NOUVEAUX BIOMARQUEURS CHEZ L’ENFANTPr Christèle GRAS-LE GUENPédiatrieHôpital Mère Enfant CHU NANTES

ACNBH

ODPC N°1495

DECLARATION D’INTERETDANS LE CADRE DE MISSIONS DE FORMATION REALISEES POUR L’ACNBH

44ème Colloque National des Biologistes des HôpitauxNantes, 23‐25 septembre 2015

Pr C GRAS‐LE GUENExerçant au  CHU de Nantesdéclare sur l’honneur Avoir un lien d'intérêt avec les entreprises pharmaceutiques, du diagnostic susceptible de modifier mon jugement ou mes propos, concernant le sujet présenté.

Thermofisher, Biomerieux

PLAN• Place de la PCT dans la Prescription ATB chez l’Enfant• Fièvre isolée et bactériémie occulte• Pyélonéphrite• Pneumonie• Méningite bactérienne

• Place de la Protéine S100B dans la prise en charge des traumatismes crâniens légers de l’enfant

PLACE DE LA PCT DANS LA PRESCRIPTION ATB CHEZ L’ENFANT

Prédire l’infection bactérienne chez l’enfant: un défi pour le clinicien !• Fièvre: 1er motif de consultation soins primaires et Urgences

Pédiatriques (20%)• Entre 3 et 6 épisodes fébriles/an jeune enfant;

• 4 consultations/an/enfant avant 1 an• Hay, Fam Pract 2005, Heffeman, Emerg Inf Dis 2004 ;Alpern Pediatr emerg Care 2006

• Difficultés pour professionnels de santé à identifier Infection Bactériennes Sévère (IBS)

• Van den Bruel Lancet 2010)

• Retard au Dg = conséquences graves, voire fatales • Identification précoce IBS associée à un meilleur pronostic

• Simpkins PIDJ 2009; Newman-Toker JAMA 2009; Kumar Crit Care Med 2006

• 1eres causes de décès de l’enfant; 1ers motifs de plainte

5

Prédire l’infection bactérienne chez l’enfant: un défi pour le clinicien !

• Un diagnostic difficile• Consultations très précoces• Symptômes rapidement évolutifs• Variable selon l'âge (Thompson M, Lancet 2006)

• Infections bactériennes sévères devenues rares• 7,2% en Australie Craig JC, BMJ 2010

• 3,4% d’infections urinaires• 3,4% de pneumonies• 0,4% de bactériémies• 0,1% de méningites

• Sensibilité du clinicien: 10-50%;• Spécificité: 90-100% !

6

7

88

Galetto-Lacour A,Zamora S,Gervaix A.Pediatrics 2003;112:1054-60

RV des marqueurs biologiques d’infection bactérienne dans les fièvres isolées du < 3 ans

Gras-Le Guen C Scand J Infect Dis. 2007;39: 157-159.

9

Probabilité d’une bactériémie occultecohorte de 215 enfants <3ans fièvre > 39°C aux urgences

Galetto-Lacour, Arch Dis Child 2010

10

ETUDE GENEVE-PARIS(Benador, Siegrist, Gendrel et al, Pediatrics, Dec 1998

• 80 enfants 1 an - 15 ans porteurs Infection urinaire féb

• Scintigraphie DMSA• 37 ont des lésions en rapport avec l’infection

• Cicatrices rénales dues à la pyélonéphrite• non corrélées à IL6, IL8, TNF, CRP• corrélation très positive avec PROCALCITONINE

11

Règle de décision clinique proposée : PCT/RVU

40% des cystographies évitées

Réserver les indications de Cystographie si:PCT > 0.5 ng/mlOuDilatation urétérale l’échographie

J Ped 2011, J of Urology, 2011 Plos One 2012S Leroy, M Chalumeau

12

Infection urinaire fébrile13

Coloration GRAM, Cellularité LCR et sang, proteinorachie et convulsions

Bacterial Meningitis Score

JNI15 juin 2012 TOURS 14

• Sensibilité du BMS = 99,3% (IC 95% = 98,8–99,9)

• 5 patients non identifiés; 4/5 avaient une méningite à méningocoque

• Affinement possible pour détecter les faux négatifs

889 enfants avec une MB

884 enfants détectés

Application du BMS

Sensibilité du BMS15

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

Sen

sibi

lité

0.00 0.25 0.50 0.75 1.001-Spécificité

PCT 0.98*CRP 0.89Protéinorachie 0.88PNN-LCR 0.87

ROC areas

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

Sen

sibi

lité

0.00 0.25 0.50 0.75 1.001-Spécificité

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

Sen

sibi

lité

0.00 0.25 0.50 0.75 1.001-Spécificité

PCT 0.98*CRP 0.89Protéinorachie 0.88PNN-LCR 0.87

ROC areas

PCT 0.98*CRP 0.89Protéinorachie 0.88PNN-LCR 0.87

ROC areas

0.01

0.1

1

10

100

1000

Viral Bactérien

ng/ml

0,5

Sp = 83%(95% CI = 74-

90)

Se = 99%(95% CI = 94-

100)

Garçon 21 mois

N meningitidis

Procalcitonin to Distinguish between Bacterial and Aseptic

Meningitis: a European Multicenter Validation

StudyF Dubos et al, ESPID, Basel 2006

Le Méningitest®

• Purpura• Convulsions

• Aspect toxique• Gram sur le LCR +

• Protéinorachie 0,5 g/L • PCT 0,5 ng/mL

Pas d’hospitalisation, pas d’antibiotiques

Oui

Non

Méningite aiguë (≥7 cells/mm3)

Pas de critères d’exclusion *

Hospitalisationet

antibiotiques

*Affection neurochirurgicale connue

Immunodepression connue>10 000 GRs/mm3 dans le LCRTraitement antibiotique < 48h

Population Construction, n = 111 (14 MB)Se = 100% [78-100]Sp = 62% [52-71]

PopulationValidation, n = 56 (7 MB)Se = 100% [68-100]Sp = 51% [37-64]

= affinement du BMS

JNI15 juin 2012 TOURS

18

Resp Med dec 2011

Seuil PCT 0.25 ng/ml

Infection Materno-FœtaleUn problème quotidien dans nos maternités

• Problème de santé publique :• Fréquent : 25% des femmes enceintes colonisées à

Streptocoque B, • Grave : Décès 1‰,

Grande prématurité 1.5%

20

Expertise collective de l’INSERM

« tout nouveau né symptomatique est infecté jusqu’à preuve du contraire » ! ANAES 2002

Bilans biologiques répétés et pression antibiotique importante 82% des nouveau-nés suspectsd’IMF exposés aux ATB

Stocker M., et al., Neonatology, 2010.

Etude Nantaise 2011 cohorte 2780 NNés : 45,3% des nouveau-nés font l’objet d’une

analyse du liquide gastrique13.1% IC95%[11,3-15,1] d’entre eux sont traités par

antibiothérapie 22% d’antibiothérapie per partum

Joram et al, EJCM 2011

21

Incidence globale des INBP 0,8 à 1/1000 naissances vivantesWeston. PIDJ 2011;

Stoll BJ. Pediatrics 2011

Evolution de l’incidence des IN précoces et tardives à SGBCDC. MMWR Recomm Rep 2010

22

Evolution de l’incidence des IN à SGB, réseau Epibac,France, 1997-2006 Jourdan-daSilva, BEH, avr 2008

Incidence 0,23/1000 naissances vivantes en 2006

23

■ L’INP à SBG est une maladie de faible incidence mais à hautrisque de conséquences graves

• 2 à 3 % de décès chez les bébés à terme• 20 à 30% chez les enfants prématurés

Stoll BJ. Pediatrics 2011

■ Même si l’épidémiologie bactérienne des INP s’est modifiée• le SGB reste le germe le plus fréquent chez le nouveau-né à terme• Escherichia coli est la bactérie la plus fréquemment identifiée chez

le nouveau-né grand prématuré

Stoll BJ. Pediatrics 2011

24

HEMOCORD (HUGO) 2013*Cohorte 3252 de NNés suspects d’INP (liquide gastrique)

46 % des naissances …*10,8% de Nnés traités par ATB, (4,7% à terme)*40 infections NP (2,6/1000 naissances)

40% chez Nnés prématurés NNTest: 86

nb de patients à tester pour détecter 1 INP possible NNTreat: 9

nb de patients traités pour 1 INP possible

*Dont 4 certaines (0,26/1000 naissances)NNTest: 866

nb de patients à tester pour détecter 1 INP certaineNNtreat: 89

nb de patients traités pour 1 INP certaine

26

CULTURE ET IDENTIFICATION Identité bactérie Pseudomonas aeruginosa TYPE BMR Pseudomonas aeruginosa résistant (BR). Sérovar O12

ANTIB. AUTOM. : BACILLE GRAM NEGATIF NON FERMENTANT TICARCILLINE [TIC](SIR) RESISTANT TICARCILLINE [TIC](CMI) >=128 TICAR+CLAV [TCC](SIR) RESISTANT TICAR+CLAV [TCC](CMI) >=128 PIPERACILLINE [PIP](SIR) RESISTANT PIPERACILLINE [PIP](CMI) >=128 PIPE+TAZO [PPT](SIR) RESISTANT PIPE+TAZO [PPT](CMI) >=128 AZTREONAM [ATM](SIR) RESISTANT AZTREONAM [ATM](CMI) >=64 IMIPENEME [IPM](SIR) RESISTANT IMIPENEME [IPM](CMI) >=16 MEROPENEME [MEM](SIR) RESISTANT MEROPENEME [MEM](CMI) >=16 CEFTAZIDIME [CAZ](SIR) RESISTANT CEFTAZIDIME [CAZ](CMI) >=64 CEFEPIME [FEP](SIR) RESISTANT CEFEPIME [FEP](CMI) >=64 TOBRAMYCINE [TMN](SIR) RESISTANT TOBRAMYCINE [TMN](CMI) >=16 GENTAMICINE [GMI](SIR) RESISTANT GENTAMICINE [GMI](CMI) >=16 AMIKACINE [AKN](SIR) RESISTANT AMIKACINE [AKN](CMI) >=64 CIPROFLOXACINE [CIP](SIR) RESISTANT CIPROFLOXACINE [CIP](CMI) >=4 LEVOFLOXACINE [LVX](SIR) RESISTANT LEVOFLOXACINE [LVX](CMI) >=8 COLISTINE [CST](SIR) SENSIBLE COLISTINE [CST](CMI) 2 COTRIMOXAZOLE [SXT](SIR) RESISTANT COTRIMOXAZOLE [SXT](CMI) >=320

COTRIMOXAZOLE [SXT](SIR) RESISTANT COTRIMOXAZOLE [SXT](CMI) >=320 FOSFOMYCINE [FSF](SIR) SENSIBLE

ETUDE ASSOCIATIONS D'ANTIBIOTIQUES Méthode d'étude diffusion en gélose ASSOC.N°1 Indifférence entre imipénème et fosfomycine ASSOC.N°2 Indifférence entre imipénème et colistine ASSOC.N°3 Indifférence entre méropénème et colistine ASSOC.N°4 Indifférence entre colistine et fosfomycine

Flore Humaine• Ecosystème complexe• Colonisation post natale: processus clef durant lequel

survient la programmation hôte/microbes

CPA

Th

1Th

2

Th0rTc

IL10TGF‐B

Lamina Propria

Lumière Digestive

Antigènes microbiens

• Méthylation/déméthylation (ilots CpG)• Acétylation/déacétylation des protéines Histones• Interference miRNAs & RNA

→ Modification de l’expression des gènes

Gluckman et al, NEJM 2008

Mécanismes épigénétiques

Programmation différentes pathologies

• Diabète non insulino dépendant• Hypertension artérielle• Accident vasculaire cérébral• Insuffisance rénale• Pathologies inflammatoires, autoimmunes• Allergies

Barker DJ, Acta Ped 2004;93:26-33

Performance diagnostique des examens complémentaires

31

Manroe 1979

Place de la CRP

Chiesa et al, Clin Infect Dis, 1998 ; 26 : 664-72

Healthy newborns

Uninfected hospitalizednewborns

Infected newborns

Procalcitonin and Sepsis in critically ill newborns

3737

PCT dosée au cordon

Probabilité d’être infecté si PCT + 85%; si PCT- 1%JORAM et al, Arch Dis Child 2006

38

JNI15 juin 2012 TOURS 39

Table 2. Diagnosis values of PCT in all, preterm and term newborns. All newborns

n=2154 Preterm newborns

n=812 Term newborns

n=1342 Sensitivity 0.923 (0.734-0.986) 1.000 (0.771-1.00) 0.778 (0.402 - 961)

Specificity 0.971 (0.963-0.977) 0.951 (0.933-0.964) 0.983 (0.974 - 0.989)

Negative predicting value 0.999 (0.996-1.000) 1.000 (0.994-1.000) 0.998 (0.994 - 1.000)

Positive predictive value 0.279 (0.190-0.388) 0.304 (0.192-0.443) 0.233 (0.106 - 0.427)

Positive likelihood ratio 31.7 (24.2-41.7) 20.4 (15.0-28.7) 45.1 (26.4 - 76.9)

Negative likelihood ratio 0.08 (0.02-0.30) 0.00 (0.00 – NA) 22.6 (0.07 - 0.77)

(26 enfants infectés)

MONOGRAMME DE BAYES

40

Prématurés

Pop Générale

40

AUC PCT: 0.96 IC95% 0.95-0.98

AUC CRP1: 0.75 IC95% 0.72-0.78

AUC CRP2:0.88 IC95% 0.86-0.91

Infection néonatale tardive en néonatologie42

PCT> 0.5-2 g/L

PCT< 0.5-2 g/L

25.5%

Lorsque PCT +, le risque d’être infecté est de 80%

Lorsque PCT -, le risque d’être infecté est de 2.2%Isidor et al, Scand J Infect Dis 2007, Jacquot A, Arch Dis Child 2009

Etude Prospective Maternité CHU NANTES

• Mars 2011 à Septembre 2012• Nouveau-nés suspect d’Infection Néonatale Bactérienne

Précoce (INP)• Pris en charge selon recommandations ANAES 2002• Objectif: Evaluer performances diagnostiques d’un

algorithme incluant le dosage de PCT au sang de cordon• Evaluer l’économie potentielle d’exposition aux ATB

NNé suspect d’infection néonatale

Hémoculture + ATB IV+ Hospitalisation

PCT au cordon Surveillance clinique en maternité

48hCRP >20 mg/l H12

OUIou signes cliniques

NON

Hémoculture +/- PL+/- Rx Thorax

+ Hospitalisation

ATB IV dans l’heure

Ré évaluation clinique et biologique à 36h

Signe de gravité ou anomalie biologiqueou symptomatologie persistante à H3

Signes de gravité ou Symptomatique

H2?

OUI

NON

< 0,6 ng/ml

> 0,6 ng/ml

Apparition de signes cliniques

OUINON

Résultats

• 5904 naissances; dont 2408 Nnés suspects d’INP (40,8%)

• 75% Nnés à terme• Incidence globale de l’infection: 3.4‰ des naissances

(n=20)

• 10 NNés (50%) avaient reçus ATB per natale

• 14 NNés (70%) symptomatiques à H2

Résultats• 3 infections certaines : 0.5‰ naissances

• 2 Hémocultures + : Streptocoque B, Streptocoque mitis oralis

• 1 Syphilis congénitale• Liquide gastrique 96,7% Nnés suspects d’INP• Culture positive 314 cas (13,7%)

• Escherichia coli: n=176 (56%)• Streptocoque B : n=72 ( 22.9%

• Parmi les 20 NNés infectés, 13 cultures positives (65%).

Performances diagnostiques : pas de différence significative

Algorithme ANAES Algorithme avecPCT

Sensibilité 95% (85.4-100) 90% (76.9-100)Spécificité 87.4% (86-88.7) 91.7% (90.6-92.8)

Valeur prédictive + 6% (3.4-8.6) 8.53% (4.8-12.3)

Valeur prédictive - 99.9% (99.8-100) 99.9% (99.8-100) Rapport de vraisemblance +

7.9 (7.1-8.8) 10.9 (8.9-13.3)

Rapport de vraisemblance -

0.06 (0.01-0.4) 0.1 (0.03-0.4)

PCT-basedANAES-based

Pré test: Prévalence 0,34%Post test positive

Algorithme ANAES:6% 95% CI (5-7) Algorithme avec PCT:9% 95% CI (7.8-10.2)

Post test négative: < 0.001% (0-10-6) pour les 2 algorithmes

NNé suspect d’infection néonatale

Hémoculture + ATB IV+ Hospitalisation

PCT au cordon Surveillance clinique en maternité

48hCRP >20 mg/l H12

OUIou signes cliniques

NON

Hémoculture +/- PL+/- Rx Thorax

+ Hospitalisation

ATB IV dans l’heure

Ré évaluation clinique et biologique à 36h

Signe de gravité ou anomalie biologiqueou symptomatologie persistante à H3

Signes de gravité ou Symptomatique

H2?

OUI

NON

< 0,6 ng/ml

> 0,6 ng/ml

Apparition de signes cliniques

OUINON

• Economie d’ATB(9 vs 13%; p<0,05)

• Economie d’ex compl(12 vs 40%; p<0,005)

Lencot S et al, E J C Microb 2014

DIACORD: PHRC National 2014

• Validation externe et multicentrique de l’algorithme diagnostique

• Etude multicentrique de non infériorité contrôlée randomisée en cluster avec un "stepped wedge" design –L'unité de randomisation est chaque centre investigateur–Début dans le groupe contrôle –Randomisation du service–Mise en place du nouvel algorithme avec le dosage de la

PCT au cordon.

Population• Population Nnés > 36 SA suspects d’INP selon critères

ANAES• Etude soins courants: non opposition parentale• 15 maternités participantes• n= 8928

•Objectif Principal :

Déterminer si un algorithme incluant un dosage de PCT au cordon permet:i) de réduire l’exposition aux antibiotiques ii) sans augmenter le risque d’évolution défavorable en comparaison avec la prise en charge actuelle

PROTÉINE S100B DANS LE TRAUMATISME CRÂNIEN LÉGER DE L’ENFANT: OÙ EN SOMMES NOUS ?J PIMMEL, F LORTON, K LEVIEUX, B VRIGNAUD, C GRAS-LE GUENUrgences PédiatriquesCHU NANTES

Traumatisme crânien de l’enfant• Motif fréquent de consultation aux urgences

• Environ 5% des passages aux urgences pédiatriques• 90‐95% sont des TC légers  GCS> 13             

• Dunning, Arch Dis Child 2006• Complications rares mais graves 

• 8% Lésions intra crâniennes• 1% neurochirurgie

• Pandor, HealthTechnol Assess 2011     

Problématique des services d’urgences• Distinguer au sein d’un groupe de patients admis pour

traumatisme crânien léger présentant des symptômessemblables (céphalées, vomissements, hématome..)ceux qui présentent• une lésion intra crânienne nécessitant un traitement immédiat

(~1%)• des 99% avec une affection bénigne.

Prise en charge actuelle des traumatismes crâniens

Kuppermann et al, Lancet 2009

TC légers et Scanner Cérébral• Proportion de TDM en cas de TCL variable selon les équipes

• Kuppermann et al 2009: 30%• Schonfeld et al 2013:15%• CHU Nantes: 7‐10%

• Allongement des délais de passage• Sédation chez l’enfant

• Coût• Augmentation du risque de cancer en lien avec l’exposition auxradiations ionisantes• 1 cas de tumeur cérébrale/ 10 000 scanners cérébraux

• Pearce, Lancet 2012• 1,9 cas de leucémie/ 10 000 scanners cérébraux

• Miglioretti, JAMA Pediatr 2013

La Protéine S100B• Dimère de 21 KDa• Famille des protéines de liaison du Calcium • 2 sous-unités: monodimère ββ ou hétérodimère αβ• Sous-unité β : spécificité cérébrale

La Protéine S100B

• Synthèse quasi exclusive par les astrocytes du SNC• Très faiblement par :Les mélanocytesLes chondrocytesLes adipocytes

• ½ vie plasmatique: 2 h• Elimination rénale

La Protéine S100B • Dosage dans sérum / LCR

• ≠ capillaire• Prélèvement sur un tube sec• Résultat du dosage disponible en 1 heure environ• Normes pouvant varier selon les laboratoires

• Valeurs usuelles: dans sérum < 0,10 µg/l• ½ vie plasmatique courte: 2 heures, • Dosage rapide après le TC (3-6h maxi)

Protéine S100B et TC chez l’enfant• Bouvier et al; Clinical Biochemistry 2011S100B dosée chez 186 enfants « sains » âgés de <3ans

Cohorte 75 enfants moins de 3 mois en cours d’analyse:• Mean 0,27 μg/L• 95eme perc: 0,49 μg/L

Protéine S100B et TC chez l’enfant• Castellani et al; Acta Paediatrica 2009

• 109 enfants avec TC<6h + GCS ≥ 13 + 1FDR• Dosage S100B + Scanner

Sens 100% (92-100)Spé 42% (38-43) 30% de scanners évitables

Cut-off: 0,16µg/L

Bouvier et al; Clinical Chemistry 2012

• 446 enfants avec TC <3h • classés en 3 groupes selon

score Masters (GCS)

• Augmentation linéaire de la concentration de S100B en fonction de la gravité du TC.

• Réduction possible de 30 % du nombre scanners inutiles.

Protéine S100ß au CHU de Nantes 

Etude pilote : • consultation aux urgences pédiatriques pour TCL• scanner cérébral et dosage de la protéine S100ß dans 

les 6h post TCObjectif principal : évaluer la diminution potentielle du nombre de prescription de TDM cérébral

Passages aux Urgences Pédiatriques de Nantes pour Traumatisme crânien (selon PMSI) entre septembre 2012 et avril 2014

N = 2967 enfants

Indication TDM N = 280

Exclus N = 171 Dont : 125 non dosés ou QI, 44 dosés > H6, 2 avec antécédent neurologique

Enfants inclus avec TDM et dosage de protéine S100B < H6

N = 109

Faible risque N = 2

Risque intermédiaire N = 47

Haut risque N = 60

S100ß – N = 2

0 LICcs

S100ß – N = 30

1 LIC

S100ß + N = 17

1 LIC

S100ß – N = 30

3 LIC

S100ß + N = 30

12 LIC

0 LICcs 0 LICcs 2 LICcs 7 LICcs

•17 LIC dont 9 cliniquement significatives (groupe Ht Risque)

LIC + LIC -

S100ß + 13 34 47

S100ß - 4 58 62

17 92 109

Sensibilité : 77% (IC95% 50-93)Spécificité : 63% (IC95% 52-73)VPP : 28% (IC95% 16-43)VPN : 94% (IC95% 84-98)Proba post test positif : 28% (21-36)Proba post test nég : 6% (3-14)

Performances prédictives de la protéine S100ß

LICcs + LICcs -

RDC S100ß + 9 68 77

RDC S100ß - 0 32 32

9 100 109

Sensibilité : 100% (IC95% 66-100)Spécificité : 32% (IC95% 23-42)VPP : 12% (IC95% 6-21)VPN : 100% (IC95% 89-100)Proba post test positif : 12% (9-13)Proba post test nég : 0% (0-17)

Performances prédictives PECARN + S100ß :

La protéine S100ß au CHU de Nantes 

• Intégrer la protéine S100ß dans la RDC du PECARN :

• diminution potentielle de 29% (IC95% 21‐38) du nombre de scanners cérébraux

• Diminution de 68% dans le groupe a risque intermédiaire (IC 95% 55‐81)

• Sécurité d’utilisation : 

• VPN de 100% (IC95% 89‐100)

• Proba post test nég : 0% (IC95% 0-17)

Simon-Pimmel et al, Shock 2015

Impact de la protéine S100B sur les pratiques médicales au CHU NANTES ?• Soins courants: enfants à risque

intermédiaire de LIC selon la RDC fontl’objet dosage protéine S100β (TC< 6h)depuis mai 2014 (période 2).

• Selon le résultat de la protéine intégrée à la RDC• TDM cérébral,• Hospitalisation• Retour à domicile.

• Comparaison des taux de TDM et d’hospitalisation à ceuxde l’année précédente (période 1).

Impact de la protéine S100B sur les pratiques médicales ?

•Il n’a pas été retrouvé de faux négatif aucours de la période de l’étude.• L’impact médico-économique de l’utilisationen pratique courante de la protéine S100βdoit être évalué dans une étude spécifique.

Conclusion• Rôle Protéine S100B chez l’enfant prometteur:• Diminution TDM• Diminution hospitalisations• Fluidification des prises en charges aux UP• Diminution de l’irradiation des enfants• Impact médico économique

• Etude de pratiques/ niveau de preuve établi • Avant 4 mois ?• Apres 6 heures ?

LE MOT DE LA FIN

Règle de prescription d’un biomarqueur: uniquement si son

résultat peut vous faire changer de stratégie diagnostique ou

thérapeutique !

MERCI