casablanca 2010 : le traitement arv en tant que prévention

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Le traitement ARV en tant que prévention Bernard Hirschel Unité VIH/SIDA Hôpitaux Universitaires de Genève Genève, Suisse

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Health & Medicine


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Présentation de Bernard Hirschel, Unité VIH/sida, Hôpitaux Universitaires de Genève, Genève, Suisse, pour la conférence francophone de Casablanca 2010.

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Page 1: Casablanca 2010 : Le traitement ARV en tant que prévention

Le traitement ARV en tant que prévention

Bernard HirschelUnité VIH/SIDA

Hôpitaux Universitaires de GenèveGenève, Suisse

Page 2: Casablanca 2010 : Le traitement ARV en tant que prévention

L’impasse de la prévention

• Comportement sexuel

• Préservatifs

• Circoncision

• Vaccins

• Microbicides

Page 3: Casablanca 2010 : Le traitement ARV en tant que prévention

L’abîme entre la théorie et la L’abîme entre la théorie et la pratique pratique

Oral Acyclovir

Couples sérodiscordant: Pourcent de partenaires infectés après 10 ans

Taux d’échec réel

Taux d’échec théorique

Vaccines

Préservatif

Oral ARV

0 40 60 8020

Abstinence

Ward Cates

Page 4: Casablanca 2010 : Le traitement ARV en tant que prévention

Trithérapies: potentiellement plus

efficaces

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Tous Hommes-Femmes Femmes-Hommes

Etude « Rakai » : risque de transmission en fonction de la charge virale.

Pas de transmission, si CV «indétectable»

Quinn et al. N Engl J Med 2000;342:921-9

Page 6: Casablanca 2010 : Le traitement ARV en tant que prévention

N Engl J Med 1999;341:394-402

Maternal levels of plasma HIV RNA and the risk of perinatal transmission

Pas de transmission, si virémie maternelle < 1000/ml

Virémie d’une mère de nouveau-né non infecté

Virémie d’une mère de nouveau-né infecté

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Transmission Mère-Enfant

0

5

10

15

20

25

30

< 1994 1996 2000 2004

AZT

Trithérapie% enfantsinfectés

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Transmission par lait maternel

0

2

4

6

8

10

Sans traitement

% enfantsinfectés

Peltier et al. AIDS 2009, 23:2415-23

227 enfants au sein, mères sous NVP/3-TC/AZT, au Rwanda, une infection

Page 9: Casablanca 2010 : Le traitement ARV en tant que prévention

Effets de la trithérapie sur la transmission hétérosexuelle

• 393 couples hétérosexuels à Madrid• Le patient “index” HIV +, consulte entre 1991-2003• Parmi les partenaires sexuels, le seul facteur de

risque pour le VIH était l’exposition au patient “index”

• Tous les partenaires furent testés, pour mesurer la prévalence de l’infection VIH parmi les partenaires.

Castilla, et al. JAIDS 2005; 40:96-101

Page 10: Casablanca 2010 : Le traitement ARV en tant que prévention

Prévalence de l’infection VIH parmi les partenaires

0

2

4

6

8

10

12

< 1996 99-03

Pré-trithérapie Trithérapie

Po

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art

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ires

infe

cté(

e)s

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Castilla, et al. JAIDS 2005; 40:96-101

« Trithérapie versus préservatifs »Taux d’infections chez les partenaires sexuels

Traitement dupatient index

Sans ttmt

Mono- oubithérapie

Trithérapie

Préservatifs

>1x/moissans

<1x/moissans

Tjs avec

0

2

4

6

8

10

12

0123456789

10%

%

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Préservatif + Trithérapie comparés à préservatif seul: 3 études africaines

Ce qu’elles ont en commun:• Couples séro-discordants• Promotion du préservatif

Ce qui les différencie:• Etude A*, sans trithérapie (a évalué l’effet de la

circoncision sur la transmission homme-femme)

• Etude B**, avec trithérapie• Etude C***, période sans trithérapie suive de période

avec trithérapie

* Wawer M et al. Lancet 2009**Bunnell R et al. Abstract 29, 15th CROI, Boston 2008*** Donnell D, 17th CROI, San Francisco, 2010, Abstract 136

Page 13: Casablanca 2010 : Le traitement ARV en tant que prévention

Résultats

Etude A* Etude B** Etude C***« avant » « après »

Préservatifs Trithérapie - -

Infections %/an 12 0.5 2.23 0.39

* Wawer M et al. Lancet 2009; 374:229-37 **Bunnell R et al. Abstract 29, 15th CROI, Boston 2008, AIDS 2006*** Donnell D, 17th CROI, San Francisco, 2010, Abstract 136

Page 14: Casablanca 2010 : Le traitement ARV en tant que prévention

En conclusion

• HAART diminue la transmission Mère-Enfant• HAART diminue la transmission hétérosexuelle

(pas de données concernant la transmission homosexuelle)

• En Afrique et en Europe, HAART semble plus efficace que les préservatifs, chez les couples séro-discordants hétérosexuels.

Page 15: Casablanca 2010 : Le traitement ARV en tant que prévention

Effets de la trithérapie sur l’épidémie du SIDA

Projections en Colombie britannique

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Hogg et al. Unpublished, 2006

Traités tous

Traités 30%

0123456789

10

200620102014201820222026203020342038

Infe

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2006 10 14 18 22 26 30 34 38 42 2050

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0

5

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20

25

30

2006 2010 2014 2018 2022 2026 2030 2034 2038 2042 2046 2050

Year

Cos

t (bi

llion

s)Coûts du traitement

Traités tousTraités 30%

2006 10 14 18 22 26 30 34 38 42 2050

109 $

Hogg et al. Unpublished, 2006

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0

5

10

15

20

25

30

2006 2010 2014 2018 2022 2026 2030 2034 2038 2042 2046 2050

Year

Cos

t (bi

llion

s)Coûts du traitement

2006 10 14 18 22 26 30 34 38 42 2050

Billions de $

Petits investissements

Grandeséconomies

• Lima VD et al. Expanded Access to Highly Active Antiretroviral Therapy: A Powerful Strategy to Curb the HIV Epidemic; JID 2008; volume 198, July 1.

• Hogg et al. Unpublished, 2006

Page 19: Casablanca 2010 : Le traitement ARV en tant que prévention

Kahn JG et al. Economic Analysis of ART for Prevention in South Africa. 17th CROI, San Francisco, Febr. 2010, abstract 965

Page 20: Casablanca 2010 : Le traitement ARV en tant que prévention

Tous les modèles sont faux, mais certains sont utiles…*

* Box, G.E.P., Robustness in the strategy of scientific model building, in Robustness in Statistics, R.L. Launer and G.N. Wilkinson, Editors. 1979, Academic Press: New York.

Page 21: Casablanca 2010 : Le traitement ARV en tant que prévention

Les modèles diffèrent…

2000 2020 2040

ARV for CD4 < 350

Granich et Williams. 2008 Luna et Montaner. 2008

Page 22: Casablanca 2010 : Le traitement ARV en tant que prévention

Et cela porte à conséquence…

ARV for CD4 < 350

Luna et al. 2008

Si Luna et Montaner ont raison, il suffit de traiter > 75% de ceux dont les CD4 < 350, et à terme, il n’y aura plus de nouvelles infection: le VIH va disparaître de la population

Page 23: Casablanca 2010 : Le traitement ARV en tant que prévention

2000 2020 2040

ARV for CD4 < 350

Granich et al. 2008

Mais si Granich et Williams ont raison, on ne vaincra jamais le VIH en traitant tous ceux qui ont moins de 350 CD4. Il faut tester tout le monde fréquemment et traiter tous les séropositifs (courbe verte)

Page 24: Casablanca 2010 : Le traitement ARV en tant que prévention

Trêve de modèles, il nous faut des études et des données !

Page 25: Casablanca 2010 : Le traitement ARV en tant que prévention

HPTN* 052

• Mike Cohen et al.: Une étude randomisée pour évaluer la trithérapie + soins anti-VIH primaires, comparée aux soins anti-VIH primaires seuls, pour la prévention de la transmission sexuelle dans les couples séro-discordants.

• Boston, Rio, Blantyre et Lilongwe au Malawi, Harare au Zimbabwe, Pune et Chennai en Inde, Chiang Mai en Thailand

* HPTN: Health Prevention and Treatment Network

Page 26: Casablanca 2010 : Le traitement ARV en tant que prévention

Critères d’inclusion

• 1’750 couples (3’500 individus)• CD4 = 350-550 cellules/mm3

• Un partenaire HIV+, l’autre HIV-• Peut être hétérosexuel ou homosexuel,

cependant, en réalité: – Seulement 3% HSH dans une étude pilote– Femme séropositive, homme séronégatif, et vice

versa, en proportion approx. égale

• Endogames: 93% disent qu’ils n’ont eu qu’un seul partenaire sexuel durant les 6 derniers mois.

Page 27: Casablanca 2010 : Le traitement ARV en tant que prévention

Randomisation

• Dans le groupe d’intervention, la trithérapie commence tout de suite, donc à un taux de CD4 entre 350 et 550.

• Dans le groupe contrôle, selon les indications locales

Page 28: Casablanca 2010 : Le traitement ARV en tant que prévention

Critères de jugement

1. Transmissions2. Progression selon la classification de l’OMS,

tuberculose, décès (également une étude « quand commencer »).

3. Toxicité de la trithérapie

Suivi planifié: 5 ans. Surveillance de la résistance, de l’effet des MST

sur la transmission VIH, des réponses immunologiques au VIH etc…

Page 29: Casablanca 2010 : Le traitement ARV en tant que prévention

HTPN 052: Calendrier

05-06: Phase pilote chez 82 couples2007: Début6/08: Recrutement de 800 couples, expansion du

recrutement en Afrique7/09: 1’200 couples recrutés*6/14: Fin du suivi

* Mike Cohen, communication personnelle, Capetown, 22/07/2009

Page 30: Casablanca 2010 : Le traitement ARV en tant que prévention

Limites de HPTN052

• Couples sérodiscordant hétérosexuels: seulement une partie du problème

• Population générale: L’approche de randomisation individuelle n’est pas faisable

Page 31: Casablanca 2010 : Le traitement ARV en tant que prévention

• On mesure l’incidence de l’infection VIH avant l’introduction de l’ART, puis après

• Exemple: Colombie britannique (J. Montaner et al.)

Population générale:L’approche avant-après

Page 32: Casablanca 2010 : Le traitement ARV en tant que prévention

Charges virales en Colombie britannique, 1996-2009• Chaque individu est représenté une fois par an avec sa CV la plus élevée

pour l’année

Page 33: Casablanca 2010 : Le traitement ARV en tant que prévention
Page 34: Casablanca 2010 : Le traitement ARV en tant que prévention

Etude de cohorte VIH Suisse

Page 35: Casablanca 2010 : Le traitement ARV en tant que prévention

09(preliminary)

31.12.2009)2009

Page 36: Casablanca 2010 : Le traitement ARV en tant que prévention

Problèmes avec l’approche avant-après

• « Maman, viens vite, j’ai heurté le réverbère avec mon tricycle et toutes les lumières se sont éteintes » (Tribune de Genève, 28 septembre 2003)

• « Les enfants dont les mères écoutent du Mozart pendant la grossesse sont plus intelligents » (Tribune de Genève, 28 juin 2008)

• « Le vaccin contre le H1N1 m’a déclenché une sclérose en plaque » (Tribune de Genève, 15 mars 2010)

Elle n’est pas nouvelle, l’erreur « post hoc ergo propter hoc »

Page 37: Casablanca 2010 : Le traitement ARV en tant que prévention

Comment faire mieux (1)

• Comparer deux régions, en même temps:– Dans une on augmente la diffusion des ARV– Dans l’autre on fait comme d’habitude

On mesure, dans les deux, le nombre de nouvelles infections VIH

• C’est mieux, mais pas parfait: Les deux régions se distingueront sûrement sur de nombreux points :

– Nombres et types de partenaires sexuels– Utilisation du préservatif– Prévalence de la circoncision– etc

Page 38: Casablanca 2010 : Le traitement ARV en tant que prévention

Mais si on ne comparait pas deux, mais 30 régions, 15 avec expansion ARVs, 15 sans, et chaque fois,

l’incidence tombe dans les régions avec expansion ARVs, mais non dans les régions contrôle…

Page 39: Casablanca 2010 : Le traitement ARV en tant que prévention

Mais si on ne comparait pas deux, mais 30 régions, 15 avec expansion ARVs, 15 sans, et chaque fois,

l’incidence tombe dans les régions avec expansion ARVs, mais non dans les régions contrôle…

C’est l’idée essentielle de l’essai randomisé par grappes (cluster-randomized trial), où

l’unité de randomisation n’est pas un individu, mais un groupe, p.ex. tous les habitants d’un

village

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Le centre africain pour desétude de santé et de population

Durban

Johannisburg

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Antiretroviral Treatment as Prevention (TasP), A cluster-randomized trial in Hlabisa, KwaZulu-Natal, South Africa

• Newell ML, Dabis F et al.

• Projet soumis à l’ANRS, en 3 phases

• Phase pilote 2010 – 2013, 4 « grappes »

• Essai propre, 2013 – 2015, 28 « grappes »

Page 42: Casablanca 2010 : Le traitement ARV en tant que prévention

Newell et al.

Page 43: Casablanca 2010 : Le traitement ARV en tant que prévention
Page 44: Casablanca 2010 : Le traitement ARV en tant que prévention

Obstacles

1. Usure

2. Compensation de risque

3. Désavantages (pour l’individu) versus bénéfice (pour la communauté)

4. Coût et durabilité

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Usure…Groupe d’intervention

• Pas tous seront testés• De ceux qui sont testés,

certains ne recevront pas leur résultat

• De ceux qui le reçoivent et sont HIV+, pas tous seront traités

• De ceux qui sont traités, pas tous auront un traitement efficace

• Des traités efficacement, certains arrêteront

Page 46: Casablanca 2010 : Le traitement ARV en tant que prévention

Attrition…Group contrôle

• Certains sont déjà traités• La proportion des traités

augmentera:– Meilleur accès au traitement– Révision des indications (limite

de 350 ou 500 cellules plutôt que 200 etc.)

• De ceux qui ne sont pas traités, beaucoup utiliseront d’autres méthodes de prévention:– Préservatifs– Circoncision

– Microbicides– etc

Groupe d’intervention• Pas tous seront testés• De ceux qui sont testés,

certains ne recevront pas leur résultat

• De ceux qui le reçoivent et sont HIV+, pas tous seront traités

• De ceux qui sont traités, pas tous auront un traitement efficace

• Des traités efficacement, certains arrêteront

Page 47: Casablanca 2010 : Le traitement ARV en tant que prévention

Usure: Exemple de la PTME

• Femmes enceintes 40000• Ont reçu des conseils 17263 40000 43%• Testées 12438 40000 31%• On reçu les résultats 12065 40000 30%• Positives 2924 9403 30%• On reçu la névirapine

– Mères 1654 940318%

– Enfants 1157 940312%

• Partenaires testés 86 9403 0.9%

Observé Idéal Obs/Idéal

Source: Stringer EM et al. AIDS 2003; 17:3077 (Lusaka, Zambia)

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Compensation de risque

• Risques sexuels augmentés dans les « grappes » d’intervention– Peut être important, ou non, si les sujets prennent les

ARVs– Les essais de circoncision sont rassurant de ce point

de vue, sans augmentation de prise de risque sexuel dans les groupes d’intervention

Page 49: Casablanca 2010 : Le traitement ARV en tant que prévention

Désavantages (pour l’individu) vs. bénéfice (pour la communauté)

• Tout compte fait, l’essai produira des bénéfices limités pour l’individu, mais un grand bénéfice potentiel pour la communauté

• Risques et bénéfices médicaux:– Les personnes dans les grappes d’intervention auront

probablement moins de maladies liées au VIH. Ce bénéfice sera quantifié dans l’essai.

– Néanmoins, des individus asymptomatiques avec un système immun intact bénéficieront peu, et certains auront d’effets adverses imputables au traitement

• Risques non-médicaux– Stigmatisation et discrimination

Page 50: Casablanca 2010 : Le traitement ARV en tant que prévention

Ressources and Durabilité

La poursuite de l’effet préventif du traitement augmentera le nombre de personnes éligible pour trithérapie

– Augmentera les coûts– Augmentera la pression pour rendre disponible les

ARVs– ? Priverait ceux qui en ont le plus besoin (les

immunosupprimés) de traitement ?– Durabilité d’un programme « ARVs pour prévenir » ?– Sélection de souches résistantes ?

Page 51: Casablanca 2010 : Le traitement ARV en tant que prévention

ARVs pour prévenir: L’essai randomisé n’est que la première étape

TasP1: Années 1 à 3:

Evaluation

TasP2: Années suivantes

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TasP1 comparé à Tasp2

TasP1 TasP2

Randomisation Grappes Aucune

Indication pour la trithé- Tous HIV+ Tous HIV+rapie dans les grappes d’intervention

Indication pour trithérapie Soins habituels Tous VIH+ dans le groupe contrôle (pas de contrôles)

Suivi 2 ans 3-8 ans

Raison d’être Efficacité Durabilité

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Acknowledgements

• ANRS• F. Dabis• Marie-Louise Newell• J. Montaner• R. Granich• M. Cohen• A. Calmy, E. Boffi