prédispositions génétiques au cancer du...

Prédispositions génétiquesau cancer du rein

Stéphane RICHARD

Centre Expert National Cancers Rares PREDIR et Réseau National INCa d’Oncogénétique Tumeurs Rar es

“Maladie de VHL et prédispositions héréditaires au cancer du rein“Service d’Urologie, AP-HP, Hôpital Bicêtre, Le Krem lin-Bicêtre

1

Cancer du rein ””””à cellules rénales ””””

� 3% des cancers de l ’’’’adulte� Incidence en augmentation � Sex ratio 2 :1� 11.080 nouveaux cas et 3.840 décès annuels en Franc e

(estimation 2011, INVS -INCa) � Age moyen au diagnostic : 60 ans� Tabac ++, obésité ++ , dialyse, prédispositions� Diagnostic fortuit dans 40% des cas� Tumeur >7 cm plus de 50% des cas

Tumeurs du rein à cellules rénales

� Carcinome à cellules claires (75%)� Carcinome papillaire 1 et 2 (10%)� Carcinome chromophobe (5%)� Oncocytome (5%)� Carcinome des tubes collecteurs (1%)� Carcinome kystique multiloculaire� Carcinome avec translocation Xp.11� Carcinome associé au neuroblastome� Carcinome médullaire� Carcinome fusiforme tubulomucineux� Adénome papillaire� Carcinome inclassable

� Carcinome tubulokystique� Carcinome folliculaire� Carcinome papillaire à cellules claires� Carcinome papillaire oncocytique� Carcinome à stroma léiomyomateux� Carcinome associé à l’insuffisance rénale terminale � Carcinome avec translocation TFE� ……

Un univers en expansion rapide…..

+ 39 autres types de tumeurs ”non à cellules rénales ” !

(tumeurs possiblement héréditaires)

Classification OMS 2004 Nouvelles entités

Principales tumeurs à cellules rénales

75% 5% 5% 5% 5%Linehan et al., Semin Cancer Biol 2013

Prédispositions héréditaires au cancer rénal

� 2-3% des cas (soit 200 à 300 nouveaux par an) ?� Une dizaine d ’affections décrites� Tumeurs rénales précoces, multiples et bilatérales� Association à d ’autres manifestations cliniques � Surveillance spécifique traitement précoce

� Transmission autosomique dominante� Quatre gènes majeurs ( VHL, FH, FLCN, MET)� Diagnostic présymptomatique si mutation identifiée� Gènes mutés dans 60% des cancers sporadiques

Clinique

Génétique

5

Carcinomes papillaires de type 1

Carcinomespapillaires de type 2

CarcinomesChromophobes

Tumeurs hybrides Oncocytomes

Carcinomes à cellules claires

Maladie de VHL VHL

3p25-26Suppresseur

(1993)

““““HPRC““““MET

7q31.2-31.3Oncogène

(1997)

Léiomyomatose FH

1q42.3-43Suppresseur

(2002)

Birt-Hogg-Dubé FLCN

17p11.2Suppresseur

(2002)

Les quatre prédispositions majeures

6

Voies de signalisation et cancer rénal

Voie HIFVoie mTOR

VascularisationProlifération

Cancer rénal

VHL FHMET FLCN

7Thérapies ciblées

Prédispositions héréditaires au cancer du rein

Maladie de VHL (80%)

Autres syndromes

Une présentation clinique protéiforme

Cancer rénal en commun, mais..

”…Lutter contre les errances diagnostiques et le sentiment de

solitude des patients…”

19 Centres en 2013

dont PREDIR

…et CARARE (B. Escudier )

10

SNCBicêtre

F. BenoudibaS. BobinPh. DavidC. LacroixF. Parker

Rétine Lariboisière

A. Gaudric V. KrivosicP. Massin

SurrénalesHEGP

P.F. PlouinF. Zinzindohoué

Pancréas Beaujon

A. CouvelardP. Hammel

A. Sauvanet

OncogénétiqueGrossesses

NeckerY. Dumez

Reins

NeckerJ.M. Corréas

D. Joly V. Verkarre

BicêtreJ.J. PatardS. FerlicotL. Rocher

HEGPA. Méjean S. Oudard

IGRB. Escudier

HEGPA.P. Gimenez-Roqueplo

K. Lahlou-Laforêt

BicêtreS. RichardS. Deveaux

J. Patri

CoordinationBicêtre

S. Richard-S. DeveauxM.L. Fourneaux

P. Benusiglio

Composition du Centre Expert National

11

DermatologieCochinM.F. Avril

8 Laboratoires de diagnostic génétique(Réseau Oncogénétique Tumeurs Rares INCa)

Le Centre PREDIR sur le terrain

25 Centres régionaux

En relation quotidienne avec les patients

Bicêtre

Lyon

Angers

Bordeaux

Brest

Clermont Ferrand

Lille

Limoges

Marseille

Nantes

Reims

Rouen

Toulouse

Tours

Nancy

Strasbourg

Besançon

Grenoble

Poitiers

Montpellier

Amiens

Nice

Orléans

Caen

Rennes

Villejuif

Paris

Site web : www.predir.org 12

(Coordonnés par un Néphrologue)

Maladie de von Hippel-Lindau (VHL)

� 1/36.000 naissances � Hémangioblastomes du SNC (75%) et de la rétine (50% )� Cancer rénal à cellules claires (50-70%), multifoca l, bilatéral, souvent kystique; kystes rénaux� Phéochromocytomes (24%)� Kystes (78%) et tumeurs endocrines (10%) du pancréa s� Tumeur du sac endolymphatique (5%)

Génétique� Gène suppresseur de tumeur VHL (3p25-26) � Rôle ++ dans la réponse à l’hypoxie (voie HIF)� Mutation somatique : 75% des cancers sporadiques

Clinique

VHL : des tumeurs hypervascularisées

Hémangioblastomes

TSEL Cancer rénal Phéo TE pancréas

Né en 1832 Née en 1830

Affecté

Cancer rénal et maladie de VHL

31 patients connus

I

II

III

IV

V

VI

VII

16

Né en 1832 Née en 1830

Affecté

Cancer rénal et maladie de VHL

Cancer rénal

12 patients avec cancer rénal sur 21 examinés

Diagnostic : 37 ±±±± 13 ans (22-63)

I

II

III

IV

V

VI

VII

17

Richard et al. Semin Cancer Biol, 2013

Le gène VHL et la réponse tissulaire à l’hypoxie

Angiogenèse Erythropoïèse

Richard et al. Semin Cancer Biol, 2013

Le gène VHL et la réponse tissulaire à l’hypoxie

Tumeurs vascularisées Polyglobulie

Le gène VHL a bien d’autres fonctions !Li and Kim, J Cell Mod Med 2011

Corrélations génotype -phénotype

1 2B 2A 2C

R167W L188V Y98H

HIF HIF normal

Protéine tronquée Substitution d ’’’’acide aminé

HIF HIF

- 18 301 km 2

- 1 326 000 habitants

La République autonome de Tchouvachie

Polyglobulie de Chuvash

- Polyglobulie congénitale avec EPO élevée

- Affection autosomale récessive

- Age de diagnostic : 16 ans (6-22)

- Angiomes vertébraux (54,5%), varices (74,4 %)

- Pas de manifestation tumorale

- Mort prématurée par AVC : 42 ans (26-70)

- Mutation VHL homozygote avec effet fondateur

R200W

Cancer rénal papillaire héréditaire (HPRC)

� Incidence estimée 1/500.000 ? � Carcinomes papillaires de type 1 (40%), multiples e t bilatéraux, âge moyen 40 ans (20-70)

� Pas d’autre manifestation clinique

� Oncogène MET (7q31.2-31.3)� Récepteur du HGF (Hepatocyte Growth Factor)� Mutation activatrice (trisomie 7 somatique)� Muté dans 13% des cancers sporadiques

Génétique

Clinique

Léiomyomatose avec cancer rénal (HLRCC)

� Incidence estimée 1/100.000 � Léiomyomes cutanés (75%) et utérins (100%)� Cancer rénal (20%) : âge moyen 45 ans (10-70 ans), papillaire type 2, agressif et souvent unique

Génétique

Clinique

� Gène suppresseur de tumeur FH (1q42-43)� Fumarate hydratase (cycle de Krebs)� Voie HIF (inhibition des PHD quand FH muté)� Pas de mutation dans les cancers sporadiques

Léiomyomescutanés

Cancer rénal

papillaire type 2

Léiomyomatose : manifestations cliniques

Toro et al., 2002

D. Bessis

Léiomyomesutérins

Localisation et rôle de FH

Linehan et al., Nat Rev Urol 2010, modifié

Syndrome de Birt-Hogg -Dubé (BHD)

� Incidence estimée 1/100.000� Fibrofolliculomes cutanés (75%, visage et tronc)� Pneumothorax (24%) et kystes pulmonaires (80%)� Cancer rénal (20%) bilatéral et multifocal, âge moy en 47 ans (20-83) : tumeurs hybrides ++, chromophobes, oncocytomes

Génétique

Clinique

� Gène suppresseur de tumeur FLCN (17p11.2)� Folliculine (voie mTOR) � Rares mutations dans les cancers sporadiques

Manifestations cliniques du BHD

Zbar et al., 2002

Fibrofolliculomes

Cancer rénal

Kystes pulmonaires

Kluger et al., 2010

Gènes de prédisposition aux cancers du rein

PI3K

Akt AMPK

LKB1

mTORC2

mTORC1

HIF-α VHLPHD

Linehan et al. Nat Rev Urol, 2010 (modifié)

Oxygen sensingIron sensing

MET

Rheb

TSC2

TSC1

FH

FNIP1 FNIP2

FLCN

Energy sensingNutrient sensing

Angiogenèse

Croissance et prolifération cellulaire

Sclérose tubéreuse de Bourneville (STB)

�Décrite en 1880. 1/6000 naissances � Angiofibromes faciaux, tumeurs de Koenen, angiomyolipomes rénaux, nodules sous-épendymaires ou tubers corticaux multiples, hamartomes rétiniens� Cancer rénal 1-2%, à cellules claires ou papillaire s

�Autosomique dominant� Gènes suppresseurs TSC1 (9q34) et TSC2 (16p13.3)� Complexe hamartine/tubérine inactivation de mTO R� Pas de mutation dans les cancers sporadiques

Génétique

Clinique

Cancer rénal à cellules claires familial (FRCC)

� Incidence estimée 1/100.000 ?� Cancer rénal à cellules claires (80% ?) : âge moyen 53 ans (30-81 ans)� Bilatéral ou multifocal : 20 %� Pas d’autre manifestation clinique

Génétique

Clinique

� Absence de mutation des gènes connus (95%)� Très rarement : mutation FLCN ou SDHB

Autres prédispositions au cancer rénal

Affections déjà connues :

� Cancer à cellules claires avec translocation constitutionnelle du chromosome 3� Syndrome des paragangliomes héréditaires

� Drépanocytose (cancers médullaires)

� Diabète MODY5 (cancers chromophobes)

� Syndrome de Cowden (papillaires et chromophobes)

� Syndrome de Li Fraumeni ?

� Hyperparathyroïdie avec tumeurs des machoires

Autres prédispositions au cancer rénal

Nouveaux gènes de prédisposition :

� Variant E318K de MITF (Bertolotto et al. 2011) : mélanome malin (x 5) et cancer rénal

� Mutations de BAP1 (Pena-Llopis et al. 2012) : mélanome uvéal, mésothéliome, méningiome, adénocarcinome bronchique, cancer rénal

� Autres gènes suspectés : PBRM1 ?

VHL

BAP1PBRM1MITF

3p

mutation somatique dans 41% des K à cellules claire s

Voies de signalisation et cancer du rein

PI3K

Akt AMPK

LKB1

mTORC2

mTORC1

HIF-α VHLPHD

Linehan et al. Nat Rev Urol, 2010 (modifié)

Oxygen sensingIron sensing

Energy sensingNutrient sensing

MET

Rheb

TSC2

TSC1

FH

FNIP1 FNIP2

FLCN

SDHB

MITFTFE3

TFEB

PTEN

Angiogenèse

Le puzzle se

complète !

Croissance et prolifération cellulaire

Possibilités actuelles de thérapeutiques ciblées

PI3K

Akt AMPK

LKB1

mTORC2

mTORC1

HIF-α VHLPHD

Linehan et al. Nat Rev Urol, 2010 (modifié)

Oxygen sensingIron sensing

Energy sensingNutrient sensing

MET

Rheb

TSC2

TSC1

FH

FNIP1 FNIP2

FLCN

SDHB

MITFTFE3

TFEB

PTEN

Angiogenèse

Croissance et prolifération cellulaire

TemsirolimusEverolimus

SunitinibSorafenib

Crizotinib

Conséquences cliniques du diagnostic

� Risque de nouvelles tumeurs rénales� Tumorectomie à partir de 3 cm (VHL, BHD, HPRC)� Radiofréquence/cryoablation (tumeurs multiples)� Sauf léiomyomatose : exérèse des tumeurs quelque so it la taille� Risque de lésions extra-rénales traitables� Possibilité de traitements ciblés

� Test génétique : VHL 5 ans, FH 10 ans, FLCN et MET 18 ans � Surveillance des porteurs du gène muté

37

Pour le patient

Pour sa famille

Patients recensés par le Centre PREDIR

VHL : 1208(386 familles)

BHD : 124(55 familles)

LCU : 102(49 familles)

FRCC : 80(45 familles)

Autres : 19(7 familles)

1519 patients au 21/11/2013 38

Arbre décisionnel (recommandations AFU 2013)

Patient présentant l’un des critères suivants

- Tumeur rénale unique avant 50 ans (carcinome à cellules claires) ou quelque soit l’âge (papillaire type 1, papillaire type 2, chromophobe, tumeur hybride oncocytome-chromophobe) - Tumeurs rénales multiples ou bilatérales - Antécédent familial de tumeur rénale - Association à d’autres manifestations cliniques (personnelles ou chez les apparentés)

Consultation d’Oncogénétique

Cellules claires Papillaire type 1 Papillaire type 2 Chromophobe

Tumeur hybride

Oncocytome

FH FLCN MET FLCN si mul ple

ou familial

VHL

SDHB <40 ans FLCN et caryotype

si familial

Analyse géné que

ciblée

Tumeur(s) rénale(s) isolée(s)

Manifesta ons cliniques

syndromiques

PREDIR 2012, simplifié 39

Quelques observations

K chromophobe à 56 ans

40

CCR à cellules claires DGà 68 ansHb du SNCPhéo

Hystérectomie à 42 ans (myomes) PRCC2 à 42 ansPRCC2 controlatéral à 46 ans

Quelques observations

K chromophobe à 56 ans

K rénal à 34 ans

K rénalà 24 ans

Pneumothorax à 52 ans

Fibrofolliculome à 27 ansMicrokystes pulmonaires

+

+

Mutation FLCN

CCR à cellules claires DGà 68 ansHb du SNCPhéo

Hystérectomie à 42 ans (myomes) PRCC2 à 42 ansPRCC2 controlatéral à 46 ans

Quelques observations

K chromophobe à 56 ans

K rénal à 34 ans

K rénalà 24 ans

Pneumothorax à 52 ans

Fibrofolliculome à 27 ansMicrokystes pulmonaires

+

+

Mutation FLCN

CCR à cellules claires DGà 68 ansHb du SNCPhéo

Hystérectomie à 42 ans (myomes) PRCC2 à 42 ansPRCC2 controlatéral à 46 ans

Mutation FH

4

+

Quelques observations

K chromophobe à 56 ans

K rénal à 34 ans

K rénalà 24 ans

43

Pneumothorax à 52 ans

Fibrofolliculome à 27 ansMicrokystes pulmonaires

+

+

Mutation FLCN Mutation VHL

- -

3+

+

+

CCR à cellules claires DGà 68 ansHb du SNCPhéo

Hb rétinienCCR à cellules claires

Hystérectomie à 42 ans (myomes) PRCC2 à 42 ansPRCC2 controlatéral à 46 ans

Mutation FH

4

+

53 ans, infection urinaire

Tumeur 14 cm rein D

CCR à cellules claires

Tout n’est pas résolu……

51 ans, lombalgie

Tumeur 8 cm rein D

CCR à cellules claires

33 ans, pyélonéphrite

Tumeur 3 cm rein D

CCR à cellules claires

Echo à 69 ans

CCR à cellules claires

Echo à 41 ans

CCR à cellules claires

Echo à 53 ans

CCR à cellules claires

Echo à 56 ans

CCR à cellules claires

44

Pas de mutation

des gènes connus

Avenir : exome

Conclusion

Les prédispositions héréditaires au cancer rénal sont rares (2 -3%) mais :

� un diagnostic précoce permet � une surveillance clinique spécifique� un dépistage présymptomatique familial

� la plupart des lésions sont accessibles à un traite ment efficace si elles sont découvertes tôt

� ces affections ont fait progresser la physiopatholo gie et ouvert la voie aux traitements ciblés.

45

Les Professeurs Jean-Pierre GRUNFELD et Philippe LE SAVRE

Le Centre Expert National Cancers Rares PREDIR

Le Réseau d’Oncogénétique INCa/AP -HP““““Maladie de VHL et prédispositions héréditaires au c ancer du rein ””””

L’Institut National du Cancer

Le Laboratoire de Génétique Oncologique EPHE (INSER M U753)

et l’Association VHL -France

Remerciements