1 et VIH2)

Proposition (demande) de test / « counseling » pré-test

ANNONCE

en tête-à-tête (seul sauf demande,

par le prescripteur, jamais au téléphone)

« Counseling » post-test

attente

Grossesse : points forts

Prise en charge multidisciplinaire

2 objectifs du traitement préventif de la TME : Obtenir une CV indétectable dans le 3ème trimestre Limiter les toxicités chez la mère et l’enfant

Recommandations 2008

Patiente non traitée

CD4 > 350CD4 < 350

chargevirale

pTME

antirétroviraux

Patiente traitée

Traitement pour la femme

Voie basse

AZT néonatale

< 50

Césarienne

> 50

trithérapienéonatale

Prise enchargetardiveGrossesse

Accouchement

Nouveau-né

Bilan initial

Clinique CD4 Charge virale (ARN VIH-1) plasmatique Pré-thérapeutique : NFS plaquettes, Glycémie,

• sous-type• génotypage de résistance aux ARV

Co-infections : VHB, VHC, toxo, CMV, tuberculose, frottis cervical

Femme déjà suivie : récapitulatif des traitements

Traitements antirétroviraux et grossesse

Indication du traitement ?

- pour la femme : CD4<350

- prévention de la transmission mère-enfant : toujours

-> bénéfice / risque

PTME et choix des antirétroviraux : quels bénéfices et quels risques ?

Traiter plus tôt et plus fort

diminuer la transmission

résiduelle

Risques de toxicité

pour la femme

le fœtus

l’enfant à moyen-long terme

ART et grossesse : 2 grandes questions

Quelles ARV ? Quand débuter ?

Choix des ART chez la femme enceinte

Quels ARV utiliser chez la femme enceinte

Quels ARV utiliser chez la femme enceinte

Quels ARV utiliser chez la femme enceinte

Quels ARV utiliser chez la femme enceinte

Choix des ART chez la femme enceinte : Reco 2008

2 INTI + IP/r sauf exceptions

Premier choix : AZT+3TC+IP/r ayant le plus de recul (lopi, saqui)

Alternatives

NRTI : D4T ou DDI, ABC

IP : indi/r, phosamprenavir/r

NNRTI : NVP (ne pas débuter pendant la grossesse)

Inhibiteur de fusion : enfurtide

Contre-indications : EFV, l’initiation de NVP, l’association ddI + d4T

Poursuivre un traitement efficace et bien toléré chez une femme traitée avant

sa grossesse, sauf s’il comporte un médicament contre-indiqué ou

déconseillé

Vigilance pour les plus récents (pharmacovigilance)

Dernier ART pendant la grossesse, 2007

IP84%

Non traitˇe2%

MONO1%

IP+NNRTI2%

NNRTI9%

3 NRTI1%

BI1%

INSERM U882

EPF

AZT+3TC : 77 %

Lopi/r : 71%

Un tiers des femmes sont traitées avant la grossesse

Presque 1/2 des ART pendant la grossesse sont à visée de PTME

20% changent de traitement pendant la grossesse (5% > deux fois)

Place des autres ART chez la femme enceinte ?

2005 2006 2007

EFAVIRENZ 3 % 4 % 4 %

Proportion (%) 3e trim 4 3 12

3NUC 8 % 9 % 5 %

Proportion (%) 3e trim 65 59 43

ATAZANAVIR 4 % 7 % 9 %

Proportion (%) 3e trim 74 73 56

TENOFOVIR 8 % 12 % 14 %

Proportion (%) 3e trim 72 68 65

INSERM U882

EPF CO-01 CO-011

QUAND DEBUTER LE TRAITEMENT ?

Traitement pour la femme si besoin (CD4<350 etc) dès le 1e trimestre

Prévention de la TME dès la fin du 2ème trimestre (26 SA)

Débuter avant si CV élevée ou risque accru d’accouchement prématuré

Surveillance du traitement Suivi obstétrical Tolérance clinique Observance Biologie :

1er trimestre 2ème trimestre 3ème trimestre

Traitementefficace, bien toléré

CD4/CV*

bilan suivi + tolérance**

glycémie à jeun

CD4/CV

bilan suivi + tolérance **

Glycémie post-charge£ à 24 SA

Mensuel : CD4/CV/ bilan suivi

+ tolérance **

Traitement débutéou modifié en

cours degrossesse

Bilan pré-thérapeutiquecomportant

bilan suivi + tolérance**

glycémie à jeun

Génotypage de résistanceavant début de traitement

Mensuel :

CD4/CV

bilan suivi + tolérance **

Glycémie post-charge£ à 24 SA

Mensuel : CD4/CV/ bilan suivi

+ tolérance **

Dosage IP

** NFS plaquettes, transaminases ALAT, lipase

Diminution de la charge virale sous HAART

Temps

ARN VIH

Limite dedétection

Phase 1: T1/2 jours

Phase 2: T1/2 semaines

Phase 3: T1/2 mois

Plus la charge virale initiale est faiblePlus elle devient rapidement indétectable

Changement de ligne thérapeutiqueen cours de grossesse

Jamais75%

1 fois 20%

2 fois ou +5%

INSERM U882

EPF CO-01 CO-011

Concentrations plasmatiques de lopinavir chez la mèrePACTG 1026, Steck et al Bangkok 2004

N=17 N=8

Quels médicaments utiliser selon la patiente ?

Quand débuter ?

Comment surveiller ?

Faut-il poursuivre ou arrêter après l’accouchement ?

-> comment informer la femme ?

5) Conduites à tenir pratique5) Conduites à tenir pratique

1) femme ayant débuté sa grossesse sous traitement

• poursuivre un traitement efficace et bien toléré

• remplacer

a) d4T + ddI pour son risque chez la mère -> 2 autres IN

b) éfavirenz pour risque de toxicité fœtale -> IP

Cas clinique - VIH connu non traité

• Mme E., 26 ans, G5P3, vit seule avec son dernier enfant, mari décédé d’une hépatite B en 2001

• Arrivée du Cameroun en France juste après, son VIH1 est dépisté suite à un zona (stade B)

• Actuellement, elle est suivie et sans traitement, elle a un travail et la CMU

• Elle est enceinte de 10 SA avec un partenaire au statut inconnu, pas au courant, ni de la grossesse, ni du statut de la femme

• Quels examens prescrire ?

Mme E : Bilan de début de grossesse

• Bilan à 15 SA: CD4 = 220(20%) CV =15100• Sous-type C• Génotype de résistance = sauvage• Ag HBs+• HCV-, toxo-, rub+, VDRL-TPHA-, groupe A-nég, RAI-• Frottis cervical : dysplasie bas grade

• Sans problème sur le plan obstétrical

• Difficultés psychologiques : déprime et insomnie suite à des déprime et insomnie suite à des problèmes financiersproblèmes financiers

• Examens complémentaires, prise en charge ?Examens complémentaires, prise en charge ?

Mme E : Prise en charge

• Soutien psychologique

• Proposition de consulter avec son compagnon

• Bilan hépatite B :• ALAT/ASAT normales, Ag HBe - , AC anti- HBe +, DNA HBV -

• Traitement ARV d’indication maternelle (CD4=200)• Information sur traitement et PTME• COMBIVIR + KALETRA débutés dès que possible mais sans urgence

à 18 SA• Contrôle du bilan CV et CD4 avant le début du traitement

Mme E : Prise en charge

à 21 SA : CD4 = 250 (28%) CV < 350

Que proposez-vous ?

Suivi bio mensuel à 25 SA : CD4 = 240 (29%) CV < 50

à 36 SA : CD4 = 370 (29%) CV < 50

Suivi obstétrical habituel Herpès génital à 28 SA Que proposez vous ?

Mme E : Mode d’accouchement

Traitement par Zélitrex 5 jours suivi d’une prophylaxie jusqu’à l’accouchement

Quel mode d’accouchement proposez vous ? justifier

Voie basse sous perf AZT car charge virale indétectable, herpès traité, (de plus pronostic favorable, multipare)

Entrée en travail spontanée à 39 SA Accouchement sous perfusion d’AZT, Naissance d’une fille de 2960 g, Apgar 10/10

Bilan à l’accouchement: CD4: 410 (34%) CV < 50

Traitement ARV à poursuivre ? Mesures à prendre vis-à-vis du bébé ?

Mme E : Post-Partum

Tout ré-expliquer- Principes du traitement et du suivi pour elle et pour l’enfant- Proposer de voir ensemble le papa, qui est venu pour l’accouchement

CAT post partum chez la mère ?

CAT chez l’enfant ?

- Combivir® + Kaletra® poursuivis car CD4 bas avant traitement- arrêt Zelitrex®

- CI allaitement : mise sous Parlodel®- injection immunoglobulines anti-D (Rhophylac) si BB Rh+

–Sérovaccination hépatite B–Bilan néonatal avec NFS, ALAT–sirop d’AZT pendant 6 semaines–Pas de séparation entre la mère et l’enfant

Mme E : Post-Partum

Suivi de l’enfant : anémie 11 g à J15 , fer + folates

PCR – à J3 et à 3 mois

Mère suivie bonne observance du traitement

Contrôle frottis idem, contraception orale

Recommandations 2008 Femme non traitée ou diagnostic tardif

• indication thérapeutique sur un test rapide avec information

• AZT+3TC + lopinavir/rito

• césarienne programmée

• perfusion AZT

• renforcer la prophylaxie néonatale : AZT+3TC+lopinavir/rito

• NB : la NVP monodose n ’est plus recommandée

VIH type 2 et grossesse

Traiter selon les règles habituelles (sans NNRTI) si symptomatique ou CD4 < 350

Le plus souvent, il s ’agit de femmes immuno-compétentes

Risque de TME faible : 1-3%

Recommandation : monothérapie AZT schéma ACTG076/ANRS024, pas de césarienne, suivi de l ’enfant

Hépatite C et grossesse

Prévalence 1-2 % en France

• Effet du VHC sur la grossesse

- augmentation des cholestases gravidiques

Effet de la grossesse sur le VHC transaminases améliorées (rebond au décours) charge virale augmente

Transmission mère-enfant : 4% (14% si VIH associé) Traitement : Interféron alpha (pegylé), ribavirine

Contre-indiqué pendant la grossesse et dans les 4 mois précédents

-> Intérêt du traitement avant grossesse, sous contraceptif

Hépatite B et grossesse

Dépistage systématique

Transmission mère-enfant : 90% si Ag HBc+ / 30% si AC anti-HBe

Prévention : séro-vaccination du nouveau-né

Vaccination du conjoint

Traitement : lamivudine (ou FTC) , ADF ou TDF

peu de données chez la femme enceinte

pas à visée de prévention de la TME

discussion au cas par cas si indication maternelle

6) Prise en charge obstétricale6) Prise en charge obstétricale

Facteurs obstétricaux

Césarienne programmée avant travail à

membranes intactes

accouchement prématuré

rupture prématurée des membranes

amniocentèse

TME et mode d ’accouchementavant l’ère des HAART

Mˇta -analyse internationale

NEJM 99

Essai randomisˇ europˇen

LANCET 99

EPF

JAMA 98

Nombre AZT

8533 1/3

436 2/3

903 100 %

Voie basse C. en urgence C . ˇlec tive

16,8 % 16,2 % 8,2 %

10,5 %

1,8 %

6,6 %

11,4 % 0,8 %

Complications selon le mode d'accouchement

Voie basse césarienne césarienne P

élective urgence

n=200 n=109 n=92

Fièvre >38° 7 (3.5 %) 8 (7.3 %) 27 (29 %) 0.0001

> 1 complication 23 (11.5 %) 24 (22.0 %) 40 (43.5 %) 0.0001

> 1 complication grave* 8 (4.0 %) 7 (6.4 %) 11 (12.0 %) 0.04

* sepsis, endométrite, thrombose, transfusion, complication d ’anesthésie ou reprise chirurgicale

Marcollet et al AJOG 2002

Evolution du mode d’accouchement

0%

20%

40%

60%

80%

100%

1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007

CES PROG CES URG VB

48%

22%

30%

TME2001-2007

n= 2914 Terme >37 s

0,6 %

0,4 %

0,6 %

INSERM U882

EPF

Prématurité et TME

ChargeViraleC/mL

Taux detransmission

Rupture prématurée des membranes

Taux de transmission selon ladurée d ’ouverture de l ’œuf

EPF 1986-96 (n = 2404) (sans traitement)

0

5

10

15

20

25

0 0 4 H 4 12 H 12 24 H > 24 H

Quel est le risque sous

HAART ?

Conduite pratique ?

à terme

avant 32-34 SA

Grossesses gémellaires : taux de transmission mère-enfant du VIH-1

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

<1994 1994-1996 1997-2004

Singletons

Grossesses gˇmellaires

TME 3 fois plus élevée pour le 1e que pour le 2e jumeau(14/164, 8.5% versus 4/164, 2.4%; P =0.008)

C Palladino, L Mandelbrot, A Berrebi, A Batallan, L Cravello, K Hamrene, E Pannier,N Ciraru-Vigneron, A Faye, J Warszawski, ANRS EPF AIDS 2007, 21:993–1002

Amniocentèse : approche pratique

1) Information sur la trisomie 21 et son dépistage (facultatif)

2) Proposer calcul de risque intégré (Recommandations HAS Juin 2007)

3) Si risque accru proposer amniocentèse en informant des risques

4) Encadrer la ponction par HAART

Grossesse à haut risque : importance du suivi cohérent

assistante sociale

psychologue

obstétricien

gynécologue

MaternitéMédecingénéraliste

médecin VIH

Service VIH

pédiatre

Pédiatrie CISIH

Labo virologiePMI

associationsmédiatrices

Sage-femme

PRISE EN CHARGE DU NOUVEAU-NE D’ UNE MERE INFECTEE PAR LE VIH

Objectifs: Poursuivre et/ou adapter la prévention dans sa phase

post-natale Poser le diagnostic d’infection ou non le plus rapidement

possible Détecter des effets 2aires à court, moyen, long terme

CHOIX DU TRAITEMENT ANTIRETROVIRAL

Le bénéfice du traitement ARV post-natal est démontré en cas de traitement maternel sub-optimal

Son utilité est difficile à démontrer lorsque la mère reçoit une multithérapie prolongée efficace et que la CV est indétectable

Le traitement par AZT en monothérapie est la seule molécule ayant l’AMM dans cette indication

Dose: 2 mg/Kg toutes les 6 H ou 4 mg/kg toute les 12H, sans adaptation de doses ultérieures

INTENSIFICATION DU TRAITEMENT EN CAS DE FACTEURS DE RISQUE

la mère n’a pas reçu de prévention durant la grossesse

traitement pendant la grossesse trop court pour contrôler la CV

CV maternelle élevée > 1000 c/ml à l’accouchement

Hémorragie obstétricale anténatale ou blessure du bébé pendant

l’extraction

Autres facteurs de risque obstétricaux à évaluer au cas par cas

CHOIX du TRAITEMENT en CAS D’INTENSIFICATION

AZT + 3TC + LOPINAVIR avec prudence

Ou

AZT + 3TC + NIVERAPINE dose unique

En cas d’utilisation de la NVP intégrer le risque de

sélection de résistance

La complexité de mise en route de ces multithérapies,

impose, sauf exception, l’hospitalisation dans les

premiers jours

CAS DU PREMATURE

Risque accru de TME ( CV > 500 , < 33 SA )

Pharmacocinétique : grande variabilité interindividuelle

Adaptation des doses unitaires d’ AZT selon le terme et l’âge post-natal

Dosage à J4

Augmentation de fréquence des entérocolites

Si intensification du traitement : AZT+3TC+NVP dose unique ou en IV,

AZT+ NVP dose unique

Lopinavir CI chez le prématuré et l’hypotrophe

Recommandations 2008

Patiente non traitée

CD4 > 350CD4 < 350

chargevirale

pTME

antirétroviraux

Patiente traitée

Traitement pour la femme

Voie basse

AZT néonatale

< 400

Césarienne

> 400

trithérapienéonatale

Prise enchargetardiveGrossesse

Accouchement

Nouveau-né

0

10

20

30

40

50

60

70

prévention de la TME : les moyens

Moments de la transmission mère-enfant

exposition à l ’accouchement antirétroviraux

césarienne

charge virale plasmaantirétroviraux pendant la G

Prophylaxie post exposition

TransmissionpostnataleAllaitement

artificiel

7) Prise en charge avant et après la grossesse

7) Prise en charge avant et après la grossesse

réussir les suites de couches

tout ré-expliquer (suivi, traitement, contraception, protection)

revoir la situation du père

organiser le suivi de l ’enfant

s ’assurer du suivi de la mère

Et après la grossesse...Et après la grossesse...

Préparer la grossesse (1)

Informer sur suivi, traitements, risques Discussion sur dépistage de la trisomie 21 Reprendre l ’histoire médicale et personnelle Question du traitement :

Débuter si besoin pour la femme (CD4) Pas de traitement préventif avant la grossesse (sauf cas

particulier) Si traitée, modifier si Sustiva (discuter si Trizivir, Zerit+Videx,

Viread ?)

• Pathologies associées

- HCV

- Attention aux médicaments associés

- Problèmes de tabac, alcool, drogues

- Supplémentation en acide folique (0,4 mg/j)

• Couple :

secret partagé, soutien, adhésion du conjoint

• Encourager la prévention (auto-insémination)

• Organiser un suivi pluridisciplinaire cohérent

Préparer la grossesse (2)

Désir d’enfant : recommandations

Adresser les personnes qui souhaitent procréer à une consultation

préconceptionnelle spécialisée (BIII)

Conseiller et expliquer l’auto-insémination chez la femme infectée par le VIH pour

prévenir l’infection d’un partenaire séronégatif (BIII)

Choisir les antirétroviraux compatibles avec une grossesse (BIIa)

Orienter vers l’AMP les couples dont l’homme est infecté et qui désirent un enfant

(AIIa)

Lorsque le couple dûment informé ne souhaite pas avoir recours à l’AMP, le suivi

médical avec une évaluation précise de la situation du couple peut déboucher sur

une aide à la réduction des risques au cas par cas ; cela ne constitue pas une

alternative validée à l’AMP pour la prévention des risques de transmission sexuelle.

Statut VIH du conjoint, EPF

Oui : VIH+23%

Oui : VIH-46%

Non testé13%

Inconnu18%

Le poids du secret dans le coupleEtude EPF, N=2080 mères

Divulgation du statut au père Proportion

Oui 74 %

Non 15 %

INSERM U882

EPF

Inconnu par le clinicien 11%

Probabilité de ne pas obtenir une charge virale indétectable à l’accouchement (N=2080)

Divulgation du statut au père Proportion CV > 50 c/ml

% OR a* p

Oui 74 % 30.3 1

Non 15 % 38.9 1.3 <0.01

Les femmes qui ont tenu leur séropositivité secrète de leur conjoint ont un risque accru de prise en charge et/ou traitement tardif et de mauvaise observance

INSERM U882

EPF

Inconnu par le clinicien 11%

Dˇpistage tardif Dˇbut ARV tardif CV > 50cp

M¸re vivant seule - sans travail

P¸re non testˇ pour le VIH

Non divulgation au p¸re

Origine géographique : n’est pas indépendamment associée à ces situations

Facteurs de risque indépendants

Résumé : facteurs de risque psychocociaux INSERM U882

EPF

8) Perspectives d’avenir de la PTME8) Perspectives d’avenir de la PTME

Traitements antirétroviraux et grossesse : pratiques actuelles

Un tiers des femmes sont traitées avant la grossesse

Presque 1/2 des ART pendant la grossesse sont à visée de PTME

La monothérapie ne représente plus que 1%

Augmentation de l’utilisation de abacavir, tenofovir et atazanavir

20% changent de traitement pendant la grossesse (5% > deux fois)

cART avec IP principalement, majoritairement à base de lopinavir

Perspectives ?

Faut-il renforcer la prévention : traiter plus tôt, plus fort, sans tabous sur les molécules récentes ? S’aligner sur les pratiques chez l’adulte non enceinte Réduire les cas de transmission résiduelle

Faut-il alléger la prévention ? Adapter le nombre de molécules à l’objectif de CV indétectable Supprimer la perf d’AZT à l’accouchement en cas de CV < 50 Raccourcir la prophylaxie néonatale si CV maternelle

indétectable

Essai PRIMEVA - ANRS 135Prévention de la transmission mère-enfant sans utilisation d’analogue nucléosidique en pré-partum

CliniciensInvestigateur-coordonnateur : Roland Tubiana

Coordonnateur obstétrical : Laurent MandelbrotCoordonnateur pédiatrique : Stéphane Blanche

Centre méthodologique INSERM U882 BicêtreJosiane Warszawski, Méthodologiste

Sandrine Delmas, Chef de Projet

PRIMEVA-ANRS 135 : question posée

Peut-on prévenir la transmission mère-enfant du VIH par

lopi/R en monothérapie sans analogues nucléosidiques ?

- en obtenant un contrôle équivalent de la charge virale

maternelle

- en diminuant les effets secondaires

PRIMEVA-ANRS 135 : OBJECTIFS

1) Efficacité virologique du Kaletra en monothérapie :

% de charge virale VIH1 < 200 copies/ml à 2 mois de Ttet < 50 c/ml à l’accouchement comparée à trithérapie

2) Tolérance chez la femme enceinte, le fœtus, le nouveau né

3) Pharmacologie-virologie :• passage du lopinavir dans le compartiment vaginal

• passage placentaire (sang de cordon/sang maternel)

et amniotique

• efficacité sur la présence de VIH dans le vagin, le

liquide amniotique et l’estomac du Nné

CRITERES D’ELIGIBILITE

• Terme < 24 semaines d’aménorrhée

• Age > 18 ans

• Infection VIH type 1

• Pas encore traitée par ARV

• Pas d’indication pour la femme : CD4 > 350/ ml

• Charge virale < 30 000 copies/ml

PRIMEVA-ANRS 135

CD4 > 350 et CV< 30 000 c/ml

26 SA : début du traitement (en ouvert)

Kaletra 2cp x2 (n=100) ou Kaletra+Combivir (n=50)

Suivi toutes les 2 semaines

36 SA : si CV > 200 copies/ml changement de traitement

Dans tous les cas, perfusion d’AZT/accouchement et AZT chez le N-né

PK

OP

PK

Choix des ARV : questions pharmacologiques

Modifications de PK/PD pendant la grossesse : diminution de

l’efficacité ?

ARV dans les voies génitales : rôle dans la prévention ?

Passage transplacentaire : bénéfices et risques de l’exposition du

fœtus ?

Perspectives ?

Faut-il poursuivre le traitement après l’accouchement même chez les femmes ayant un taux de CD4 conservé ?

Conclusion : points forts

Dépistage

information, prévention, secret partagé

Conception

accès à l’Assistance médicale à la procréation

place de la conception naturelle

Grossesse à risque, suivi pluridisciplinaire

observance

poursuite du suivi mère et enfant après accouchement

Poursuite de la recherche

tolérance des ARV (TDF, IP récentes, intégrases…)

essai PRIMEVA

Merci

EPF - Enquête Périnatale Française INSERM U822

cohorte mère-enfantJosiane Warszawski

Jean-Paul TéglasJérôme Le Chenadec

Roland TubianaChristine RouziouxStéphane Blanche

Laurent Mandelbrot

http://u569.kb.inserm.fr/epfbiblio/index.htm

Sites internet utiles

EPF - Enquête Périnatale Française INSERM U569- ANRS

http://u569.kb.inserm.fr/epfbiblio/index.htm

Recommandations françaises : Rapport Yeni

www.sante.gouv.fr

OMS : http://www.who.int/hiv/pub/mtct

US Public Health Service Guidelines http://aidsinfo.nih.gov