relations entre pharmacocinétique (pk) des antirétroviraux (arv) et observance aux multi...

Relations entre pharmacocinétique Relations entre pharmacocinétique (PK) des antirétroviraux (ARV) et (PK) des antirétroviraux (ARV) et observance aux multi thérapies observance aux multi thérapies

ARVARV

G Peytavin CHU X Bichat-Cl Bernard

Les determinants de l’efficacité antivirale

TOLERANCERESISTANCE

PHARMACOCINETIQUE

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES

ABSORPTION INTESTINALE

SITUATIONS PARTICULIERESGrossesse, Insuffisances rénale et hépatique,

compartiments profonds etc.

OBSERVANCE

Les antirétroviraux (ARVs)• Analogues NucléoSidiques Analogues NucléoSidiques de la Transcriptase Inverse de la Transcriptase Inverse

(INTIs) (INTIs) (ZDV, 3TC, ABC, ddI, d4T, FTC, etc.) /Analogues (ZDV, 3TC, ABC, ddI, d4T, FTC, etc.) /Analogues NucléoNucléoTTidiques (TDF)idiques (TDF)

• Inhibiteurs Non Nucléosidiques de la Transcriptase Inhibiteurs Non Nucléosidiques de la Transcriptase Inverse (INNTIs) (DLV, NVP, EFV, ETV, RPV)Inverse (INNTIs) (DLV, NVP, EFV, ETV, RPV)

• Inhibiteurs de la Protéase (PIs) (RTV, SQV, IDV, NFV, APV, Inhibiteurs de la Protéase (PIs) (RTV, SQV, IDV, NFV, APV, ATV, TPV, DRV, etc.)ATV, TPV, DRV, etc.)

• Inhibiteurs d’entrée (Enfuvirtide), Inhibiteurs d’entrée (Enfuvirtide),

• Inhibiteurs des Co-Récepteur R5 (Maraviroc, etc.)Inhibiteurs des Co-Récepteur R5 (Maraviroc, etc.)

• Inhibiteurs d’Intégrase ( Raltégravir, Elvitégravir)Inhibiteurs d’Intégrase ( Raltégravir, Elvitégravir)

~ ~ 6 classes thérapeutiques 6 classes thérapeutiques >> 20 ARVs20 ARVs

Pharmacokinetic of Antiretroviral DrugsPharmacokinetic of Antiretroviral Drugs

1 to 2 daily drug intakes depending the combinations and drugs,

Wide between patients variability,

Intestinal absorption

Metabolism Elimination Drug-drug interaction

NRTIs & NtRTIs

++ Intracellular

(Prodrugs)

Urine +

(Intra & extra cellular)

PIs ++ Liver

+++

Bile +++

NNRTIs ++ Liver

+++

Urine/bile +++

T20 -

(SC)

Liver

+

Urine -

CCR5 inhibitors

+ Liver

++

Bile +++

Anti-integrases

++ Liver

++ (CYP450)

+ (UGT1A1)

Bile

Urine

+++

+

Voies d’activation des analogues nucléosidiqueset nucléotidiques

PhP P PhP

Adenyl Kinase

nucleotide diphosphate

kinase

Enzyme Cellulaire

(Etape limitante)

PP PP PPP

Enzyme Cellulaire

Cellules (PBMC)Cellules (PBMC)SangSang

INTIsINTIs

Ph

TDF (PMPA)TDF (PMPA)

Anti-VIH

Enzyme Cellulaire

Analogues nucléosidiques ou nucléotidiques en une ou deux prises quotidiennes ?

0

5

10

15

20

25

30

35

40

ZDV d4T ABC 3TC TDF ddI FTC

Demi-vie plasma Demi-vie intracellulaire

24 heures

12 heures

45

50

Dem

i-vi

e (h

eure

s)

Deux prises/j

Une prise/j

Inhibiteurs Non Nucléosidiques de la Transcriptase Inverse (INNTIs)

• Absorption intestinale: F = 42 to 90%• Liaison Protéique: 61% (NVP) à 99% (EFV)• Demi-vie plasmatique = 6 to 55 heures (EFV)• Métabolisme hépatique via les Cytochromes P450 (CYP 3A4, 2B6,

2C9 et 2D6)• Auto-induction (NVP) et Auto-inhibition (DLV) enzymatiques,• Élimination : selles et Urine

Pharmacocinétique de l’étravirine (TMC125) (2)

Schöller-Gyüre M, 8th IWCPHIVT, 2007, Abs 78

Paramètres PK plasmatiques d’ETV :• Tmax = 3,5 heures,• Cmax = 160 50 ng/mL,• t1/2 = 41 20 heures,• ASC 0∞ = 2350 935 ng.h/mL• Elimination : % radioactivité totale

• 1,2 % dans urines• 93,7 % dans selles

• Voie d’élimination principale : Métabolites méthyl-hydroxylés puis glucuroconjugués

Glucuroconjugaison

GlucuroconjugaisonUrine

Plasma

GlucuroconjugaisonUrine

Metabolite 6 Metabolite 1

Metabolite 8Metabolite 12

Oxydationselles

Plasma

Oxydationurine, selles et plasma

Oxydationselles

HO

O

OH

NC

NH2

Br

NNN

C

HN

HO

O

NC

NH2

Br

NNN

C

HN

NC

O NH2

Br

NNN

C

HN

ETRAVIRINE

HO

O

NC

NH2

Br

NNN

C

HN

HO

O

NC

NH2

Br

NNN

C

HNOH

Glucuroconjugaison

Metabolite 13

NC

O NH2

Br

NNN

C

HN

HO

Pharmacocinétique des Inhibiteurs de la Protéase du VIH (IPs)

• Absorption intestinale : F = 4 to 90 %• Liaison Protéique : 60 to 99 %• Demi-vie Plasma = 2 to 10 heures (sans boost par

RTV)

• Métabolisme intestinale et hépatique via CYP 3A4, 2D6, 2C9 et 2C19 en métabolites inactifs (excepté M8)

• Auto induction Enzymatique (RTV, NFV, LPV, TPV)

• Elimination : selles et Urine

Concentrations moyennes plasmatiques résiduelles Concentrations moyennes plasmatiques résiduelles de RTV après administrations répétées de 600 mg x 2/j de de RTV après administrations répétées de 600 mg x 2/j de

NORVIRNORVIR®® d ’emblée sans progression de doses d ’emblée sans progression de doses

30201000

2

4

6

8

10

12

Temps (jours)

CI90 = 2,1 mg/l

Con

cen

trat

ion

s m

inim

ales

(m

g/l)

Zone toxiqueZone toxique

Asthénie,Paresthésies peribuccales,Troubles digestifs, Tases, TG, Chol, 40-70% d’arrêt du traitement !!

(Danner 1995, Gatti 1999, Genève 1998 etc.)

Les interactions médicamenteuses Les interactions médicamenteuses d’ordre métaboliqued’ordre métabolique

Inhibition :Inhibition : diminution du métabolisme d’un composé A sous l’effet d’un composé B élévation des ASC des concentrations plasmatiques de A,

Induction :Induction : augmentation des capacités métaboliques de A sous l’effet de B diminution des ASC des concentrations plasmatiques de A.

Les interactions médicamenteuses Les interactions médicamenteuses d’ordre métaboliqued’ordre métabolique

InhibitionInhibitionenzymatiqueenzymatique

Dose dépendante,

Rapidité d’installation &

de disparition,

Spécificité enzymatique,

Métabolites actifs (!)

Auto-inhibition

InductionInductionenzymatiqueenzymatique

Dose et temps dépendante,

Délais d’installation &

de disparition,

Non spécificité enzymatique,

Métabolites actifs (!)

Auto-induction

Inhibition enzymatique des Inhibition enzymatique des cytochromes P450cytochromes P450

Intervalle entre 2 doses quotidiennes

IC50 muté

IC50 WT

Cmin

Cmax

Forte pression de sélectionRéplication modérée

Co

nce

ntr

atio

n p

lasm

atiq

ue

SQV, LPV,NFVM8, TPV

Cmax

APV, IDV,M8, ATV

T1/2

IP non boosté

Half-life boosting

Cmax boosting

Faible pression de sélection

Forte réplication

Forte pression de sélection

Faible réplication

Drug Drug InteractionsDrug Drug Interactions

CYP 3A4CYP 3A4

CYP 2C19CYP 2C19 CYP 2C9CYP 2C9CYP 2D6CYP 2D6

CYP 1A2CYP 1A2 CYP 2E1CYP 2E1 CYP 2A6CYP 2A6 CYP 2B6CYP 2B6 CYP 2C8CYP 2C8

Enzymatic Enzymatic InhibitionInhibition

Enzymatic Enzymatic InductionInduction

RTV, NFVRTV, NFVEFV, NVPEFV, NVPAPV, LPVAPV, LPV

TPV ?TPV ?

RTV, NFV RTV, NFV IDV, APVIDV, APVSQV, DLVSQV, DLV

Modified from Fichtenbaum et al, Clin Pharmacokinet, 2002

DLVDLVRTV, NFVRTV, NFV

LPV ?LPV ?

RTVRTVDLV, EFVDLV, EFV

RTV,RTV,NFV ?NFV ?EFV EFV NVPNVP

Les conséquences des Les conséquences des interactions médicamenteusesinteractions médicamenteuses

Inhibitionenzymatique

EFFICACITE

ANTIVIRALE

INDUCTION

RISQUE TOXIQUE

Inductionenzymatique

INEFFICACITE ANTIVIRALE

RESISTANCES VIRALES

Evaluation of Steady-State Interaction between ATVEvaluation of Steady-State Interaction between ATV(400 mg qd) and EFV (600 mg qd) in 31 Healthy Subjects (400 mg qd) and EFV (600 mg qd) in 31 Healthy Subjects

ATV+EFV

ATV

Cmax ATV de 59% AUCss ATV de 74 %

(S. Preston et al, Poster 443-W, 9th CROI 2002, Seattle)

Steady-State Pharmacokinetic Interaction Study of ATVSteady-State Pharmacokinetic Interaction Study of ATV(400 mg qd) with EFV (600 mg qd) and RTV (200 mg qd)(400 mg qd) with EFV (600 mg qd) and RTV (200 mg qd)

ATV

ATV+EFV+RTV

Cmax ATV x 2.2 AUCss ATV x 3.4

(O’Mara E, Poster 444-W, 9th CROI 2002, Seattle)

0

2

4

6

8

10

12

0 2 4 6 8 10 12Temps (heures)

NF

V p

las

ma

co

nc

. (m

cg

/ml)

HCV- , NFV HCV- , M8 HCV+, NFV HCV+, M8 HCV+/cirrhose, NFV HCV+/cirrhose, M8

PK du NFV et M8 chez des patients co-infectés VIH-VHC avec et sans cirrhose

Regazzi M, IWCPHIV Cannes 2004

Variabilité PK du Lopinavir pendant la grossesse

Grossesse (n = 17) Postpartum (n = 8) Femmes non prégnantes

0

1

23

4

5

6

7

8

9

10

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Temps (heures)

Méd

ian

e (±

SE

) L

op

inav

ir (

μg

/mL

)

13

IC50 du LPVAjustée sur la

fixation protéique

Stek et al 2004

Variabilités inter- et intra-individuelles des Cmin d‘enfuvirtide chez des patients infectés par le VIH

Bonora S et al, XV International AIDS Conference 2004, TuPeB4635

0

1000

2000

3000

4000

5000

6000

7000

8000

9000

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Nb de visites

T2

0 C

min

(ng

/mL

)

CV intra = 38 %CV inter = 71 %

(n = 26)

Cmin efficace

10 patients (38%) ont presenté au moins une fois des Cmin < 1000 ng/mL pendant le suivi Bonora S et al, XV International AIDS Conference 2004, TuPeB4635

Méthodes de mesure de l’observance

• Auto déclaration du patient,

• Décompte des unités de prises (gélules, comprimés, capsules etc.)

• Dossiers d’archives des dispensations des pharmacies

• Dispositifs électroniques – Système de surveillance des événements liés aux médicaments

• Marqueurs biologiques – charge virale

• Mesure des taux des médicaments – surveillance des médicaments thérapeutiques


Méthode Avantages LimitesRisque de

subjectivitéÉvaluation du médecin

• Simple, économique ; n’exige aucun outil structuré (entretien en consultation)

• Subjective, peu précise :• Estimation compromise par

la relation médecin patient,• Connaissance des résultats

immuno-virologiques d’efficacité antivirale

• Pas de subjectivité particulière

• L’étude a montré des estimations correctes dans seulement 40 % des cas,

Auto déclaration par le patient

• Évaluation qualitative simple et économique

• Auto questionnaire portant sur les 4 derniers jours de traitement

• Carnet d’auto surveillance

• Subjective, peu précise : souvenir flou du patient, manque de discernement,

• Que conclure si absence de réponse au questionnaire ou de remplissage du carnet ?

• Surestime l’observance• Actuellement, méthode

la plus utilisée

Décompte des unités de prise (gélules, Cp, capsules etc.)

• Simple, économique, objectif

• Mise au rebut de gélules, partage de gélules, heure de prise des doses inconnue, flacons nécessaires

• Surestime l’observance


Méthode Avantages LimitesRisque de

subjectivité•Dossiers d’archives de dispensation d’ordonnance des pharmacies

• Objective • Mise au rebut de gélules, partage de gélules, heure de prise des doses inconnue ; bonne tenue des dossiers d’archive, informatisation nécessaires

• Surestime l’observance

•Surveillance de concentrations plasmatiques des médicaments

• Objective• Intéressant pour ARV à longue demi-vie (INNTIs, TDF)

• Exige des analyses de laboratoire, invasives,

• Nécessite la connaissance des horaires de prise et prélèvement,

• Variabilités inter- et intra-individuelles

• Risque de surestimation ou sous-estimation, selon le comportement juste avant le test ; variantes génétiques dans le métabolisme des médicaments

•Surveillance électronique des médicaments

• Objective ; données sur l'heure de prise des doses, surveillance sur de plus longues périodes

• Mise au rebut de gélules, partage de gélules, heure de prise des doses inconnue,

• Piluliers électroniques adaptés pour la distribution d’un seul ARV et multithérapies ARV en nécessiteraient plusieurs, nuisant au confort du patient et à son observance

• Sous-estime l'observance ; soustraction de plusieurs doses pour une prise ultérieure

Charge virale plasmatique VIH < 500 cp/mL à M2 et M6 en fonction des résultats d’auto questionnaires d’observance des patients

Haubrich R et al AIDS 1999

Concentrations plasmatiques d’IDV dans l’étude cas-contrôle Trilège

0,0

0,6

1,2

1,8

2,4

3,0

3,6

IDV+ZDV+3TC IDV+ZDV+3TC

GROUPE CAS GROUPE CONTROLE

(n=13)

Rapport des concentrationsplasmatiques d’IDV

(mesurées/attendues)

Seuil adéquate des rapportsdes concentrationsplasmatiques d’IDV

(n=8) S1(n=18) S2(n=12)

IDV+ZDV

GROUPE CAS

IDV+ZDV

GROUPE CONTROLE

(n=15)

Descamps D et al JAMA 2000

Score d’observance à M4 dans la cohorte APROCO

Le score d’observance calculé sur la base des résultats d’un auto questionnaire et présenté en 3 catégories est associé:

- au succès virologique (CARRIERI, JAIDS, 2001)

- aux concentrations plasmatiques des IPs (DURAN, AIDS, 2003)

0

5

10

15

20

25

30

35

Bas Moyen Haut

32%

11%

6%

% C

min

IP

s <

LO

Q

p<0.001

N = 642 patients

p=0.03

57%

69%

61%

N = 808 patients

40

50

60

70

% c

har

ge

vira

le V

IH

< 5

00 c

p/m

L

Bas Moyen Haut

Risque d’émergence de résistances virales selon la classe thérapeutique d’ARV utilisée et le score

d’adhérence consécutive

Bangsberg DR et al JAC 2004

Évolution des pourcentage de patients observants dans un schéma QD vs BID

(système de pilulier électronique)

Vrijens B, Poster 1.3 6th IWCPHT Quebec 2005

Simulation de l’évolution des concentrations plasmatiques à la suite d’un oubli d’une

prise : QD vs BID

Vrijens B, Poster 1.3 6th IWCPHT Quebec 2005

Mais… attention à l’utilisation de composés à demi-vies longues !!

0 24 483612

Temps (heures)

Co

nce

ntr

ati

on

Pla

sm

ati

qu

e

Dernière Prise Jour 1 Semaine 2

Zone de réplication potentielle

MONOTHERAPIEMONOTHERAPIE IC50 muté

IC50 WT

Observance du traitement antirétroviral : risque d’échec virologique moindre

avec les IP boostés si l’observance est < 95 %• Cohorte HOMER, 1 634 patients (période 1996–2003)• Patients avec CV confirmée < 500 c/ml sous leur 1ère ligne de traitement• Suivi médian 29 mois, Observance calculée sur délivrances pharmacie• Echec virologique défini par CV confirmée ≥ 1 000 c/ml• Corrélation échec virologique et observance < 95 % selon le type de combinaison

ARV

Gross R. CROI 2006; Abs. 533

§ Ajustement sur sexe, âge, toxicomanie, taux de CD4, stade SIDA, expérience du clinicien,

IP non boosté (n = 752)

INNTI (n = 631)

IP boosté (n = 251)

Hazard ratio ajusté§ (IC 95%)

Hazard ratio échec virologique si observance < 95 %

0 0,5 1 1,5 2 2,5 3

1,77 (1,41-2,24 )

1,47 (1,01-2,14 )

1,05 (0,46-2,42 )

Dosage plasmatique d’indinavir à partir de papiers buvard

Dosage plasmatique d’indinavir à partir de papiers buvard

• Mise au point et validation analytique du dosageplasmatique d’IDV sur des papiers buvard :

– limite de quantification = 100 ng/ml(pour un dépôt de 50 µl de plasma)

– variabilités inter- et intra-jour, linéarité,rendement d’extraction, stabilité jusqu’à70°C (1 heure) satisfaisants

• Application à la mesure des Cmin d’IDV chez35 patients (étude Nogoma, Mali)

– analyse de 5 dépôts de 50 µl de plasmasur papiers buvard/patient

– conservés 2 mois à températureambiante à Bamako

– comparés à des plasma congelés à -20°C– rendement = 89 %

• À S48, 96 % des Cmin IDV > 150 ng/ml avec IDV/r 400/100 mg BID

Conclusion :• La technique du plasma déposé sur papiers buvard permet le TDM de l’IDV en

Afrique ainsi que le stockage, la conservation et le transport à moindre coût et en toute sécurité

0

1800

0 200 600 1000 1400

Cmin IDV plasma (ng/ml)

Cm

in I

DV

bu

va

rd (

ng

/ml)

R2 = 0,9976(n = 35 paires)

p < 0,001

Corrélation entre Cmin d’IDV sur papiers buvard

et sur échantillons plasma

Boukobza S, IAS 2005, Abs. WeFo0305

IDV levels in hair from HIV-infected patients IDV levels in hair from HIV-infected patients receiving HAART : correlation with the biological receiving HAART : correlation with the biological

response and emergence of IDV-resistant response and emergence of IDV-resistant mutants mutants Lancet (1998)Lancet (1998)

0

5

10

15

20

25

30p<0,0001

Non Répondeurs(n=11)

Répondeurs(n=19)

17,85 g/g

8,02 g/g

Concentration capillaire moyenne

d’indinavir (g/g)

mesurée dans les deux

premiers cm

non-

répo

ndeu

rs

0-2 cm2-4 cm

4-6 cm6-8 cm

0

5

10

15

20

25

répo

ndeu

rs Scalp

Co

nce

ntr

atio

n d

’In

din

avir

Cap

illai

re m

oye

nn

e g

/g)

Extrémité distale

IDV levels in hairIDV levels in hair(Suite)(Suite)

Suivi du capillogramme et de la charge viraledans un cas de faible observance

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

0-2 2-4 4-6 6-8 8-10

Mois de trithérapie

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Jour 0

Évolution des profils pharmacocinétiques des Inhibiteurs de la protéase du VIH

0

10

1

0

10

Aujourd’hui

0

1

Avant-hier

10 Hier

Concentrationplasmatique

Temps (24h)

Amélioration de: Structure chimique, Formulation galénique, Profil pharmacocinétique

Diminution de la variabilité interindividuelle PK du LPV avec la nouvelle formulation galénique sèche de LPV/r MELTREX®

142 sujets sains : PK du RTV et LPV sur 36 h après une dose unique chez tous les patients et pour 23 d’entre eux après doses répétées

A jeun (n = 62), avec un petit-déjeuner (PDJ) standard (500-600 kCal + 20-30 % lipides ; n = 59) et riche en graisses (1 000 kCal + 50 % lipides ; n = 20)

0

A jeun

AS

C m

éd

ian

e (

µg

/ml)

50

100

150

200

250

300

PDJstandard

PDJ richeen graisses

Hanna G, IAS 2005, Abs. WeOa0206

Comprimés MELTREX®

Capsules KALETRA®

ATRIPLA® : un seul comprimé réunissantTDF+FTC+EFV en une prise unique /j


Mathias A., IAC 2006, Abs. TUPE0098

TRUVADA® SUSTIVA® ATRIPLA®+ =

Paramètres PK % RMG (IC 90 %)

Cmax91,5

(84,6-98,8)

ASC0-t99.3

(91,0-108)

ASC0-∞100

(93,2-108)


Cmax88,8

(84,0-93,9)

ASC0-t98,0

(94,9-101)

ASC0-∞98,0

(94,9-101)


Cmax99,9

(93,4-107)

ASC0-t95,7

(90,5-101)

ASC0-∞95,2

(88,9-102)

Concentration de TFV nonmesurable au delà de H72

TestMolécule seule

5

50

500

1000

0 12 24 36 48 60 72

Temps (heures)con

cen

tra

tion

pla

sma

TF

V

(n

g/m

l)

PK TFV (n = 45)PK TFV (n = 45)

TestMolécule seule

1

100

1000

5000

0 24 48 96

Temps (heures)

10

72

con

cen

tra

tion

pla

sma

FT

C

(n

g/m

l)

PK FTC (n = 45)PK FTC (n = 45)

TestMolécule seule

10

100

1000

5000

0 144 288 504

Temps (heures)36072 216 432

con

cen

tra

tion

pla

sma

EF

V

(n

g/m

l)

PK EFV (n = 45)PK EFV (n = 45)Test = molécule au sein de la combinaison triple

Mathias A., IAC 2006, Abs. TUPE0098



Avantages

• « Performance galénique » confort du patient : 1 comprimé en 1 prise/j observance du traitement• Évite interactions IP + TDF « pardonnance » de EFV :

– virologique : en associant 3 composés à longues t1/2

– PK : en associant TDF et FTC à EFV pour leur diffusion dans les compartiments profonds

Inconvénients

• Forme fixe – ajustements de doses

respectifs impossibles dans les :

• interactions médicamenteuses

• insuffisances hépato-cellulaire et/ou rénale

• effets indésirables– CI dans la grossesse– TDF recommandé avec

aliments et EFV sans



Comparaison des différentes formulations galéniques fixes d’INTIs ±

INNTIs

Comparaison des différentes formulations galéniques fixes d’INTIs ±

INNTIsCombivir® Trizivir® Kivexa® Truvada® Triomune® * ATRIPLA®

ARV ZDV+3TC ZDV+3TC+ABC 3TC+ABC FTC+TDF d4T+3TC+NVP TDF+FTC+EFV

Forme galénique

Cp Cp Cp Cp Cp bicouche Cp

Dosages unitaires

300+150 mg 300+150+300 mg 150+300 mg 200+300 mg 20/30/40+150+200 mg

300+200+600 mg

N prises/j bid bid bid ou qd qd bid qd

Activité antivirale

VIH-1, VIH-2, VHB

VIH-1, VIH-2, VHB

VIH-1, VIH-2, VHB

VIH-1, VIH-2, VHB

VIH-1, VHB VIH-1, VHB

Élimination Rénale Rénale + Hépatique (ADH)

Rénale + Hépatique

(ADH)

Rénale Rénale + Hépatique

Rénale + Hépatique

Autres formulations

Non Non Non Non Non Non

Interactions PK

d4T, FTC, RBV d4T, FTC, RBV, alcool

FTC, alcool 3TC, ddI ZDV, FTC, IP, autres via CYP

450

ddI, 3TC, IP, autres via CYP

450

CI absolues et EIG

Troubles hémato

HSR, Troubles hémato

HSR Fanconi HSR, hépatotoxicité

Grossesse, Fanconi

*Triomune® non disponible en France ; HSR : HypersensibilitéADH : alcool deshydrogénase

relations entre pharmacocinétique (pk) des antirétroviraux (arv) et observance aux multi...

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