toxicité des arv

EPF Assemblée Générale du 24/10/2003

Toxicité des ARV

MalformationDysfonction d’ organeTumeur


Efavirenz et grossesse

Singe cynomolgus n = 20

anophtalmie unilatérale (n = 1)

microphtalmie (n = 1)

fente palatine (n = 1)Jama 1998;280:1472


Efavirenz et grossesse

Chez l’enfant :

2 observations d’anomalie du tube neural

Incidence population générale1 – 5/1000

Fundaro C AIDS 2002;16:299De Santis Arch Int Med 2002;162:355


Toxicité mitochondriale des analogues nucléosidiques

Inhibition et altération de la gamma polymérase

Incorporation dans l’ADN mitochondrial

Non réparation de cette intégration

AutresAction spécifique de tissus

Rôle des associations


Toxicité après exposition in utero

Données animales chez le singe Poirier et al.

Intégration de l’AZT dans l’ADN mt

Anomalies morphologiques par microscopie électronique

Anomalies enzymatiques sur la chaîne respiratoire

Déplétion de l’ADN mt…


Signification inconnue de ces constatations

• Traduction clinique ?

• Réversibilité ?

• Séquelles ?

Importance de l’organe concerné !muscle, foie, cerveau…


Dysfonction mitochondriale dans l’EPF

Etablie Probable Total

Exposé 7 14 2644

Non exposé 0 0 1748

Si Bithérapie : RR 2.5 [1-6.5] p < 0.05

Fréquence élevée de maladie mitochondriale chez des enfants exposés aux analogues nucléosidiques

Analyse strictement réservée aux enfantsinclus dans la cohorte n = 21


Dysfonction mitochondriale dans la Cohorte Périnatale Française

Résumé

Symptômes neurologiques 26/26retard moteur, dysfonctionnement moteur, convulsions, nystagmus, malaise sévère…

Hyperlactatémie persistante 18/26

Anomalies MRI 20/26

Histologie spécifique 17/19

Anomalies enzymatiques 11/20


Données sur toxicité mitochondriale récemment

publiéesRéduction persistante de la Q de mt DNA dans lymphocytes

Poirier J of AIDS 2003;33:175-83

Réduction de la Q de mt DNA dans lymphocytes et placentaShiramizu J of AIDS 2003;32:370-4

Hyperlactatémie fréquente et persistante

Alimenti Ped Inf Dis J 2003;22:33-6

Pas de dysfonction mitochondriale, pas d’augmentation du risque de convulsion fébrile

Newell J of AIDS 2003;32:380-7


Lactates

2615

64 82

10 3

0

25

50

75

100

1 MTH 6 MTHS

< 3 [3 - 5] > 5

%in mmol/L

N=144 N=288

% %

%

%% %


European Collaborative StudyJ AIDS 2003;32:380

2414 enfants non infectés1008 exposés aux ARV

Convulsions fébriles

rapportées = 3 dont 1 avant 18 moisattendues 40 dont 20 avant 18 mois


Nouvelles observations de dysfonctions mitochondriales

Octobre 2003

Paris R. DebréCardiomyopathie2003

Rennes Retard cognitif2000

Paris Pitié Retard cognitif, tétraparésie2001

Paris SVP Retard cognitif, amyotrophie1996

Créteil Nystagmus2001


Symptomatologie inexpliquée EPF

Non encore investigué n = 23Octobre 2003

Troubles comportement 6

Retard cognitif 6

Convulsion 5

Malaise sévère ou décès inexpliqué 5

Nystagmus 1


Génotoxicité potentielle des analogues nucléosidiques

Wutzler Antiviral research 2001;49:55-74

ACV ZDV 3TC

Mutation gène bactérien - - -Mutation gène mamifère - + ?Etude L5178 YTK +/- + + +Etude clastogénicité + + +Etude micronucleus + + -Etude des SCE + + ?Transformation cellulaire - + -Carcinogénicité - + -


Génotoxicité après exposition in utero à l’AZTI - Souris

Intégration de l’AZT dans l’ADN

Mutation

Raccourcissement des télomères

Cancérogénèse


0

20

40

60

80

100

120

brain lungs liver kidneys skin

nuclear DNA mitochondrial DNA

Mol

ecu

les

of A

ZT

/106 n

ucl

eoti

des

0

10

20

30

40

50

60

Lung Lung Liver Reproductive

Control 12.5 mg 25.0 mg

Tu

mor

In

cid

ence

(%

)Tumorigenicity AZT-DNA Incorporation

AZT-DNA measured by RIAin newborn mice

Offspring grown to adulthood without

further exposure

AZT in utero days 12-18


II – Chez l’homme ?

Intégration de l’AZT selon type de traitement reçu


AZT-DNA levels following in utero exposure of infants to AZT vs. AZT-

3TC

Unexposed AZT AZT-3TC0

20

40

60

80

100

ExposureMo

lecu

les o

f A

ZT

/mil

lio

n n

ucle

oti

des

Range 2-152 P = 0.028

Range 6-33


Mutation dans un gène « témoin »

Hypoxantaine PhosphoRybosyl Transferase

Traitement mutation/106 cellules Nombre d’enfants

Non 1.2 1.1 52

AZT 3TC 2.8 3.3 37

Taux de mutation à l’adolescence 2.5


Signification inconnue de ces constatations

Risque de cancer ?


Pas d’augmentation de l’incidence des tumeurs dans

différentes cohortesHanson J. AIDS 1999;20:463-7

727 enfants Etude 1 Etude 2

Suivi (mois) 38.3 14.5

Personne/années 366.9 743.7Pas de tumeur

RR : 0 [0 – 17.6]


ARV in utero et cancer

Octobre 2003

Exposition ARVDijon Pinealoblastome +

Bordeaux Rétinoblastome +

Marseille Rétinoblastome +

Paris R.D Lymphome +

Brest Leucémie +

Amiens Astrocytome +

toxicité des arv

Documents