Indications, schémas de traitement et effets secondaires des

ARV chez l’adulte

Dr Patrat-Delon SolèneDIU VIH-SIDA des grands lacs

14 novembre 2013

Objectifs

• connaître les principaux ARV existant au Burundi• connaître les indications des ARV en fonction

des disponibilités ou non en CD4• connaître les schémas recommandés au Burundi

(et RDC) • connaître les principaux effets II des ARV• identifier les effets II graves• savoir gérer les effets II des ARV

1,200

CD4+

T-L

ymph

ocyt

e co

unt (

cells

/mm

3 )

1,1001,000

900800700600500400300200100

011+1098765432112963

Semaines Années

HIV RNA copies per m

l Plasma

Primo-infection Infection aiguë

Large dissémination dans les Tissus lymphoïdes

Latence cliniqueInfections opportunistes

Décès

Syndrome constitutionnel

0

Modified from Fauci et al. Ann Int Med 1995;124:654

Evolution naturelle de l’infection VIH

TARV

• Objectifs du TARV:

– Amélioration de la qualité de vie– En empêchant la progression vers stade SIDA– Et en restaurant l’immunité– Réduction de la transmission du VIH– Tout en ayant la meilleur tolérance possible

Qui traiter?

• Patient infecté par le VIH: donc sérologie +

• Sur quels critères?– Critère clinique : stade OMS– Critère immunologique : CD4

• Après information, motivation, soutien à l’observance et l’assurance de pouvoir poursuivre les ARV

• Reco Burundi:– OMS 3 et 4, ou CD4 < 350mm3

– qq soit les CD4, si tuberculose, infection VHB en indication de ttt

• OMS:– En priorité: OMS 3 et 4, ou CD4 < 350mm3

– Pour tout PPVIH avec CD4 < 500mm3

– qq soit les CD4, si tuberculose, femme enceinte ou allaitante, coinfection VHB avec atteinte hépatique sévère, couple séro-discordant

Quand débuter les ARV?• Quand introduire les ARV?

– Dans les 15 jours qui suivent le diagnostic de l’IO dans la plupart des cas

– Cas particulier:• Méningite tuberculeuse • Cryptococcose neuro-méningée

• IO sans ttt spécifique (LEMP, cryptosporidiose)

TARV retardé > 4 semaines

TARV précoce

Et ne pas débuter?

• Si le patient n’est pas motivé

• Sans information et conseil (pour observance)

• Si le ttt ne peut pas être continué

• Si stade terminal, à discuter en équipe

Quelques cas cliniques

• Patient qui se présente avec un premier épisode de zona intercostal (un seul dermatome) sans autre signe.

• Pas de CD4 disponibles

NON

• Un patient présente une leucoplasie chevelue avec des lymphocytes totaux de 1100/mm³

OUI

• Un homme de 24 ans présente une candidose buccale depuis 2 mois avec une éruption papulaire et prurigineuse des membres supérieurs et inférieurs

• Pas de CD4 disponibles

OUI

• Un patient se présente avec une pneumonie sévère et une dermatose séborrhéique ; il a eu une tuberculose pulmonaire l’année précédente

• Pas de CD4 disponibles

OUI

• Un patient avec une maladie de Kaposi lésion plane de la bouche de 0,5 cm

• Pas de CD4 disponible

OUI

• Un patient asymptomatique avec des CD4 à 180 cell/mm³

OUI

• Une patiente avec des lésions vulvaires extensives herpétiques depuis plus de 2 mois

• Pas de CD4 disponibles

OUI

• Un patient a une TB pulmonaire• Pas de CD4 disponible

OUI

• Un patient présente une diarrhée chronique (> 1mois) avec des lymphocytes totaux à 1300/mm³

OUI

• Un patient a perdu plus de 10% de son poids et une candidose buccale.

• Il a 220 CD4

OUI

• Un patient avec un zona récurrent. Il se présente avec des lésions de zona généralisées.

• Pas de CD4 disponibles

OUI

• Un patient se présente avec une fièvre élevée, des céphalées, une hémiplégie (si scanner cf image)

OUI

• Un patient de présente avec des céphalées et un aspect du LCR suivant:

OUI

• Un patient présente des épisodes récurrents de folliculites et des CD4 à 280

OUI

• Un patient âgé de 35 ans présente un pneumothorax dû à une pneumocystose pulmonaire

OUI

• Une patiente présente les lésions suivantes au niveau de son membre inférieur et elle a 297 CD4

OUI

• CD4 = 20/mm³

OUI

Quel traitement?

• Monothérapie = Non

• Bithérapie = Non

• Trithérapie = Oui• (Quadrithérapie = Oui)

Combinaisons puissantes ET bien tolérée pour une bonne réduction virale

temps

Charge virale

Monothérapie

Bithérapie (2NUC)

Combinaisons puissantes

Indétectable

- 1.5 log

- 0.5 log

• La combinaison d’ARV idéale:

– Efficace ++– Accessible– Facile d’utilisation

• peu de comprimés, • une ou deux prises/j• Peu de contraintes par rapport aux repas

– Peu (pas) d’effets secondaires• À court terme, avec tolérance immédiate• Long terme

– Pas (peu) de contre-indication, et d’interaction

• Pour faciliter les prises

– Existence de formes combinées: diminution du nombre de comprimés

• Triomune (d4T-3TC-NVP)– 2 comprimés, 2 prises

• Duovir, Duovir-N (AZT-3TC-NVP)– 2 comprimés, 2 prises

• Atripla (TDF-FTC-EFV) – 1 comprimé, 1 prise

– Augmentation des durées d’action des molécules: administration possible en une seule prise par jour

• Abacavir, Tenofovir, Lamivudine, Didanosine, Efavirenz…

schéma de la 1ère ligne

2 INTI + 1 INNTI

En pratique:TDF ou AZT

+ 3TC ou FTC

+ EFV ou NVP

• Observance ++Afin de protéger cette 1ère ligne thérapeutiqueImportance de l’éducation thérapeutique

• Même TARV chez femme enceinte ou allaitante (TDF + FTC + EFV)

• Même TARV en cas de tuberculose

Cas particulier du VIH 2

• VIH 2 n’est pas sensible aux INNTI

• Donc TARV basé sur:– Association 2 INTI + IP

Bilan biologique avant et après initiation du TARV

• Au diagnostic:– Sérologie VIH +– CD4, CV– Screening tuberculose (au moins clinique)

• Si possible:– Sérologie VHB, VHC– Statut autres IST– Agn cryptocoque si CD4 < 100/mm– +/- selon la molécule envisagée Hb pour AZT / ASAT ALAT pour NVP / Test

grossesse / TA, glycosurie, créatinine

• Suivi sous ARV:– CD4 / 6 mois– CV à 6 mois et 1/an

Suivi du traitement ARV

• À chaque consultation:

– Efficacité du TARV (clinique, CD4, CV selon calendrier de suivi)

– Tolérance du traitement– Observance du traitement

Et si çà ne fonctionne pas…

• Quand parler d’échec?– Échec virologique– Échec immunologique– Échec clinique

• Analyser les causes d’échec++

• Causes d’échec

– Problème d’observance: troubles neuro-cognitifs, mode de vie, addiction, difficultés psychologiques, précarité…

– Problème pharmacologique: interaction, malabsorption, horaire de prise, repas…

– Problème virologique: virus résistant

Schéma de 2ème ligne de TARV

• Après analyse des causes d’échec et correction si possible

• 2INTI + 1 IP

Gestion des effets secondaires:ARV avantages et inconvénients…

• Importance de connaître les effets secondaires

– Les dépister à chaque consultation– Réagir / adapter ttt si nécessaire– Informer le patient (observance, consultation si nécessaire)

• Effets secondaires:– Grave / bénins– Précoces / tardifs

• Ténofovir (viread…)

– Avantages• Peu de comprimés (1/j)• Une seule prise (plutôt au repas)• Excellente tolérance long terme• Activité contre le virus de l’hépatite B

– Inconvénients• Interrogations sur la tolérance rénale à long terme• Diminution minéralisation osseuse

INTI

• Zidovudine (AZT, Rétrovir…)

– Avantage• Peu de comprimés (2/j)• Pas d’intolérance digestive• Formes combinées avec d’autres ARV

– Inconvénients• Anémies parfois graves• Céphalées parfois sévères• Myopathies• Lipodystrophies• Acidose lactique

INTI

• Lamivudine (3TC, Epivir, Lamivir…)

– Avantages• Peu de comprimés (2/j)• Excellente tolérance• Activité aussi contre le virus de l’hépatite B• Formes combinées avec d’autres ARV

– Inconvénients• Risque de résistance rapide en cas de mauvaise

utilisation

INTI

• Emtricitabine (FTC, emtriva…)

– Avantages• Peu de comprimés (1/j)• Excellente tolérance• Activité aussi contre le virus de l’hépatite B• Formes combinées avec d’autres ARV

– Inconvénients• Risque de résistance rapide en cas de mauvaise

utilisation

INTI

• Didanosine (ddI, videx…)

– Avantages• Peu de comprimés (1/j)• Bonne tolérance initiale

– Inconvénients• Risque important de neuropathie périphérique• Pancréatites• Doit être pris à jeun à distance des repas

INTI

• Abacavir (ziagen…)

– Avantages• Peu de comprimés (2/j)• Peut être donné en une seule prise• Excellente tolérance long terme• Existence de formes combinées

– Inconvénients• Risque de réaction d’hypersensibilité

INTI

• Stavudine (d4T, zerit…)

– Avantages• Peu de comprimés (2/j)• Formes combinées avec d’autres ARV• Bonne tolérance initiale

– Inconvénients• Risque majeur de neuropathie périphérique• Lipodystrophie +++• Acidoses lactiques• Très difficile à utiliser plusieurs années

INTI

• Efavirenz (Stocrin, Efavir, sustiva…)

– Avantages• Peu de comprimés (1/j)• Une seule prise• Excellente tolérance long terme

– Inconvénients• Effets secondaires neurologiques parfois très

invalidants• Réaction cutanée

INNTI

• Nevirapine (viramune…)

– Avantages• Peu de comprimés (2/j)• Peut être donné en une seule prise• Excellente tolérance long terme

– Inconvénients• Posologie progressive• Risque de réaction allergique cutanée• Risque d’hépatite allergique grave

INNTI

• Atazanavir associé au ritonavir

– Avantages• Puissance antivirale très importante• Une seule prise par jour (1 atazanavir + 1 ritonavir)• Bonne tolérance métabolique

– Inconvénients• Conservation à une température < 25°C (norvir)• Ictère clinique (sans gravité)• Lithiase rénale

IP

• Kaletra (association lopinavir-ritonavir)

– Avantages• Puissance antivirale très importante

– Inconvénients• Conservation à une température < 25°C• Troubles digestifs très fréquents: diarrhées, inconfort

digestif…• Troubles métaboliques (diabètes, augmentation du

cholestérol…)• hépatotoxicité

IP

Focus sur certains effets indésirables

1. Lipodystrophies = modification de la répartition des graisses:

– impression de « corps qui change »– Lipo atrophie:

• Amaigrissement du visage +++• perte des contours des fesses• veines des membres très apparentes (fonte graisseuse)

– Lipo hypertrophie• bosse de bison• accumulation de graisse abdominale

• Physiopathologie « pas très claire »

• Diagnostic souvent tardif– pas de critère prédictif– Dose cumulée-dépendance

• Traitements en cause: tous– Mais surtout les NUC anciens : D4T, DDI, AZT– Moins le 3TC et les plus récents– les IP

• Conduite-à-tenir devant une lipodystrophie

– Pas de traitement spécifique – Modification ARV en cause : devenir à l ’arrêt des

traitements incriminés = pas spectaculaire– diététique– activité physique

• Prévention : choix en 1ère ligne d’ARV les moins toxiques

2. Toxicité cutanée de NVP

Stade clinique de gravité• Grade 1: érythème, prurit

• Grade 2: rash maculo-papuleux diffus

• Grade 3: vésicule, ou desquamation ou ulcération

• Grade 4: dermatite exfoliative, érythème polymorphe, Stevens-Johnson, lésions muqueuses extensives

Conduite à tenir• Grade 1: poursuite traitement

• Grade 2: poursuite autant que possible (traitement symptomatique)

• Grade 3: arrêt de l’ARV en cause en poursuivant les autres

• Grade 4: arrêt de tout et reprise quand normalisation en excluant celui le plus probable

3. Neuropathies périphériques

• Essentiellement les analogues nucléosidiques– ddI– d4T

• Favorisées par– dénutrition– neuropathie pré-existante– autres neurotoxiques (alcool, clonazépam)

• Clinique– Dysésthésies douloureuses des extrémités (parfois

intenses, nocturnes)– Décharges électriques, fourmis– Abolition des réflexes ostéo-tendineux

• Traitement– Interruption du (des) neurotoxique(s)

En résumé sur les ES• Précoces (< 1 mois)

– Rash cutanés: surtout névirapine– Hypersensibilité: uniquement abacavir– Troubles digestifs mineurs: plutôt antiprotéases

• Précoces et tardifs– Hépatites: surtout névirapine– Neuropathies périphériques: surtout d4T, ddI– Cytopénies: anémies, neutropénies: AZT– Pancréatites: surtout didanosine– Coliques néphrétiques: uniquement indinavir– Hyperlipidémies et hypercholestérolémies: IP, INTI EFV

• Tardifs– Lipodystrophies: INTI, IP– Acidoses lactiques: INTI– Troubles métaboliques, diabètes: IP, INTI

Pour conclure sur effets secondaires

• Aucun ARV n’est sans inconvénient … Mais bénéfice énorme

les meilleurs « amis » des patients • D’autant plus fréquent que

– Déficit immunitaire important– Patient angoissé !

rassurer en expliquant ++

• Certains effets secondaires

– imposent l’arrêt immédiat : • neuropathie, acidose lactique, pancréatite clinique,

allergie sévère, hépatite sévère

– Contre-indiquent la réintroduction • ABC, NVP/EFZ si allergie sévère

– Disparaissent avec le temps• Tbles neuro-psy (EFZ)• Trbles digestifs (IP, +/- tous)

Conclusions

• Début précoce des ARV– stade III et IV ou CD4 < 350 /mm3– mais jamais en « urgence »

• CD4 pas indispensables pour initier TARV

• Trithérapie toujours– la base : 2 NUC + 1 NNUC

• ARV = les meilleurs amis des pts même si effets II– bien connaître ceux nécessitant un arrêt immédiat

Quelques cas cliniques

Cas clinique 1

• Vous rencontrez Jean• Enseignant, 28 ans, célibataire, • Séropositif pour le VIH-1 il y a 2 ans

(dépistage volontaire avec son amie). • Dépression depuis rupture volontaire car son

amie était séronégative.

• Vient en consultation pour 2 épisodes de zona les 3 derniers mois, et des dépôts blancheâtres sur la langue qui ne partent pas

• Comment prendriez-vous en charge ce patient ?

– Bilan immuno-virologique– Soutien psycho-social pour sa dépression,

antidépresseurs si besoin/disponible– ARV après évaluation de sa motivation, ETP

• Atripla un cp/j• AZT 300mg x 2 + 3TC 150mg x 2 + EFV 600 mg

Cas clinique 2

• Mme R. jeannette, 35 ans• HIV +, OMS III• CD4 = 250 3TC, AZT, nevirapine

• J25: fièvre, éruption cutanée, myalgies• AST/ALT = 5N/4N

• J33: Hépatite fulminante– Ictère– Coma– Hémorragies diffuses (TP = 10%)

• Que faut-il faire?STOP 3TC, AZT, NVP

• J38: décès

Cas clinique 3

• M. L. Jonathan, 45 ans• Consulte pour des tâches sur la peau, depuis

plusieurs mois• Pas d’autres maladies, sauf une diarrhée

depuis 3 semaines et perte de 3 kg

• Quel est votre diagnostic?

• Quelle prise en charge proposez vous?