dr. richard moreau inserm u773, centre de recherche biom é dicale bichat-beaujon crb3 et service d...

Dr. Richard MoreauINSERM U773, Centre de Recherche Biomédicale Bichat-Beaujon CRB3

et Service d’Hépatologie,Hôpital Beaujon, Clichy

Vasopressine, Hormone Anti-Diurétique

et CirrhoseEPU Paris VII

Journée d’Hépatologie de l’Hôpital BeaujonParis, 10 janvier 2009

• Peptide de 9 AA• Synthétisé dans l’hypothalamus• Sécrété par la post-hypophyse• Véhiculé par le sang• Engage les récepteurs V2 rénaux• Stimule la réabsorption d’eau libre (action anti-diurétique)

L’Hormone Vasopressine

Intégration hypothalamique

Hypertonicitéextracellulaire

Diminution volumeartériel efficace

Sécrétion post-hypophysairede vasopressine

Cirrhose avancée

Vasodilatation artérielle systémique

Hypovolémie arterielle

Hypersécrétion non-osmotique de vasopressine

Maintien pression artérielle

Rétention tubulaired’eau libre

Vasoconstriction artérielle extra-splanchnique

Hyponatrémiehypervolémique

Récepteur V2Récepteur V1a

1. Fréquence ? 2. Relations avec l’encéphalopathie ? 3. Valeur pronostique ?

Hyponatrémie Hypervolémique Induite par la Vasopressine

Résultats obtenus avec le satavaptan, un antagoniste des récépteurs V2

50 % des Malades Atteints de Cirrhose Avec une Ascite ont une

Natrémie < 136 mmol/L

0

20

40

≤120 121-125 126-130 131-135 136-140 141-145 >145 mmol/L

%

Angeli et al. Hepatology 2006;44:1535-42.

N total = 983

Effets de 14 Jours de Satavaptan Chez les Malades Atteints de Cirrhose Avec une

Hyponatrémie

0

30

60

Placebo5 mg 12.5 mg 25 mg

% R

épo

nd

eurs

110 malades. Gines et al. Hepatology 2008;48:204-13.

Satavaptan

1. Fréquence ? 2. Relations avec l’encéphalopathie ? 3. Valeur pronostique ?

Hyponatrémie Hypervolémique Induite par la Vasopressine

Résultats obtenus avec le satavaptan, un antagoniste des récépteurs V2

Placebo Satavaptan

0

100

200

Effets de 52 Semaines de Satavaptan Chez les Malades Atteints de Cirrhose Avec

une Ascite et une Hyponatrémie

Nombre de jours d’hyponatrémie/an

P < 0,05

Ginès et al. Hepatology 2008;4 (Suppl): 413-4A.

0

30

60

Placebo Satavaptan

Effets de 52 Semaines de Satavaptan Chez les Malades Atteints de Cirrrhose Avec une Ascite

et une Hyponatrémie

P < 0,05

Ginès et al. Hepatology 2008;4 (Suppl): 413-4A.

Probabilité d’une encéphalopathie

%

1. Fréquence ? 2. Relations avec l’encéphalopathie ? 3. Valeur pronostique ?

Hyponatrémie Hypervolémique Induite par la Vasopressine

Résultats obtenus avec le satavaptan, un antagoniste des récépteurs V2

Le score MELD et la Natrémie sont des Facteurs Prédictifs du Décès à 90 Jours

sur Liste d’Attente

Le risque de décès augmente de : - 21 % pour l’augmentation d’un point du MELD - 5 % pour la diminution d’une mmol/L de la natrémie quand celle-ci est comprise entre 125 et 140 mmol/L

MELDNa = MELD – Na – [0.025 x MELD x (140 – Na)] + 140

Kim et al. N Engl J Med 2008;359:1018-26.

Kim et al. N Engl J Med 2008;359:1018-26.

Interaction Entre le Score MELD et la Natrémie

0

30

60

Placebo Satavaptan

NS

Ginès et al. Hepatology 2008;4 (Suppl): 413-4A.

Effets de 52 Semaines de Satavaptan Chez les Malades Atteints de Cirrrhose

Avec une Ascite et une Hyponatrémie

Probabilité de décès

%

L’Hyponatrémie Avant Tranplantation et Pronostic Après Transplantation

Variables après

Na≥130

(N=222)

Na<130

(N=19)

Au moins 1 complication (%)

Atteinte neurologique (%)

Insuffisance rénale (%)

Infections (%)

Survie à 3 mois (%)

51

11

14

17

95

74*

37*

37*

37*

84*

*P≤0,05. Londono et al. Gastroenterology 2006;130:1135.

L’effet de la correction par le satavaptan de l’hyponatrémie « pré-transplantation » sur les complications aprèstransplantation n’est pas connu.

Où en est-on du Traitement de l’Hyponatrémie Hypervolémique

par les Vaptans ?

Vaptans : Antagognistes Non Peptidiques des Récepteurs V2

Antagoniste Développement

Oral

Lixivaptan/VPA-985

Tolvaptan

Satavaptan

Mozavaptan

RMJ-351647

Intravenous

Conivaptan

: Phase 2

: Phase 2

: Phase 3

: SIHAD (Japan)

: Phase 2

: SIHAD (USA)

Effets de 52 Semaines de Satavaptan Chez les Cirrhotiques Avec une Ascite et une

Hyponatrémie

Variable

Placebo

(N=47)

Satavaptan

(N=92)

Jours d’hyponatrémie (n/an)

Paracentéses (n/malade/an)

Délai 1ère hospitalisationDurée hospitalisation (malade/an)

208

6,1

10 sem.

29 j

93*

4,3

32 sem.*

15 j

*P≤0,05. Ginès et al. Hepatology 2008;4 (Suppl): 413-4A.

0

25

50

Effets de 52 Semaines de Satavaptan Chez les Malades Atteints de Cirrrhose Avec une Ascite

et une HyponatrémieProbabilité kaliémie ≥5 mmo/L

%

Probabilité créatinine> 133 µmol/L

P<0,05P<0,05

Satavaptan SatavaptanPlacebo PlaceboGinès et al. Hepatology 2008;4 (Suppl): 413-4A.

Conclusions

1. Une hypersécrétion non-osmotique de vasopressine est associée à la cirrhose 2. La vasopressine circulante, via les récepteurs V2 rénaux, est responsable d’un effet anti-diurétique qui induit fréquemment une hyponatrémie hypervolémique.

Conclusions 3. L’hyponatrémie pourrait contribuer au développement d’une encéphalopathie hépatique.

4. L’hyponatrémie est un facteur indépendant prédictif du décès mais n’est peut-être pas un facteur contributif au décès.

5. L’efficacité et la tolérance des antagonistes des récepteurs V2 de la vasopressine sont en cours d’évaluation.

Chez un malade avec un score MELD modéré et une hyponatrémie :

1. Ne pas prendre en compte l’hyponatrémie,

peut conduire à sous-estimer le risque de décès

à court terme et ainsi ne pas transplanter

à temps.

2. Prendre en compte l’hyponatrémie et donner

une priorité à la transplantation, c’est s’exposer

aux complications post-transplantation.

Double Contrainte

Baccaro et al. Clinical Research STC, AASLD, Atlanta, 2008.