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Les biomarqueurs comme tests d’éligibilité aux

thérapies ciblées

Christophe Le Tourneau, MD, PhD

Institut Curie

Département d’Oncologie Médicale

Unité d’Investigation Clinique

INSERM U900

Académie Nationale de Pharmacie – Paris – 21 mai 2014

Conflits d’intérêt

• Aucun

AGENTS CYTOTOXIQUES THERAPIES CIBLEES

DNA enzymes tubules

alkylanting

anti-

metabolites

anti-topo I

anti-topo II

anti-

microtubules cisplatin

oxaliplatin

5-FU

gemcitabine

irinotecan

topotecan

anthracycline

etoposide

taxane

vinorelbine

Introduction

2000 2005

TRASTUZUMAB

BEVACIZUMAB

CETUXIMAB

ERLOTINIB SUNITINIB

PANITUMUMAB

IMATINIB

SORAFENIB GEFITINIB

LAPATINIB

TEMSIROLIMUS

THERAPIES CIBLEES

EVEROLIMUS

PAZOPANIB

2010

IPILUMUMAB

Introduction

CRIZOTINIB

VISMODEGIB

VANDETANIB

VEMURAFENIB

AFATINIB

Introduction

Évaluation

préclinique Essais de

phase I

Essais de

phase II

Essais de

phase III

Commer-

-cialisation

Tolérance

PK

Dose

recommandée

Efficacité

Tolérance Efficacité

Tolérance

Comparaison

Efficacité

Biomarqueurs pharmacodynamiques (PD)

Biomarqueurs prédictifs

Toutes

tumeurs

1 type

tumoral

1 type

tumoral

1 type

tumoral

In vitro

In vivo

Index

thérapeutique

Dose départ

DEVELOPPEMENT CLINIQUE DES MEDICAMENTS ANTICANCEREUX

Introduction

• Types de biomarqueurs:

- ADN tumoral * mutation somatique (ex: EGFR/erlotinib)

* translocation (ex: ALK/crizotinib)

* amplification génique (ex: HER2/trastuzumab)

- protéine * surexpression (ex: KIT/imatinib)

- ADN constitutionnel * mutation (ex: BRCA1-2/veliparib)

Introduction

Cibles Thérapies ciblées Types tumoraux Biomarqueurs

EGFR Erlotinib/Gefitinib

Cetuximab/Panitumumab

Cetuximab

Poumon

Colon

ORL

Mutation EGFR

Mutation KRAS

-

HER-2 Trastuzumab/TDM-1

Lapatinib/Pertuzumab

Trastuzumab

Sein

Sein

Estomac

Amplification HER2

Amplification HER2

Amplification HER2

mTOR Temsirolimus/Everolimus

Everolimus

Rein

Tumeurs endocrines

-

-

c-Kit Imatinib GIST Surexpression c-Kit

SMO Vismodegib Carcinome basocellulaire -

VEGF(R) Bevacizumab

Sunitinib

Sorafenib

Sein, rein, colon, poumon

Rein, tumeurs endocrines

Rein, hepatocarcinome

-

-

-

HDAC Vorinostat Lymphome cutané -

NF-κB Bortezomib Myélome -

CTLA4 Ipilumumab Mélanome -

RAF Vemurafenib Mélanome Mutation V600E BRAF

ALK Crizotinib Poumon Translocation ALK

RET Vandetanib/Cabozantinib Cancer médullaire thyroïde -

Introduction

Chimiothérapie Chimiothérapie Chimiothérapie Chimiothérapie Chimiothérapie Chimiothérapie Chimiothérapie Chimiothérapie

Thérapie ciblée Thérapie ciblée Thérapie ciblée Thérapie ciblée Thérapie ciblée Thérapie ciblée Thérapie ciblée Thérapie ciblée

Introduction

Ciriello et al. Nature Genet 2013;45:1127-33

Introduction

Profil

moléculaire

Anomalie

moléculaire

Thérapie ciblée Thérapie ciblée Thérapie ciblée Thérapie ciblée Thérapie ciblée Thérapie ciblée Thérapie ciblée

Introduction

ADENOCARCINOME BRONCHIQUE – MUTATION V659E de HER2 – LAPATINIB

Serra et al. Cancer Discov 2013;3:1238-44

Introduction

MELANOME – MUTATION de KIT – IMATINIB

Hodi et al. JCO 2013;31:3182-90

Introduction

Introduction

Stratton et al. Nature 2009;458:719-24

Introduction

Collins et al. NEJM [19 novembre 2013]

Introduction

Tsimberidou et al. CCR 2012;18:6373-83

Patients recevant la thérapie ciblée correspondante Patients ne recevant pas la thérapie ciblée correspondante

Introduction

Tsimberidou et al. CCR 2012;18:6373-83

Survie sans échec Survie globale

Patients recevant la thérapie ciblée

correspondante

Patients ne recevant pas la thérapie ciblée correspondante

Patients recevant la thérapie ciblée

correspondante

Introduction

Houellebeque et al. ASCO 2013

• MOSCATO (IGR)

Plan

• Essais stratifiés:

- Stratification moléculaire

- Stratification histologique

• Essais évaluant des algorithmes:

- Essais non randomisés

- Essais randomisés

• Défis liés aux essais de médecine

personnalisée

Plan

• Essais stratifiés:

- Stratification moléculaire

- Stratification histologique

• Essais évaluant des algorithmes:

- Essais non randomisés

- Essais randomisés

• Défis liés aux essais de médecine

personnalisée

Plan

• Essais stratifiés:

- Stratification moléculaire

- Stratification histologique

• Essais évaluant des algorithmes:

- Essais non randomisés

- Essais randomisés

• Défis liés aux essais de médecine

personnalisée

Stratification moléculaire

• Essai BATTLE

Kim et al. Cancer Discov 2011;1:44-53

• Essai FOCUS4

Stratification moléculaire

Kaplan et al. JCO 2013;31:4592-8

Essais de médecine personnalisée

Essais stratifiés Essais testant des

algorithmes

Stratification

moléculaire

Stratification

histologique

Non

randomisés

randomisés

Types tumeur

Altérations

moléculaires

Traitements

Test

Résumé

Essais de médecine personnalisée

Essais stratifiés Essais testant des

algorithmes

Stratification

moléculaire

Stratification

histologique

Non

randomisés

randomisés

Types tumeur 1

Altérations

moléculaires

Traitements

Test

Résumé

Essais de médecine personnalisée

Essais stratifiés Essais testant des

algorithmes

Stratification

moléculaire

Stratification

histologique

Non

randomisés

randomisés

Types tumeur 1

Altérations

moléculaires

N

Traitements

Test

Résumé

Essais de médecine personnalisée

Essais stratifiés Essais testant des

algorithmes

Stratification

moléculaire

Stratification

histologique

Non

randomisés

randomisés

Types tumeur 1

Altérations

moléculaires

N

Traitements N

Test

Résumé

Plan

• Essais stratifiés:

- Stratification moléculaire

- Stratification histologique

• Essais évaluant des algorithmes:

- Essais non randomisés

- Essais randomisés

• Défis liés aux essais de médecine

personnalisée

Stratification histologique

• 1 thérapie ciblées

• Multiple types tumoraux porteurs d’une ou

plusieurs altérations moléculaires

• V-BASKET: vemurafenib (mutation V600E BRAF)

• CREATE: crizotinib (altérations ALK/MET)

Essais de médecine personnalisée

Essais stratifiés Essais testant des

algorithmes

Stratification

moléculaire

Stratification

histologique

Non

randomisés

randomisés

Types tumeur 1 N

Altérations

moléculaires

N 1 ou N

Traitements N 1

Test

Résumé

Essais de médecine personnalisée

Essais stratifiés Essais testant des

algorithmes

Stratification

moléculaire

Stratification

histologique

Non

randomisés

randomisés

Types tumeur 1 N

Altérations

moléculaires

N 1 ou N

Traitements N 1

Test Efficacité médicamenteuse

Résumé

Plan

• Essais stratifiés:

- Stratification moléculaire

- Stratification histologique

• Essais évaluant des algorithmes:

- Essais non randomisés

- Essais randomisés

• Défis liés aux essais de médecine

personnalisée

Plan

• Essais stratifiés:

- Stratification moléculaire

- Stratification histologique

• Essais évaluant des algorithmes:

- Essais non randomisés

- Essais randomisés

• Défis liés aux essais de médecine

personnalisée

• Etude pilote study de Von Hoff et al.

Essais non randomisés

Von Hoff et al. JCO 2010;28:4877-83

Essais non randomisés

Von Hoff et al. JCO 2010;28:4877-83

• 18/66 patients (27%): ratio>1,3

• Essai WINTHER

Essais non randomisés

WIN consortium – Juin 2012

Plan

• Essais stratifiés:

- Stratification moléculaire

- Stratification histologique

• Essais évaluant des algorithmes:

- Essais non randomisés

- Essais randomisés

• Défis liés aux essais de médecine

personnalisée

• Question:

SHIVA

> ?

SHIVA

• Promotion: Institut Curie (Paris & Saint-Cloud)

• Centres participants:

- Institut Paoli-Calmettes (Marseille)

- Centre Léon Bérard (Lyon)

- Centre René Gauducheau (Nantes)

- Institut Claudius Régaud (Toulouse)

- Centre Georges-François Leclerc (Dijon)

- Centre Alexis Vautrin (Nancy)

R

Thérapeutique moléculaire ciblée

basée sur le profil moléculaire

Chimiothérapie cytotoxique au

choix du médecin référent

Ampliseq

+Cytoscan HD

+ IHC

Profil

moléculaire

Biopsie

tumorale +

Prélèvement

sanguin

Consentement

éclairé

Thérapie ciblée

approuvée

pertinente

Staff de

biologie

moléculaire

OUI NON

Patient

non éligible

Patient

éligible

Consentement

éclairé

Patients réfractaires

aux traitements

standard

Cross-over

SHIVA - Essai de phase II randomisé de preuve de concept

comparant l’efficacité d’un traitement orienté à partir du

profil moléculaire de la tumeur à celle d’un traitement

conventionnel chez des patients atteints d’un cancer

réfractaire (PI: Christophe Le Tourneau)

Le Tourneau et al. BJC (publié en ligne le 24 avril 2014)

SHIVA

705

SHIVA

150

MOST

Jean-Yves Blay (données personnelles)

MPACT (NCI)

Kummar et al. NCI-EORTC-ASCO 2013

SAFIR02 breast (UNICANCER)

SAFIR02 lung (UNICANCER)

Essais de médecine personnalisée

Essais stratifiés Essais testant des

algorithmes

Stratification

moléculaire

Stratification

histologique

Non

randomisés

randomisés

Types tumeur 1 N 1 ou N

Altérations

moléculaires

N 1 ou N

Traitements N 1

Test Efficacité médicamenteuse

Résumé

Essais de médecine personnalisée

Essais stratifiés Essais testant des

algorithmes

Stratification

moléculaire

Stratification

histologique

Non

randomisés

randomisés

Types tumeur 1 N 1 ou N

Altérations

moléculaires

N 1 ou N N

Traitements N 1

Test Efficacité médicamenteuse

Résumé

Essais de médecine personnalisée

Essais stratifiés Essais testant des

algorithmes

Stratification

moléculaire

Stratification

histologique

Non

randomisés

randomisés

Types tumeur 1 N 1 ou N

Altérations

moléculaires

N 1 ou N N

Traitements N 1 N

Test Efficacité médicamenteuse

Résumé

Essais de médecine personnalisée

Essais stratifiés Essais testant des

algorithmes

Stratification

moléculaire

Stratification

histologique

Non

randomisés

randomisés

Types tumeur 1 N 1 ou N

Altérations

moléculaires

N 1 ou N N

Traitements N 1 N

Test Efficacité médicamenteuse Pertinence de l’algorithme

Résumé

Plan

• Essais stratifiés:

- Stratification moléculaire

- Stratification histologique

• Essais évaluant des algorithmes:

- Essais non randomisés

- Essais randomisés

• Défis liés aux essais de médecine

personnalisée

• Logistiques:

- biopsie tumorale

- accès

- risques

Défis

• Logistiques:

- biopsie tumorale

- accès

- risques

Développement de nouvelles techniques

moins invasives: CTC, ctDNA (biopsies

liquides)

Défis

• Technologiques:

- extraction ADN

- techniques de séquençage/amplifications

- bioinformatique

- délais

Défis

Défis

Ratan et al. Plos One 2013;8

Défis

O’Rawe et al. Genomic Medicine 2013;5:28

• Techniques:

- extraction ADN

- techniques de séquençage/amplifications

- bioinformatique

- délais

Nécessité de contrôles de qualité

Défis

• Biologiques:

- valeur prédictive des anomalies

biologiques détectées sur la réponse au

traitement choisi

- quid si multiples anomalies moléculaires?

- hétérogénéité tumorale

- résistance au traitement

Défis

• Biologiques:

- valeur prédictive des anomalies

biologiques détectées sur la réponse au

traitement choisi

- quid si multiples anomalies moléculaires?

- hétérogénéité tumorale

- résistance au traitement

Interaction entre les chercheurs, les

biologistes et les médecins

Défis

• Statistiques:

- nombre de sujets nécessaires si plusieurs

types tumoraux + plusieurs traitements +

plusieurs voies de signalisation

- efficacité du traitement

Défis

• Statistiques:

- nombre de sujets nécessaires si plusieurs

types tumoraux + plusieurs traitements +

plusieurs voies de signalisation

- efficacité du traitement

Nécessité de nouveaux plans

d’expérience statistiques

Défis

• Coûts:

- financement pour les essais

- coût pour la société si démocratisation

Défis

• Coûts:

- financement pour les essais

- coût pour la société si démocratisation

Nécessité d’analyses médico-

économiques

Défis

• Ethiques:

- ADN constitutionnel

- que doit-on regarder?

- quelles informations retourner aux

patients?

Défis

• Ethiques:

- ADN constitutionnel

- que doit-on regarder?

- quelles informations retourner aux

patients?

Nécessité de consentements éclairés

précis

Défis

• Accès aux médicaments:

- casse-tête pour les industriels lorsque

plusieurs médicaments sont impliqués dans

un même essai (même si issus de la même

compagnie!)

- problème des associations de médicaments

Défis

• Accès aux médicaments:

- casse-tête pour les industriels lorsque

plusieurs médicaments sont impliqués dans

un même essai (même si issus de la même

compagnie!)

- problème des associations de médicaments

Dialogue entre les autorités de santé, les

industriels et les investigateurs

Défis

Conclusions

• La technologie à haut-débit permet

d’évaluer plusieurs biomarqueurs à la fois

• Les essais de médecine personnalisée

utilisant cette technologie ont démarré

• Certains essais évaluent des algorithmes

et non pas des médicaments

• Il reste à démontrer que l’utilisation des

technologies à haut-débit améliore le devenir

des patients