dr hitache dt2 et nephropathie diabetique

Hakim HITACHE Médecine Interne

Constantine

hhitache@hotmail.com

la Néphropathie DiabétiqueFMC – Diabète

Touggourt – avril 2012

Les complications rénales du diabète

Atteinte des 4 constituants du rein :1- Glomérulaire : néphropathie diabétique (ND)2- Interstitielle ou TI : infectieuses• Infections urinaires : PNA ou PNC, abcèsPN emphysémateuse• Nécrose papillaire• Vessie neurologique3- Vasculaire : HTA, néphroangiosclérose4- Tubulaire : acidose tubulaire

Le DRAME.

●40% des complications vasculaires sont d’origine diabétique●principale cause d’IRC ●Puissant Facteur de Risque CVX du diabétique

ND = 1ere Cause IRCT

Diabète et IRT aux USA

54 % 200744 % 200236 % 199227 % 1982

BATNA : Nephropathies des patients incidents en 2010

*REG IRCT BATNA INCID 2010

A,CHINAR

2002 2003 2004 2005 2007 2010

4.453

5.500

6.775

7.943

10.400Nombre de Malades

l’Insuffisance Rénale Chronique terminale traitée

HD

DPCA

TR

14.000

MICROANGIOPATHIE

Neuropathie

Rétinopathie

NéphropathieDysfonction

érectile

Quelques Rappels

Anatomy of Kidney

JGA

GFR → Renin

→Angiotensin

Blood Pressure

Normal :

La Créatinine !

Créatinine: le Piège !

eDFG = 32 ml/min

eDFG = 100 ml/min

82 ans 52 KgCréatinine 11 mg

28 ans 85 Kg

FONCTION RENALE

Angiotensinogène

Angiotensine I

Angiotensine II

Rénine

Enzyme de

conversion

Récepteurs

AT1 et AT2

Système Rénine-Angiotensine-Aldostérone

C’est une glomérulopathie Caractérisée par :

• Albuminurie de débit progressivement croissant– détectable au stade de microalbuminurie (30 à 300 mg/24h)

• Puis une élévation de la pression artérielle• Puis une diminution progressive du débit de filtration glomérulaire

(DFG)• Lésions histologiques spécifiques

– Associée à une rétinopathie diabétique :• ~ 70 % dans le diabète de type 2

– Associée à un risque cardiovasculaire accru

DEFINITION ND :

●Diabétique depuis plus de 5 ans

Cas du DT1 :

● Quelque soit l’age du diabète

Cas du DT2

La ND peut être liée ou nonau diabète.

En l’absence de diagnostic établi :Rechercher un lien diabète - rein.

Lier l’atteinte glomérulaire au diabète

●La probabilité - Si RD, la probabilité est supérieure à 95 % dans le D1, et 90 % dans D2 - Si durée de D1 inférieure à 5 ans, rechercher une autre cause - Si D2, possibilité d’autres causes quel que soit le délai du diagnostic●La certitude : - en cas de doute, PBR à discuterSchwartz MM; Nephrol Diad Transplant; 1998; 13:

2547-52

Absence de rétinopathie.Perte rapide de fonction rénale.Protéinurie rapidement croissante ou néphrotiqueHTA réfractaire au TRTAnomalie du sédiment urinaireSignes d’une maladie généralePerte de FR > 30% après introduction IEC / ARA 2

Une autre cause doit être suspectée si :

PBR chez le diabétique

• Pas de rétinopathie– Seulement 5% ont une ND– Mais 30% atteints de RD sévère n’ont pas de ND• Protéinurie précoce (avant 10 ans d’évolution)– 4% des patients de type I développent une prot précoce• Si la pente d’aggravation de la FR est trop rapidesupérieure à 10 ml/mn/an• Autres lésions glomérulaires +/- fortuites– GNA, vascularite, amylose

Les lésions Histologiques

• Accumulation de glycoprotéines matricielles dans toutes les structures du rein, leur donnant un aspect irrégulièrement épaissi.• Le diagnostic est fait en MO devant :– des lésions typiques : glomérulosclérose, artériolosclérose et retentissement tubulo-interstitiel– des lésions spécifiques : nodules de Kimmelstiel-Wilson, "capsular drop", "fibrincap", hyalinose circonférentielle des artérioles– Attention : les lésions vasculaires sont fréquentes, leur absence doit faire remettreen cause le diagnostic de diabète.

Les lésions rénales du diabète

les dépôts mésangiaux

les lésions vasculaires

la glomérulosclérose nodulaire de KW

Evolution anatomique de la ND

Glomérule normal

Expansion mésangiale

Glomérulosclérose

Histology from Comprehensive Clinical Nephrology (Breyer et al.)

Physiopathologie

Facteurs métaboliques

Facteurs métaboliques

Potential mechanism by wich hyperglycaemia –induced superoxyde overproduction Activates four pathways of hyperglycaemic damage

Browlee M. Nature. 2001; 414: 813-19

SorbitolGlycation des proteinesStress oxydatif

TGF , 1 PAI 1

TGF VEGF

AGECytokines

TGF- : 1er coupable dans la ND

▪ Effets mésangiaux : - Hypertrophie des cellules mésangiales en culture - Fibrose engendrant la glomérulosclérose

▪ Effets sur les podocytes : - Apoptose : albuminurie - Néphrine dans les podocytes en culture : albuminurie - VEGF bonne et mauvaise

L’inhibition du TGF- atténue les lésions rénales

Conséquences de l’hyperglycémie

Hyperglycémie

Déviation du métabolisme cellulaire du glucose

Facteursde croissance

Production des AGEGlycation des protéines

PAI 1

Stress oxydatif

Cytokines

Epaississementde la MBG

Altérations fonctionnelles des proteines

Fibrose

Les facteurs hémodynamiques

La fibrose tubulo-interstitielle : autre composante

Constriction

Artériole efférente

Glomérule

Majoration de l’albuminurie

Dilatation

Artériole afférente

Angiotensine II

Les facteurs hémodynamiques

Flux sanguin

Flux sanguin

Aug Pression intra-G

NOProstanoidesIGF1

Hypertrophie rénale Flux sanguin rénal FG

Le déséquilibre hémodynamique est responsable de l’hyperfiltration d’albumine

Lumière intracapillaire

Ultrafiltrat

Pression intra-GΔPression hydrostatique

Albumine

Les facteurs hémodynamiques

Normal Néphropathie précoce Néphropathie avancée

Facteurs génétiques

Facteurs génétiques

▪ Dans le D1, l’incidence de la ND augmente à partir de 10 ans de diabète, avec un pic entre 15 et 35 ans▪ Les diabétiques de plus de 35 ans, sans ND, ont un faible risque▪ La ND survient chez 20 à 40 %▪ Forte incidence chez certaines familles D1, et ethnies

Le polymorphisme des gènes codant pour l’ECA, l’Aldose Réductase et de l’Héparane Sulfate, jouerait un rôle dans la ND

CLINIQUE

Diagnostic de la néphropathie diabétique

Urines de la nuit Urines des 24 h Echantillon Echantillon (µg/mn) (mg/24 h) albumine Albumine/Créatinine (mg/L ) (mg/mg)

Normoalbuminurie < 20 < 30 < 20 < 30

Microalbuminurie 20 - 200 30 – 300 20 – 200 30 – 300

Macroalbuminurie > 200 > 300 > 200 > 300Ou proteinurie clinique

▪▪ Une microalbuminurie positive doit être confirmée par 2 ou 3 autres mesures successives

On recherche systématiquement une maladie rénale

recommandation ANAES 2002 et HAS 2005:

Comment faire le diagnostic précoce ?

1- HTA

2- Diabète type 1 type 2

3- Age > 70 ans→ 2 médicaments→ AINS

Pcr, PU

Pcr, PU, malb

Pcr Pcr

T0 puis/an.

T5 ans puis/anT0 puis/an

T0 puis/an T0 puis/an

L’application de ces recommandations permettrait de dépisterprécocement plus de 75% des maladies rénales chroniques

Signification pronostique de la m.albuminurie

▪ Elle prédit :

- Développement de la néphropathie *** - Développement des maladies cardiovasculaires ***

▪ Elle est associée à :

- Complications microvasculaires diabétiques - Lésions structurelles glomérulaires - HVG et dysfonction du VG - Dysfonction endothéliale - Elévation de la CRP - Anomalies du profil lipidique - HTA , profil non dipper - Insulinorésistance - Anomalies coagulation/fibrinolyse, élévation PAI-1 - Sensitivité au sel - Obésité centrale - Tabagisme

Mogensen C.E. Diabetes and Metabolic Syndrome: Clinical Research and Reviews Volume 1, Issue 2, 2007 : 127-133

MAU et mortalité CVX chez le DT2

Eastman RC, Keen H. Lancet 1997;350(Suppl 1):29–32

MAU Tabac PAD

Mo

rtal

ité

co

ron

arie

nn

e (o

dd

s ra

tio

)

Cholesterol

6.52

2.323.20

10

8

6

4

2

0

10.2

Différents Stades (Mogensen)

Stades I II III IV V

LésionsNéphropathie Fct :

hypertrophie, hyper-fct rénales

Lésions rénalesHistologiques sans clinique

Néphropathieincipiens

Néphropathieclinique

InsuffisanceRénale

terminale

Délai Rapide 2 ans 10 ans 15 ans 20–30 ans

MicroAlbuminuriemg / 24h

< 20 > 20 20 - 300 > 300 > 300

F G 20 – 40 % 20 – 30 % 20 – 30 % - 1 ml/mn/mois 10 ml/mn

TA Normale Instable Nle ou limiteHTA effort

HTA HTA volodépendante

Réversible/ équilibredu diabète

Oui Oui ? Non Non

TRT HTA +++ ? ? Plutôt oui Oui -

Progression of Diabetic Renal Diseasein Patients with Type 2 Diabetes ARBs

2000

20

2

200

Alb

um

inu

ria

(µ

g/m

in)

40%

60%

Normoalbuminuria

Overt nephropathy

Microalbuminuria

Time (Years)

IDNT

RENAAL

Δ GFR2-20

Δ GFR1-3

Δ GFR

1

Progression de la néphropathie diabétique

150

100

50

0

FG

R

(mL/

min

)

5000

1000

20020

Alb

umin

urie

(m

g/24

h)

5 10

15

20

25Anné

es

Préclinique

Microalbuminurie

Macroprotéinurie

Insuffisance Rénale Chronique

Terminale

Strippoli

et al.

J

Nephrol

2003;16:487

– 499

30 – 300 mg/24 h

> 300 mg/24 h

10%

50%

100%

10

20

30

Années

DFG

Néphronsrésiduels

Asymptomatique

Début de la néphropathie

La maladie rénale chronique

10%

50%

100%

10

20

30

Années

DFG

Néphronsrésiduels

Début de la néphropathie

La maladie rénale nevient pas à vous !

Il faut aller vers elle…

La maladie rénale chronique

10%

50%

100%

10

20

30

Années

DFG

Néphronsrésiduels

20

50

80 ml/mn

Ralentir la progression de l’IRC

Début de la néphropathie

10%

50%

100%

10

20

30

Années

DFG

Néphronsrésiduels

Ralentir la progression de l’IRC

Début de la néphropathie

ObstacleMédicaments toxiquesMauvaise observanceMaladie rénale surajouté

Traitement de la ND

●Prévention primaire●Prévention

secondaire

Prévention primaire de la ND

●Le contrôle strict de la glycémie est le seul moyen reconnu, chez le diabétique de type 1 ou de type 2 *

●Chez le diabétique de type 1, une inhibition de l’ECA n’a pas d’utilité reconnue **

● Chez le diabétique de type 2 et hypertendu, le Trt de l’HTA permet de prévenir la microalbuminurie ***

*JAMA 2003; 290: 2159-2167 ** Euclid Study Group Lancet ;1997; 349: 1787- 92*** UKPDS . BMJ 1998; 317: 703 - 13

Prévention secondaire de la ND

●Préserver la fonction rénale - Contrôle glycémique - Réduction des chiffres tensionnels

●Correction des facteurs de risque associés - Dyslipémies - Arrêt du tabac

●Mesures diététiques : restriction protidique

Préservation de la fonction rénale

●Contrôle glycémique strict●Contrôle des chiffres tensionnels Objectifs : - < 130/80 mmHg - < 125/75 mmHg si IR et

protéinurie > 1g/24 h

ESH/ESC (2003)

RECOMMANDATIONS ANAES 2004

●PA <130/80 mm Hg●PU < 0,5 g/j

Des objectifs

Des moyens ●Blocage du SRAA (IEC ou ARA2)

●+Restriction sodée ± diurétiques

Néphropathie diabétique

Rein sensible à l’hypertensionBaisser la TA peu importe

comment

ALERTE 1

Néphropathie diabétique

Bloquer le système rénine angiotensine

ALERTE 2

Recommandations ADA

▪ Les IEC et les ARA II peuvent être utilisés dans le traitement de l’albuminurie/néphropathie ▪ Chez les diabétiques de type 1 normotendus et hypertendus avec microalbuminurie, les IEC constituent le choix thérapeutique initial ▪ Chez les diabétiques de type 2 hypertendus avec microalbuminurie les ARA II constituent le choix thérapeutique initial ▪ Si une classe est mal tolérée, l’autre devrait lui être substituée ▪ L’association IEC et ARA II peut baisser l’albuminurie plus que chacune des monothérapies

American Diabetes Association. Diabetes Care 2002

Essais cliniques contrôlés sur la progression des néphropathies

Amlodipine (IDNT)

Amlodipine (AASK)

Isradipine (STENO)

Nifedipine

Valsartan ( MARVAL , DROP )

Ramipril (AASK/REIN)

Losartan (RENAAL)

Irbesartan (IDNT, IRMA )

Candesartan (CALM , SMART )

Benazepril (AIPRI, Hou -IRC sévère)

Absence de Protection

Protection

Protéinurie 30-35%

Protéinurie stable

Progression des néphropathies protéinuriques (D & ND)

• Enalapril rénitec* • Cilazapril justor*

• Lisinopril zestril* • Trandolapril odrik* tarka*

• Quinalapril korek* • Benazépril cibacène*

• Fozinopril fozitec*• Perindopril coversyl*

• Ramipril triatec*• Captopril lopril*

Les IEC …

• Losartan cozaar*• Valsartan tareg*

• Irbésartan aprovel* • Candésartan kenzen* • Telmisartan micardis* • Olmesartan olmetec*

Les ARA 2 …

Perspectives thérapeutiques d’avenir

▫ Contrôle de la glycémie et des autres facteurs, incluant l’insulinorésistance ▫ Identification précoce des sujets à risque de complications : - Polymorphisme génétique - Profils d’expression ▫ Interventions sur les facteurs post-hyperglycémie : - Inhibition PCK - Bloqueurs AGE - Bloqueurs de la voie des héxosamines - Antioxydants - Régulateurs des facteurs de croissance

Chez Nous !

80GREFFESEN 2007

160 GREFFES EN 2007

30 GREFFES EN 2007

TRANSPLANTATION RENALE

173 PTS 4 CENTRES

600 PTS14 CENTRES

20 PTS2 CENTRES

DIALYSE PERITONEALE

5967 PTS 128 CENTRES

10000 PTS220 CENTRES

4845 PTS114 CENTRES

HEMODIALYSE

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A Vous de jouer maintenant !Et merci de m’avoir supporter…