Traitement antirétroviral préventif de TME sans analogue nucléosidique

en pré partum chezla femme infectée par le VIH

Laurent Mandelbrot Stephane Blanche

Roland Tubiana

Traitement prophylactique de la transmission du VIH mère-enfant

• AZT monothérapie HAART (incluant l’AZT)• Aux trois phases du traitement : AZT (+ NUC + IP + NNRTI)

Pré partum Per partum Post partum mère mère enfant

2 NUCs + IP perf AZT AZT (+………)

• Efficacité satisfaisante (TME< 1 %)• Toxicité :

- mère : qs - enfant : - anémie++,

- mitochondrie+ - génotoxicité ?

- long terme ?

Alternative thérapeutique à l’utilisation d’une multithérapie contenant 2 NUCS ou 1 NUC?

• Est-ce possible ?• Faut-il attendre de nouvelles toxicités pour essayer?• Bénéfice / risque ?

- Pour diminuer la transmission du VIH : importance d’une charge virale la plus basse possible au dernier trimestre et

en fin de grossesse.- Si pas d’indication maternelle d’ARV : quel traitement simple

est candidat ??….

Kalétra : études de monothérapie en cours

chez l’adulte :

Monark, Gathe, ACTG

Single Drug HAART – Proof of Concept Study

• Pilot study of Safety and Efficacy of Kaletra as Single Drug HAART in HIV+ ARV Naive Patients

• J.C. Gathe (Houston)

Gathe - Methods

• 48 weeks proof of concept open label study• analysis of subjects completing ≥ 24 weeks• Subjects accrued between March 2002 and March 2003 from a

single site inner city clinic• Kaletra was dosed 3 caps BID for weight < 70 Kg and 4 caps

BIS weignt > 70 Kg• Intensification was allowded at any point with either TDF/3TC or

SAQ

Patient Baseline Characteristics (n=30)

• Plasma HIV-1 RNA (log10/ml)– Mean 262020 copies/ml– Range 4161-750000 copies/ml

• CD4 Count– Mean 169,5 cell/mm3– Range 7-425 cell/mm3

• CD4<200 n=21 (70%)• VL>100000 n=17 (57%)• CD4<200 & VL>100000 n=16 (54%)

Virologic Response Curve (AT)

-1,89 -2,09-2,27 -2,57

-6

-5

-4

-3

-2

-1

0

0 4 12 20 24

Baseline 5,41 log (mean)

VL log10

WeeksN= 30 29 28 24 22

VL<400 in subjects ≥24 weeks

95% 70%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

ATn=21 of 22

ITTN=21 of 30

% ofpatients

MONARK

• Naifs ARV• CV<100 000 copies/ml• CD4 > 100/mm3

Lopi/rito Lopi/rito +AZT+3TC

• 90 patients / 120 patients inclus en EUROPE

• Avis favorable du comité indépendant pour poursuite (fin décembre 2004)

• Analyse intermédiaire en Juin 2005 pour 60 pts à S 24

• Etude dans le sperme en +

• Etude immuno en +

Kalétra : avantages

• IP boosté et présentation simple++

• Pente de décroissance virologique rapide en monothérapie

- 1, 85 log en 2 semaines pour ABT R97-720

- 1,90 log en 4 semaines pour Gathe

• Monothérapie : moins de toxicité par rapport à une

multithérapie ? (NUCs ou double IP)

• Quotient inhibiteur important

• Pas de sélection de résistance (préserver les options

futures)

Kalétra : inconvénients

• Passage dans les voies génitales : non étudié pendant la grossesse ( pas de données sur les autres drogues)

• Pharmacocinétique pendant la grossesse : plasma Cmin < hors grossesse (A. Stek)

Reduced Lopinavir Exposure During Pregnancy: Preliminary Pharmacokinetic Results from PACTG 1026s

Alice Stek, Mark Mirochnick, Edmund Capparelli, Brookie Best, Sandra K Burchett, Chengcheng Hu, Jennifer Gardella, Carol Elgie, Joanne Schiffhauer, Elizabeth Smith, Jennifer Read, Ruth Tuomala

for the

Pediatric AIDS Clinical Trials Group

(PACTG) 1026 team

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

Time Post Dose (hours)

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10M

ed

ian

(+S

E)

Lop

inavir

(m

cg

/mL)

Lopinavir Plasma Concentrations

Pregnant (n=17) vs Post Partum (n=8)

Pregnancy Post Partum

Kalétra : peu connu

Passage placentaire

• Est-il nécessaire d’avoir un passage transplacentaire si la charge virale plasmatique est contrôlée ?

• Sans doute mieux pour toxicité fœtale si passage réduit ?

• Pour la transmission ?

Doit-on utiliser des molécules qui passent le

placenta lorsqu’on obtient une charge virale

indétectable ?

Efficacité (tme) toxicité

enfant

PASSAGE TRANSPLACENTAIRE DE L’ASSOCIATION D’INHIBITEURS DE LA PROTÉASE DU VIH

LOPINAVIR – RITONAVIR

PAR LE MODÈLE DU COTYLÉDON PERFUSÉ

L Gavard 1, S Gil 2, A Devocelle 2, G Peytavin 3, R Farinotti 2, L Mandelbrot 1.

1. Maternité, Hôpital Louis Mourier, Colombes. 2. Laboratoire de Pharmacie clinique, Faculté de pharmacie, Châtenay-Malabry.3. Service de Pharmacie Clinique, Hôpital Bichat, Paris.

JFROG 17 Décembre 2004

Modèle du cotylédon – Paramètres étudiés

Indice de Clairance (IC)

IC = TTF substance / TTF antipyrine

Validation de l’expérience

TTF moyen de l’antipyrine ≥ 20 %

Mesures des concentrations : HPLC

TTF = (CF / CM ) x 100

Taux de Transfert Fœtal (TTF)

00,20,40,60,8

11,2

20-25

30-35

40-45

50-55

55-65

70-75

80-85

Temps (min)

Ind

ice

de

clai

ran

ce

Passage transplacentaire du lopinavirEffet de la concentration

Concentration maternelle moyenne

(µg/l)

TTF moyen %

IC moyen

7730 [5138 - 9718] (n=3)

37 ± 7,2 [20-48]0,85 ± 0,12 *[0,63-1,07]

2236 [2029-2511] (n=3)26 ± 7,9 [15-44]

0,64 ± 0,13[0,44-0,86]

* P<0,001

ConclusionPassage transplacentaire du lopinavir

Modèle du cotylédon perfuséPassage élevé du lopinavir : TTF à 21,3 ± 8,6 %, IC moyen: 0.57 ± 0.13Diminution modérée du passage lors de l’augmentation de la concentration d’albumineConclusion : passage probable du lopinavir dans les conditions physiologiques

Conditions physiologiquesA Stek and others. Abstract LbOrB08 (oral). July 11-16, 2004. Bangkok, Thailand.

5 ratios mère-cordon Concentration moyenne : 0,55 ± 0,24 mg/lRatio sang cordon / maternel : 0,23 ± 0,18

Limite du modèle : molécules à forte fixation protéique

CONCLUSION : Passage transplacentaire élevé du lopinavir Attention aux grandes variations Intra/inter individuelles .

Essai : hypothèse (1)

• Pour les femmes sans indication de traitement pour elles-mêmes :

- CD4 > 350/mm3

- CV < 50 000 cp/ml- naïves de traitement antirétroviral contenant des IP

• Une monothérapie par Kalétra débutée à 24-28 SA permet-elle d’obtenir une CV inférieure à 200 cp/ml après 8 semaines de traitement (- 1 log à S4) avec une bonne tolérance chez la mère, une faible toxicité chez l’enfant, et absence de sélection de mutation ?

Principaux critères d’inclusion

• Infection VIH1• Grossesse suivie avant 24 SA• CD4> 350• CV<50.000copies/ml• Naive IP (< 12 semaines)• Pas de CI ou intolerance IP connue.• Pas d’ARV en cours • Consentement

Schéma thérapeutique

CD4 > 350/mm3, CV < 50 000 cp/ml, avant 28 SA

Post partum

• Mère : STOP ARV• Enfant : libre :

AZT 4-6 sem

Pré partum

24 -28 SA Kalétra AZT+3TC+IP

Per partum

• Perfusion d’AZT•Poursuite Kalétra per os

ESSAI : objectifs

Principal

• Efficacité virologique : CV - 1 log à S4 et < 200 cp/ml à S8 du traitement puis maintenue jusqu’à l’accouchement

Secondaires

• Tolérance nouveau né• Tolérance mère• Concentration plasmatique et génitale• Concentration sang cordon• CV dans les 3 compartiments• Taux de transmission VIH mère-enfant

Type d’étude

• Randomisée, ouverte, 2 bras pour le traitement pré partum

Kalétra monothérapie AZT+3TC+IP

• Une étude randomisée permettra de mieux aborder d’autres questions (pharmacologiques, virologique, compartiments)

• Mais effectifs à discuter ….suivant le type d’étude et les end points

• une étude pilote préliminaire se discute.

Critères d’évaluation :

•- CV plasmatique

Proportion de femmes < 200 cp/ml à 32-36 SA et à l’accouchement ?

• -Tolérance enfant : anémie, lactatémie…etc • - Tolérance mère: • - prématurité• - Pharmacologique : plasma, génital, cordon• - CV génitale

- Transmission

Modalités d’accouchement

Césarienne programmée si :

• Indications obstétricales

• CV > 200 cp/ml sur le dernier contrôle (34-36 SA)

Voie bassepossible

• Suivant les habitudes du centre• CV < 200 cp/ml (32-36 SA)

Surveillance mère (1)

Efficacité (1)

• CV plasmatique : J0 et toutes les 4 semaines (S28, S32, S36, accouchement)

• CV et concentration lopi génitale : J0 et S36 et accouchement• Génotype résistance plasma : J0 et SI CV > 400 cp

à partir de S28 et 4 sem après la naissance• Concentration résiduelle plasma (Cmin) lopinavir à S28, S36,

accouchement / CV• Observance

Surveillance mère (2)

Modifications de traitement (2)

• Possibilité d’adaptation de dose si S4 Cmin basse et CV détectable S4

• Si CV détectable après 8 sem. ou si intolérance au traitement, la thérapeutique sera renforcée ou modifiée= end point viro

Surveillance mère (3)

Tolérance

• J0, S2, S4 puis toutes les 4 semaines : - clinique,hémodynamique- biologique : NFS, transaminases, bicar,lipase lactates,

glycémie , lipides

• Suivi obstétrical : Cf recommandations• Evènements obstetricaux• Taux prématurité

Surveillance nouveau-né

• Paramètres néo-nataux classiques

• ADN mitochondrial / ADN cordon

• NFS, plaquettes

• Bilan métabolique

• ADN mitochondrial

• Lactate

• Microscopie électronique du cordon ?( R. Divi

AIDS 2004)

Conclusion

• Peut on remplir le contrat d’une réduction de la replication virale en fin de grossesse par un traitement simplifié par Ritonavir/ lopinavir dans cette population

• L’absence de nucleoside et la réduction du nombre de molécule vont elles améliorer les toxicités chez l’enfant et la mère .

• Un essai permettra également d’aborder d’autres questions; prématurité, compartiments…..

• Le type d’essai ( randomisé ou pilote) dependra de la possibilité d’inclusion et du critère principal d’évaluation ( efficacité viro/ toxicité enfant)

• Si les résultats sont concluants , l’étude du per partum et post partum sans nucléosidique sera d’actualité .

Préinclusion J0 S2 S4 S8 S12 S16 S20 Terme 2Semaines 12-26 SA 28 SA 30 SA 32 SA 36 SA Accouchement S4 Post-Partum S8 Post-Partum Consentement éclairé X Examen Clinique X X X X X X X X Observance X X Traitement ARV -sans start + + + + stop sans Biologie NFS, pl X X X X X X X Ionogramme, Créatinine X X X X X X X Transaminases, bilirubine X X X X X X X Lactates X X X Glycémie à jeun X X X Triglycérides, cholestérol X X X X

CD4/CD8 X X X X X ARN-VIH plasma X X X X X X X Concentration résiduelle plasmathique des ARV X X X X Génotype X X Plasmathèque X X X X Céllulothèque X X X X HIV-RNA vaginal X X X X Concentration vaginale des ARV X X X Concentration des ARV dans le sang du cordon X Exploration mithocondries