relations entre pharmacocinétique (pk) des antirétroviraux (arv) et observance aux multi...
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Relations entre pharmacocinétique Relations entre pharmacocinétique (PK) des antirétroviraux (ARV) et (PK) des antirétroviraux (ARV) et observance aux multi thérapies observance aux multi thérapies
ARVARV
G Peytavin CHU X Bichat-Cl Bernard
Les determinants de l’efficacité antivirale
TOLERANCERESISTANCE
PHARMACOCINETIQUE
INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
ABSORPTION INTESTINALE
SITUATIONS PARTICULIERESGrossesse, Insuffisances rénale et hépatique,
compartiments profonds etc.
OBSERVANCE
Les antirétroviraux (ARVs)• Analogues NucléoSidiques Analogues NucléoSidiques de la Transcriptase Inverse de la Transcriptase Inverse
(INTIs) (INTIs) (ZDV, 3TC, ABC, ddI, d4T, FTC, etc.) /Analogues (ZDV, 3TC, ABC, ddI, d4T, FTC, etc.) /Analogues NucléoNucléoTTidiques (TDF)idiques (TDF)
• Inhibiteurs Non Nucléosidiques de la Transcriptase Inhibiteurs Non Nucléosidiques de la Transcriptase Inverse (INNTIs) (DLV, NVP, EFV, ETV, RPV)Inverse (INNTIs) (DLV, NVP, EFV, ETV, RPV)
• Inhibiteurs de la Protéase (PIs) (RTV, SQV, IDV, NFV, APV, Inhibiteurs de la Protéase (PIs) (RTV, SQV, IDV, NFV, APV, ATV, TPV, DRV, etc.)ATV, TPV, DRV, etc.)
• Inhibiteurs d’entrée (Enfuvirtide), Inhibiteurs d’entrée (Enfuvirtide),
• Inhibiteurs des Co-Récepteur R5 (Maraviroc, etc.)Inhibiteurs des Co-Récepteur R5 (Maraviroc, etc.)
• Inhibiteurs d’Intégrase ( Raltégravir, Elvitégravir)Inhibiteurs d’Intégrase ( Raltégravir, Elvitégravir)
~ ~ 6 classes thérapeutiques 6 classes thérapeutiques >> 20 ARVs20 ARVs
Pharmacokinetic of Antiretroviral DrugsPharmacokinetic of Antiretroviral Drugs
1 to 2 daily drug intakes depending the combinations and drugs,
Wide between patients variability,
Intestinal absorption
Metabolism Elimination Drug-drug interaction
NRTIs & NtRTIs
++ Intracellular
(Prodrugs)
Urine +
(Intra & extra cellular)
PIs ++ Liver
+++
Bile +++
NNRTIs ++ Liver
+++
Urine/bile +++
T20 -
(SC)
Liver
+
Urine -
CCR5 inhibitors
+ Liver
++
Bile +++
Anti-integrases
++ Liver
++ (CYP450)
+ (UGT1A1)
Bile
Urine
+++
+
Voies d’activation des analogues nucléosidiqueset nucléotidiques
PhP P PhP
Adenyl Kinase
nucleotide diphosphate
kinase
Enzyme Cellulaire
(Etape limitante)
PP PP PPP
Enzyme Cellulaire
Cellules (PBMC)Cellules (PBMC)SangSang
INTIsINTIs
Ph
TDF (PMPA)TDF (PMPA)
Anti-VIH
Enzyme Cellulaire
Analogues nucléosidiques ou nucléotidiques en une ou deux prises quotidiennes ?
0
5
10
15
20
25
30
35
40
ZDV d4T ABC 3TC TDF ddI FTC
Demi-vie plasma Demi-vie intracellulaire
24 heures
12 heures
45
50
Dem
i-vi
e (h
eure
s)
Deux prises/j
Une prise/j
Inhibiteurs Non Nucléosidiques de la Transcriptase Inverse (INNTIs)
• Absorption intestinale: F = 42 to 90%• Liaison Protéique: 61% (NVP) à 99% (EFV)• Demi-vie plasmatique = 6 to 55 heures (EFV)• Métabolisme hépatique via les Cytochromes P450 (CYP 3A4, 2B6,
2C9 et 2D6)• Auto-induction (NVP) et Auto-inhibition (DLV) enzymatiques,• Élimination : selles et Urine
Pharmacocinétique de l’étravirine (TMC125) (2)
Schöller-Gyüre M, 8th IWCPHIVT, 2007, Abs 78
Paramètres PK plasmatiques d’ETV :• Tmax = 3,5 heures,• Cmax = 160 50 ng/mL,• t1/2 = 41 20 heures,• ASC 0∞ = 2350 935 ng.h/mL• Elimination : % radioactivité totale
• 1,2 % dans urines• 93,7 % dans selles
• Voie d’élimination principale : Métabolites méthyl-hydroxylés puis glucuroconjugués
Glucuroconjugaison
GlucuroconjugaisonUrine
Plasma
GlucuroconjugaisonUrine
Metabolite 6 Metabolite 1
Metabolite 8Metabolite 12
Oxydationselles
Plasma
Oxydationurine, selles et plasma
Oxydationselles
HO
O
OH
NC
NH2
Br
NNN
C
HN
HO
O
NC
NH2
Br
NNN
C
HN
NC
O NH2
Br
NNN
C
HN
ETRAVIRINE
HO
O
NC
NH2
Br
NNN
C
HN
HO
O
NC
NH2
Br
NNN
C
HNOH
Glucuroconjugaison
Metabolite 13
NC
O NH2
Br
NNN
C
HN
HO
Pharmacocinétique des Inhibiteurs de la Protéase du VIH (IPs)
• Absorption intestinale : F = 4 to 90 %• Liaison Protéique : 60 to 99 %• Demi-vie Plasma = 2 to 10 heures (sans boost par
RTV)
• Métabolisme intestinale et hépatique via CYP 3A4, 2D6, 2C9 et 2C19 en métabolites inactifs (excepté M8)
• Auto induction Enzymatique (RTV, NFV, LPV, TPV)
• Elimination : selles et Urine
Concentrations moyennes plasmatiques résiduelles Concentrations moyennes plasmatiques résiduelles de RTV après administrations répétées de 600 mg x 2/j de de RTV après administrations répétées de 600 mg x 2/j de
NORVIRNORVIR®® d ’emblée sans progression de doses d ’emblée sans progression de doses
30201000
2
4
6
8
10
12
Temps (jours)
CI90 = 2,1 mg/l
Con
cen
trat
ion
s m
inim
ales
(m
g/l)
Zone toxiqueZone toxique
Asthénie,Paresthésies peribuccales,Troubles digestifs, Tases, TG, Chol, 40-70% d’arrêt du traitement !!
(Danner 1995, Gatti 1999, Genève 1998 etc.)
Les interactions médicamenteuses Les interactions médicamenteuses d’ordre métaboliqued’ordre métabolique
Inhibition :Inhibition : diminution du métabolisme d’un composé A sous l’effet d’un composé B élévation des ASC des concentrations plasmatiques de A,
Induction :Induction : augmentation des capacités métaboliques de A sous l’effet de B diminution des ASC des concentrations plasmatiques de A.
Les interactions médicamenteuses Les interactions médicamenteuses d’ordre métaboliqued’ordre métabolique
InhibitionInhibitionenzymatiqueenzymatique
Dose dépendante,
Rapidité d’installation &
de disparition,
Spécificité enzymatique,
Métabolites actifs (!)
Auto-inhibition
InductionInductionenzymatiqueenzymatique
Dose et temps dépendante,
Délais d’installation &
de disparition,
Non spécificité enzymatique,
Métabolites actifs (!)
Auto-induction
Inhibition enzymatique des Inhibition enzymatique des cytochromes P450cytochromes P450
Intervalle entre 2 doses quotidiennes
IC50 muté
IC50 WT
Cmin
Cmax
Forte pression de sélectionRéplication modérée
Co
nce
ntr
atio
n p
lasm
atiq
ue
SQV, LPV,NFVM8, TPV
Cmax
APV, IDV,M8, ATV
T1/2
IP non boosté
Half-life boosting
Cmax boosting
Faible pression de sélection
Forte réplication
Forte pression de sélection
Faible réplication
Drug Drug InteractionsDrug Drug Interactions
CYP 3A4CYP 3A4
CYP 2C19CYP 2C19 CYP 2C9CYP 2C9CYP 2D6CYP 2D6
CYP 1A2CYP 1A2 CYP 2E1CYP 2E1 CYP 2A6CYP 2A6 CYP 2B6CYP 2B6 CYP 2C8CYP 2C8
Enzymatic Enzymatic InhibitionInhibition
Enzymatic Enzymatic InductionInduction
RTV, NFVRTV, NFVEFV, NVPEFV, NVPAPV, LPVAPV, LPV
TPV ?TPV ?
RTV, NFV RTV, NFV IDV, APVIDV, APVSQV, DLVSQV, DLV
Modified from Fichtenbaum et al, Clin Pharmacokinet, 2002
DLVDLVRTV, NFVRTV, NFV
LPV ?LPV ?
RTVRTVDLV, EFVDLV, EFV
RTV,RTV,NFV ?NFV ?EFV EFV NVPNVP
Les conséquences des Les conséquences des interactions médicamenteusesinteractions médicamenteuses
Inhibitionenzymatique
EFFICACITE
ANTIVIRALE
INDUCTION
RISQUE TOXIQUE
Inductionenzymatique
INEFFICACITE ANTIVIRALE
RESISTANCES VIRALES
Evaluation of Steady-State Interaction between ATVEvaluation of Steady-State Interaction between ATV(400 mg qd) and EFV (600 mg qd) in 31 Healthy Subjects (400 mg qd) and EFV (600 mg qd) in 31 Healthy Subjects
ATV+EFV
ATV
Cmax ATV de 59% AUCss ATV de 74 %
(S. Preston et al, Poster 443-W, 9th CROI 2002, Seattle)
Steady-State Pharmacokinetic Interaction Study of ATVSteady-State Pharmacokinetic Interaction Study of ATV(400 mg qd) with EFV (600 mg qd) and RTV (200 mg qd)(400 mg qd) with EFV (600 mg qd) and RTV (200 mg qd)
ATV
ATV+EFV+RTV
Cmax ATV x 2.2 AUCss ATV x 3.4
(O’Mara E, Poster 444-W, 9th CROI 2002, Seattle)
0
2
4
6
8
10
12
0 2 4 6 8 10 12Temps (heures)
NF
V p
las
ma
co
nc
. (m
cg
/ml)
HCV- , NFV HCV- , M8 HCV+, NFV HCV+, M8 HCV+/cirrhose, NFV HCV+/cirrhose, M8
PK du NFV et M8 chez des patients co-infectés VIH-VHC avec et sans cirrhose
Regazzi M, IWCPHIV Cannes 2004
Variabilité PK du Lopinavir pendant la grossesse
Grossesse (n = 17) Postpartum (n = 8) Femmes non prégnantes
0
1
23
4
5
6
7
8
9
10
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Temps (heures)
Méd
ian
e (±
SE
) L
op
inav
ir (
μg
/mL
)
13
IC50 du LPVAjustée sur la
fixation protéique
Stek et al 2004
Variabilités inter- et intra-individuelles des Cmin d‘enfuvirtide chez des patients infectés par le VIH
Bonora S et al, XV International AIDS Conference 2004, TuPeB4635
0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
7000
8000
9000
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Nb de visites
T2
0 C
min
(ng
/mL
)
CV intra = 38 %CV inter = 71 %
(n = 26)
Cmin efficace
10 patients (38%) ont presenté au moins une fois des Cmin < 1000 ng/mL pendant le suivi Bonora S et al, XV International AIDS Conference 2004, TuPeB4635
Méthodes de mesure de l’observance
• Auto déclaration du patient,
• Décompte des unités de prises (gélules, comprimés, capsules etc.)
• Dossiers d’archives des dispensations des pharmacies
• Dispositifs électroniques – Système de surveillance des événements liés aux médicaments
• Marqueurs biologiques – charge virale
• Mesure des taux des médicaments – surveillance des médicaments thérapeutiques
Méthodes de mesure de l’observance
Méthode Avantages LimitesRisque de
subjectivitéÉvaluation du médecin
• Simple, économique ; n’exige aucun outil structuré (entretien en consultation)
• Subjective, peu précise :• Estimation compromise par
la relation médecin patient,• Connaissance des résultats
immuno-virologiques d’efficacité antivirale
• Pas de subjectivité particulière
• L’étude a montré des estimations correctes dans seulement 40 % des cas,
Auto déclaration par le patient
• Évaluation qualitative simple et économique
• Auto questionnaire portant sur les 4 derniers jours de traitement
• Carnet d’auto surveillance
• Subjective, peu précise : souvenir flou du patient, manque de discernement,
• Que conclure si absence de réponse au questionnaire ou de remplissage du carnet ?
• Surestime l’observance• Actuellement, méthode
la plus utilisée
Décompte des unités de prise (gélules, Cp, capsules etc.)
• Simple, économique, objectif
• Mise au rebut de gélules, partage de gélules, heure de prise des doses inconnue, flacons nécessaires
• Surestime l’observance
Méthodes de mesure de l’observance
Méthode Avantages LimitesRisque de
subjectivité•Dossiers d’archives de dispensation d’ordonnance des pharmacies
• Objective • Mise au rebut de gélules, partage de gélules, heure de prise des doses inconnue ; bonne tenue des dossiers d’archive, informatisation nécessaires
• Surestime l’observance
•Surveillance de concentrations plasmatiques des médicaments
• Objective• Intéressant pour ARV à longue demi-vie (INNTIs, TDF)
• Exige des analyses de laboratoire, invasives,
• Nécessite la connaissance des horaires de prise et prélèvement,
• Variabilités inter- et intra-individuelles
• Risque de surestimation ou sous-estimation, selon le comportement juste avant le test ; variantes génétiques dans le métabolisme des médicaments
•Surveillance électronique des médicaments
• Objective ; données sur l'heure de prise des doses, surveillance sur de plus longues périodes
• Mise au rebut de gélules, partage de gélules, heure de prise des doses inconnue,
• Piluliers électroniques adaptés pour la distribution d’un seul ARV et multithérapies ARV en nécessiteraient plusieurs, nuisant au confort du patient et à son observance
• Sous-estime l'observance ; soustraction de plusieurs doses pour une prise ultérieure
Charge virale plasmatique VIH < 500 cp/mL à M2 et M6 en fonction des résultats d’auto questionnaires d’observance des patients
Haubrich R et al AIDS 1999
Concentrations plasmatiques d’IDV dans l’étude cas-contrôle Trilège
0,0
0,6
1,2
1,8
2,4
3,0
3,6
IDV+ZDV+3TC IDV+ZDV+3TC
GROUPE CAS GROUPE CONTROLE
(n=13)
Rapport des concentrationsplasmatiques d’IDV
(mesurées/attendues)
Seuil adéquate des rapportsdes concentrationsplasmatiques d’IDV
(n=8) S1(n=18) S2(n=12)
IDV+ZDV
GROUPE CAS
IDV+ZDV
GROUPE CONTROLE
(n=15)
Descamps D et al JAMA 2000
Score d’observance à M4 dans la cohorte APROCO
Le score d’observance calculé sur la base des résultats d’un auto questionnaire et présenté en 3 catégories est associé:
- au succès virologique (CARRIERI, JAIDS, 2001)
- aux concentrations plasmatiques des IPs (DURAN, AIDS, 2003)
0
5
10
15
20
25
30
35
Bas Moyen Haut
32%
11%
6%
% C
min
IP
s <
LO
Q
p<0.001
N = 642 patients
p=0.03
57%
69%
61%
N = 808 patients
40
50
60
70
% c
har
ge
vira
le V
IH
< 5
00 c
p/m
L
Bas Moyen Haut
Risque d’émergence de résistances virales selon la classe thérapeutique d’ARV utilisée et le score
d’adhérence consécutive
Bangsberg DR et al JAC 2004
Évolution des pourcentage de patients observants dans un schéma QD vs BID
(système de pilulier électronique)
Vrijens B, Poster 1.3 6th IWCPHT Quebec 2005
Simulation de l’évolution des concentrations plasmatiques à la suite d’un oubli d’une
prise : QD vs BID
Vrijens B, Poster 1.3 6th IWCPHT Quebec 2005
Mais… attention à l’utilisation de composés à demi-vies longues !!
0 24 483612
Temps (heures)
Co
nce
ntr
ati
on
Pla
sm
ati
qu
e
Dernière Prise Jour 1 Semaine 2
Zone de réplication potentielle
MONOTHERAPIEMONOTHERAPIE IC50 muté
IC50 WT
Observance du traitement antirétroviral : risque d’échec virologique moindre
avec les IP boostés si l’observance est < 95 %• Cohorte HOMER, 1 634 patients (période 1996–2003)• Patients avec CV confirmée < 500 c/ml sous leur 1ère ligne de traitement• Suivi médian 29 mois, Observance calculée sur délivrances pharmacie• Echec virologique défini par CV confirmée ≥ 1 000 c/ml• Corrélation échec virologique et observance < 95 % selon le type de combinaison
ARV
Gross R. CROI 2006; Abs. 533
§ Ajustement sur sexe, âge, toxicomanie, taux de CD4, stade SIDA, expérience du clinicien,
IP non boosté (n = 752)
INNTI (n = 631)
IP boosté (n = 251)
Hazard ratio ajusté§ (IC 95%)
Hazard ratio échec virologique si observance < 95 %
0 0,5 1 1,5 2 2,5 3
1,77 (1,41-2,24 )
1,47 (1,01-2,14 )
1,05 (0,46-2,42 )
Dosage plasmatique d’indinavir à partir de papiers buvard
Dosage plasmatique d’indinavir à partir de papiers buvard
• Mise au point et validation analytique du dosageplasmatique d’IDV sur des papiers buvard :
– limite de quantification = 100 ng/ml(pour un dépôt de 50 µl de plasma)
– variabilités inter- et intra-jour, linéarité,rendement d’extraction, stabilité jusqu’à70°C (1 heure) satisfaisants
• Application à la mesure des Cmin d’IDV chez35 patients (étude Nogoma, Mali)
– analyse de 5 dépôts de 50 µl de plasmasur papiers buvard/patient
– conservés 2 mois à températureambiante à Bamako
– comparés à des plasma congelés à -20°C– rendement = 89 %
• À S48, 96 % des Cmin IDV > 150 ng/ml avec IDV/r 400/100 mg BID
Conclusion :• La technique du plasma déposé sur papiers buvard permet le TDM de l’IDV en
Afrique ainsi que le stockage, la conservation et le transport à moindre coût et en toute sécurité
0
1800
0 200 600 1000 1400
Cmin IDV plasma (ng/ml)
Cm
in I
DV
bu
va
rd (
ng
/ml)
R2 = 0,9976(n = 35 paires)
p < 0,001
Corrélation entre Cmin d’IDV sur papiers buvard
et sur échantillons plasma
Boukobza S, IAS 2005, Abs. WeFo0305
IDV levels in hair from HIV-infected patients IDV levels in hair from HIV-infected patients receiving HAART : correlation with the biological receiving HAART : correlation with the biological
response and emergence of IDV-resistant response and emergence of IDV-resistant mutants mutants Lancet (1998)Lancet (1998)
0
5
10
15
20
25
30p<0,0001
Non Répondeurs(n=11)
Répondeurs(n=19)
17,85 g/g
8,02 g/g
Concentration capillaire moyenne
d’indinavir (g/g)
mesurée dans les deux
premiers cm
non-
répo
ndeu
rs
0-2 cm2-4 cm
4-6 cm6-8 cm
0
5
10
15
20
25
répo
ndeu
rs Scalp
Co
nce
ntr
atio
n d
’In
din
avir
Cap
illai
re m
oye
nn
e g
/g)
Extrémité distale
IDV levels in hairIDV levels in hair(Suite)(Suite)
Suivi du capillogramme et de la charge viraledans un cas de faible observance
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
0-2 2-4 4-6 6-8 8-10
Mois de trithérapie
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Jour 0
Évolution des profils pharmacocinétiques des Inhibiteurs de la protéase du VIH
0
10
1
0
10
Aujourd’hui
0
1
Avant-hier
10 Hier
Concentrationplasmatique
Temps (24h)
Amélioration de: Structure chimique, Formulation galénique, Profil pharmacocinétique
Diminution de la variabilité interindividuelle PK du LPV avec la nouvelle formulation galénique sèche de LPV/r MELTREX®
142 sujets sains : PK du RTV et LPV sur 36 h après une dose unique chez tous les patients et pour 23 d’entre eux après doses répétées
A jeun (n = 62), avec un petit-déjeuner (PDJ) standard (500-600 kCal + 20-30 % lipides ; n = 59) et riche en graisses (1 000 kCal + 50 % lipides ; n = 20)
0
A jeun
AS
C m
éd
ian
e (
µg
/ml)
50
100
150
200
250
300
PDJstandard
PDJ richeen graisses
Hanna G, IAS 2005, Abs. WeOa0206
Comprimés MELTREX®
Capsules KALETRA®
ATRIPLA® : un seul comprimé réunissantTDF+FTC+EFV en une prise unique /j
ATRIPLA® : un seul comprimé réunissantTDF+FTC+EFV en une prise unique /j
Mathias A., IAC 2006, Abs. TUPE0098
TRUVADA® SUSTIVA® ATRIPLA®+ =
Paramètres PK % RMG (IC 90 %)
Cmax91,5
(84,6-98,8)
ASC0-t99.3
(91,0-108)
ASC0-∞100
(93,2-108)
Paramètres PK % RMG (IC 90 %)
Cmax88,8
(84,0-93,9)
ASC0-t98,0
(94,9-101)
ASC0-∞98,0
(94,9-101)
Paramètres PK % RMG (IC 90 %)
Cmax99,9
(93,4-107)
ASC0-t95,7
(90,5-101)
ASC0-∞95,2
(88,9-102)
Concentration de TFV nonmesurable au delà de H72
TestMolécule seule
5
50
500
1000
0 12 24 36 48 60 72
Temps (heures)con
cen
tra
tion
pla
sma
TF
V
(n
g/m
l)
PK TFV (n = 45)PK TFV (n = 45)
TestMolécule seule
1
100
1000
5000
0 24 48 96
Temps (heures)
10
72
con
cen
tra
tion
pla
sma
FT
C
(n
g/m
l)
PK FTC (n = 45)PK FTC (n = 45)
TestMolécule seule
10
100
1000
5000
0 144 288 504
Temps (heures)36072 216 432
con
cen
tra
tion
pla
sma
EF
V
(n
g/m
l)
PK EFV (n = 45)PK EFV (n = 45)Test = molécule au sein de la combinaison triple
Mathias A., IAC 2006, Abs. TUPE0098
ATRIPLA® : un seul comprimé réunissantTDF+FTC+EFV en une prise unique /j
ATRIPLA® : un seul comprimé réunissantTDF+FTC+EFV en une prise unique /j
Avantages
• « Performance galénique » confort du patient : 1 comprimé en 1 prise/j observance du traitement• Évite interactions IP + TDF « pardonnance » de EFV :
– virologique : en associant 3 composés à longues t1/2
– PK : en associant TDF et FTC à EFV pour leur diffusion dans les compartiments profonds
Inconvénients
• Forme fixe – ajustements de doses
respectifs impossibles dans les :
• interactions médicamenteuses
• insuffisances hépato-cellulaire et/ou rénale
• effets indésirables– CI dans la grossesse– TDF recommandé avec
aliments et EFV sans
ATRIPLA® : un seul comprimé réunissantTDF+FTC+EFV en une prise unique /j
ATRIPLA® : un seul comprimé réunissantTDF+FTC+EFV en une prise unique /j
Comparaison des différentes formulations galéniques fixes d’INTIs ±
INNTIs
Comparaison des différentes formulations galéniques fixes d’INTIs ±
INNTIsCombivir® Trizivir® Kivexa® Truvada® Triomune® * ATRIPLA®
ARV ZDV+3TC ZDV+3TC+ABC 3TC+ABC FTC+TDF d4T+3TC+NVP TDF+FTC+EFV
Forme galénique
Cp Cp Cp Cp Cp bicouche Cp
Dosages unitaires
300+150 mg 300+150+300 mg 150+300 mg 200+300 mg 20/30/40+150+200 mg
300+200+600 mg
N prises/j bid bid bid ou qd qd bid qd
Activité antivirale
VIH-1, VIH-2, VHB
VIH-1, VIH-2, VHB
VIH-1, VIH-2, VHB
VIH-1, VIH-2, VHB
VIH-1, VHB VIH-1, VHB
Élimination Rénale Rénale + Hépatique (ADH)
Rénale + Hépatique
(ADH)
Rénale Rénale + Hépatique
Rénale + Hépatique
Autres formulations
Non Non Non Non Non Non
Interactions PK
d4T, FTC, RBV d4T, FTC, RBV, alcool
FTC, alcool 3TC, ddI ZDV, FTC, IP, autres via CYP
450
ddI, 3TC, IP, autres via CYP
450
CI absolues et EIG
Troubles hémato
HSR, Troubles hémato
HSR Fanconi HSR, hépatotoxicité
Grossesse, Fanconi
*Triomune® non disponible en France ; HSR : HypersensibilitéADH : alcool deshydrogénase
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