Prédispositions héréditaires aux Prédispositions héréditaires aux cancers du sein et de l’ovairecancers du sein et de l’ovaire

Journées de cancérologie gynécologique

Nouvelle Calédonie –Octobre 2004

E.Camus Association Calédonnienne de Gynécologie

L’association calédonienne de gynécologie L’association calédonienne de gynécologie remercie les laboratoires :remercie les laboratoires :

Journées de cancérologie gynécologiqueNouvelle Calédonie –Octobre 2004

Astra-ZenekaAventisBeaufour-Ipsen internationalBristol-Myers SquibbJanssen-CilagIpradMédi-ServicesNovartisNutriciaOrganonPierre Fabre OncologieRocheTakedaThéramex

17q2117q21

13q1213q12 BRCA2BRCA2

BRCA1BRCA1

King, 1990King, 1990

Stratton, 1994Stratton, 1994

BCLC, 1993BCLC, 1993 Skolnick, 1994Skolnick, 1994

Stratton, 1995Stratton, 1995

2cM2cM

Les gènes de prédispositionLes gènes de prédisposition

Transmission dominante, une seule branche parentale

Branche maternelle ou paternelle

Fonction : Tumeur suppressive

Larges gènes, séquences codantes de grande taille, plus de 1 500 mutations des gènes BRCA1 et BRCA2

Risque tumoral majeur (multiplié par un facteur 8-10)Répartition dépend de l’âge car les cancers

héréditaires représentent 36 % des cancers de la femme jeune contre 1% à 80 ans

01020304050607080

30

40 50 60 70 80 ans

Risque cumulé de cancer du sein (%), Claus et al, 1991

Les gènes de prédispositionLes gènes de prédisposition

38 % à 50 ans67 % à 80 ans

Les femmes porteuses d’une mutation ont :

- un risque de 40 à 85% de développer un cancer du sein avant 70 ans, ce risque est de 10 % dans la population générale

- un risque de 10 à 63% de développer un cancer l’ovaire avant 70 ans, ce risque est de 1 % dans la population générale

Les gènes de prédispositionLes gènes de prédisposition

Le risque de cancer du sein à 70 ans est de :65% pour BRCA1 et 45% pour BRCA2

Le risque de cancer de l’ovaire à 70 ans est de :39% pour BRCA1 et 11% pour BRCA2

Le risque de cancer du sein avant 45 ans est de :25% pour BRCA1 et 7% pour BRCA2

Le risque de cancer de l’ovaire avant 45 ans est de :10% pour BRCA1 et 1% pour BRCA2

Risque différent selon le gèneRisque différent selon le gène

EpidémiologieEpidémiologie Le nombre de ces cancers liés à une prédisposition

génétique est de 5% alors que 20% ont une histoire familiale

En France, cela représente 2000 nouveaux cas de cancers du sein et 200 cancers de l’ovaire

La fréquence des personnes porteuses d’une mutation de BRCA1 et BRCA2 est estimée entre 1 personne sur 300 et 1 personne sur 800, soit 17 000 à 45 000 femmes ayant de 30 à 69 ans

Contribution des gènes BRCA1 et BRCA2 : résultats d’études de liaison génétique

237 familles 4 T sein moins 60 ans

BRCA1 BRCA2 BRCA1/2 Autres gènes ?

Sein-ovaire

80% 15% 95% 5%

Sein-seul 28% 37% 65% 35%

Ford et al, Am J Hum Genet,1998Ford et al, Am J Hum Genet,1998

EpidémiologieEpidémiologie

Cas des familles présentant un syndrome particulierMoins de 1% de l’ensemble des cancers du sein

Maladie de Cowden oumaladie des hamartomes multiples Dominant, gène PTEN

Le syndrome de Li et Fraumeni : formes familialesde sarcomes, de cancer du sein et de tumeurs cérébralesMutations constitutionnelles du gène p 53

HistoriqueHistorique

En 1998, premières recommandations Inserm-FNCLCC

Depuis, plus de 2500 références sur ce sujet

Nouvelle réunion d’experts associant Inserm, Anaes et le groupe SOR de la FNCLCC

Deux types de tests génétiquesDeux types de tests génétiques

Test du cas index

Test d’un apparenté lorsqu’une mutation a été identifié

Test du cas indexTest du cas index Long, car nécessité de cribler l’ensemble du ou des Long, car nécessité de cribler l’ensemble du ou des

gènes impliquésgènes impliqués

Etape limitante car si résultat négatif : pas de test Etape limitante car si résultat négatif : pas de test possible chez les apparentés possible chez les apparentés

Signification limitée d’un résultat négatif Signification limitée d’un résultat négatif (pas de mutation identifiée mais 35% sein-seul non (pas de mutation identifiée mais 35% sein-seul non liée à BRCA1/2 et sensibilité de détection de 70%liée à BRCA1/2 et sensibilité de détection de 70% un résultat négatif diminue la probabilité de un résultat négatif diminue la probabilité de

prédisposition de 50%)prédisposition de 50%)

Test d’un cas apparentéTest d’un cas apparenté

Simple, basée sur la mutation identifiée Simple, basée sur la mutation identifiée chez le cas index (indication non limitée)chez le cas index (indication non limitée)

Résultats obtenus en quelques semainesRésultats obtenus en quelques semaines

Signification claire d’un résultat négatifSignification claire d’un résultat négatif

Identification des cas liés à Identification des cas liés à une mutationune mutation

Caractéristiques anatomopathologiquesNon prise en compte

ovaire borderline, ovaire non adénocarcinome,

sein lobulaire in situ, sein non adénocarcinome

Prise en compte

carcinose péritonéale, sein canalaire in situ, cancer médullaire, sein bilatéral, multifocale,

RE- et grade 3 avant 40 ans

Identification des cas liés à Identification des cas liés à une mutationune mutation

Caractéristiques de la personne

Histoire familiale de cancer du sein ou de l’ovaire même branche paternelle ou maternelle

Age jeune au diagnostic de l’atteinte (critère suffisant avant 30 ans)

Association de cancer chez une seule personneun cancer du sein et de l’ovaire

Cancer du sein chez l’homme forte VP

Critères retenus pour test génétiqueCritères retenus pour test génétique

• Expertise collective INSERM-FNCLCC ; ASCO : Expertise collective INSERM-FNCLCC ; ASCO : -> situation retenue probabilité de prédisposition -> situation retenue probabilité de prédisposition

du cas index > 25%du cas index > 25%

• Soit probabilité d’identifier une mutation Soit probabilité d’identifier une mutation BRCA1/2 en routineBRCA1/2 en routine

-> à 10 % - 16%-> à 10 % - 16%

mais toute situation familiale mérite une mais toute situation familiale mérite une consultation d’oncogénétiqueconsultation d’oncogénétique

Quelle prise en charge des femmes à risque ?Quelle prise en charge des femmes à risque ?Expertise INSERM-FNCLCC (1998)Expertise INSERM-FNCLCC (1998)

00 1010 2020 3030 4040 5050 6060 7070 8080 9090 100%100%

Risque cumulé de cancer du sein ou de l’ovaireRisque cumulé de cancer du sein ou de l’ovaire

Test génétiqueTest génétique 2525

MammectomieMammectomie 60602020

MammographieMammographie 2020

OvariectomieOvariectomie 2020 4040

Contre-indiqué Proposé Recommandé

A quelles situations familiales correspond une A quelles situations familiales correspond une probabilité de prédisposition > 25 %probabilité de prédisposition > 25 %

1/ Au moins trois cas T sein ou ovaire, unis entre eux1/ Au moins trois cas T sein ou ovaire, unis entre eux par un lien de premier ou second degré, appartenant à la par un lien de premier ou second degré, appartenant à la même branche parentale, quelque soit l’âge au Dg, même branche parentale, quelque soit l’âge au Dg,

2/ Deux cas T sein unis entre eux par un lien de premier2/ Deux cas T sein unis entre eux par un lien de premier degré dont degré dont - 1 cas avant 40 ans- 1 cas avant 40 ansou - 1 cas masculinou - 1 cas masculin

3/ Un cas T ovaire, quelque soit l’âge au dg , et un cas 3/ Un cas T ovaire, quelque soit l’âge au dg , et un cas T sein chez un premier degréT sein chez un premier degré

Indications individuelles plus discutablesIndications individuelles plus discutables

1/ Association d’un cancer du sein ou d’un cancer 1/ Association d’un cancer du sein ou d’un cancer primitif de l’ovaireprimitif de l’ovaire

2/ Cancer du sein de type médullaire2/ Cancer du sein de type médullaire

3/ Un cancer du sein très indifférencié chez une femme 3/ Un cancer du sein très indifférencié chez une femme de 40 ans ou moinsde 40 ans ou moins

4/ caractère bilatérale non retenu (recul insuffisant)4/ caractère bilatérale non retenu (recul insuffisant)

Identification des familles pouvant justifier de consultation génétique

Situation Poids

MCD de BRCA dans la famille 5

Cancer du sein chez une femme avant 30 ans 4

Cancer du sein chez une femme 30-40 ans 3

Cancer du sein chez une femme 40-50 ans 2

Cancer du sein chez une femme 50-70 ans 1

Cancer du sein chez un homme 4

Cancer de l’ovaire 3

SCORE : 5 et plus : excellente indication3 et 4 : indication possible2 et moins : utilité médicale faible

Adresser le membre qui a eu l’atteinte la plus précoce

Expertise collective INSERM - FNCLCC : Expertise collective INSERM - FNCLCC : « Risques héréditaires de cancers du sein et de « Risques héréditaires de cancers du sein et de

l’ovaire: quelle prise en charge ? »l’ovaire: quelle prise en charge ? »

Les éditions INSERM, 1998Annals of Oncology, 1998

*cancérologues, chirurgiens, épidémiologistes, *cancérologues, chirurgiens, épidémiologistes, généticiens, endocrinologues, radiologues, généticiens, endocrinologues, radiologues, psychologues, sociologues, juristespsychologues, sociologues, juristes

* analyse des connaissances (mai 1997)* analyse des connaissances (mai 1997)

* recommandations : tests, prévention des risques * recommandations : tests, prévention des risques mammaires et ovariens, études à mettre en placemammaires et ovariens, études à mettre en place

• Examen clinique recommandéExamen clinique recommandébiannuel dès 20 ansbiannuel dès 20 ans

• Mammographie recommandéeMammographie recommandéeannuelle dès 30 ans (ou 5 ans avant la T initiale)annuelle dès 30 ans (ou 5 ans avant la T initiale)face, oblique externe, double lectureface, oblique externe, double lecturecomplétée éventuellement par l’échographiecomplétée éventuellement par l’échographieIntérêt de l’IRM ++Intérêt de l’IRM ++

• MammectomieMammectomie prophylactiqueprophylactique proposéeproposéeâge > 30 ans âge > 30 ans mammectomie totale avec reconstructionmammectomie totale avec reconstructioninformation, entretien Psy, réflexion 6 moisinformation, entretien Psy, réflexion 6 moisdécision pluridisciplinairedécision pluridisciplinaire

Prise en charge du risque mammairePrise en charge du risque mammaireExpertise INSERM-FNCLCCExpertise INSERM-FNCLCC

La mammectomie prophylactique doit être proposée si le La mammectomie prophylactique doit être proposée si le risque est supérieur ou égal à 60% avec une mutation risque est supérieur ou égal à 60% avec une mutation pathogènepathogène

réduction de 90 % du risqueréduction de 90 % du risque

En l’absence de chimioprévention, accepter uniquement une En l’absence de chimioprévention, accepter uniquement une stratégie de dépistagestratégie de dépistage

80 % des femmes suivies auront un cancer80 % des femmes suivies auront un cancerle dépistage réduit la mortalité de 30 à 50 %le dépistage réduit la mortalité de 30 à 50 %

environ 20 % des femmes vont mourirenviron 20 % des femmes vont mourir

Chez l’homme BRCA 2 + Chez l’homme BRCA 2 + cancer du sein 4%, cancer du sein 4%, pas de recommandation particulièrepas de recommandation particulière

Prise en charge du risque mammairePrise en charge du risque mammaireExpertise INSERM-FNCLCCExpertise INSERM-FNCLCC

Prise en charge du risque ovarienPrise en charge du risque ovarienExpertise INSERM-FNCLCCExpertise INSERM-FNCLCC

Examen pelvien recommandéExamen pelvien recommandébiannuel dès 35ansbiannuel dès 35ans

Echographie recommandéeEchographie recommandéedès 35 ans, annuelledès 35 ans, annuelletransvaginale, Doppler pulsétransvaginale, Doppler pulsédébut de cycledébut de cycle

• OvariectomieOvariectomie prophylactique recommandée (BRCA 1 positif, prophylactique recommandée (BRCA 1 positif, protection non absolue)protection non absolue)

dès 40 ans, ou 35 ans si plus désir d’enfantdès 40 ans, ou 35 ans si plus désir d’enfantinformation, entretien Psy, réflexion information, entretien Psy, réflexion >> 3 mois 3 mois

traitement hormonal substitutiftraitement hormonal substitutif