dr hitache dt2 physiopathologie 2013
TRANSCRIPT
Diabète de type II Physiopathologie
HITACHE HakimMédecine Interne
[email protected] Intensive en Diabétologie
AMPT – OASI II-février 2013
Avertissement :
Ce diaporama n’est qu’un support pédagogique destiné à l’illustration de ce cours.
L’essentiel du cours est donc présenté sous forme d’une conférence orale.
Ce cours est dispensé dans le cadre d’une formation médicale continue (FMC) sur la diabétologie à la demande du Président de l’AMPT, Monsieur BENAOUDA Mohamed.
Je déclare aussi qu’il n’existe aucun conflit d’intérêt concernant cette présentation.
MECANISME DU DT 1
Trop Facile !
Variant CBV1 de la famille des entérovirus “coksackie B”
Les Virus coksackies B semblent impliquées dans la genèse du diabète de type 1
auto-immun.
Ce qui ouvre la voie à la vaccination selon des chercheurs Finlandais
MECANISME DES DT 2
Pas Facile !
Ce qui est simple est faux, ce qui est complexe est
incompréhensible !
Ce n’est pas de moi…
LA SCENE DE CRIME
L’enquête de police:
- 18
Glucagon
Insuline
Cellule
Glucose GLUT(transporteur du Glucose)
Déficit insulinique Insulino-résistance
Îlot de Langherans
GlucagonGlucagon
0
20
40
60
80
100
10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 1 2 3 4 5 6Years
-C
ell F
un
ctio
n (
%
)
UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Diabetes. 1995;44:1249-1258.
Insulin reserve
Datation de la mort :
050
100150200250
-10 -5 0 5 10 15 20 25 30
Années de DS
Fon
ctio
n β
(%
)
Insulino Résistance
Insulinosecrétionß Cell Function
Années d’insulinorésistavant le diagnostic
Qui est entré en premier ?
La capacité de réponse des cellules diminue bien avant le stade d’intolérance glucidique :
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
04 10 16 22 24
Per
cent
age
decr
ease
2-h plasma glucose (mmol/L)
6 8 12 14 18 20
NGT IGT
-cellresponse (DI)
Insulinsensitivity(IR)
T2D
Il y a des traces de violence avant la mort
L’Insulinorésistance et le dysfonctionnement des cellules sont 2 portes
d’entrée dans le cercle vicieux du diabète
Insulino- résistance
AGL
Declin de la
fonction
-cellulaire
Augmentation de la
glycémie
Hyperglycémie progression
de la maladie
Perte du contrôle glycémique
Première Piste:
L’Insulinorésistance
Récepteur Insuline / IGF1
2 Sous-unités
2 Sous-unités Tyrosine kinase IRS-1
IRS-2
IRS-3
IRS-4
Facteurs Facteurs génétiquesgénétiques
PI3-KPI3-K
MAPMAPkinasekinase
Insuline
GAB-1
Phosphorylation
Facteurs acquis
les facteurs acquis :les facteurs acquis :
Facteurs acquis in utero : RCIU / malnutrition Facteurs acquis in utero : RCIU / malnutrition in uteroin utero
Facteurs physiologiques : Âge, grossesse.Facteurs physiologiques : Âge, grossesse. Facteurs environnementaux : Facteurs environnementaux : Alimentation,Alimentation,
Sédentarité,Sédentarité, Obésité.Obésité. Facteurs pathologiques : Facteurs pathologiques : Stress, infections, Stress, infections,
Corticoïdes, adrénaline,Corticoïdes, adrénaline, Hyperglycémie Hyperglycémie chronique***, chronique***, Hyperlipémie, et les cytokines.Hyperlipémie, et les cytokines.
Mécanismes d’action :Mécanismes d’action :
DDim. im. nombre de récepteurs de l’insuline / nombre de récepteurs de l’insuline / hyperinsulinismehyperinsulinisme (down regulation) = rôle mineur(down regulation) = rôle mineur anomalie fonctionnelle du récepteur anomalie fonctionnelle du récepteur (déficit d’activation de la tyrosine kinase).(déficit d’activation de la tyrosine kinase). anomalies post-récepteur : anomalies post-récepteur : - défaut d’activation des IRS-1 et 2, PI 3 kinase.- défaut d’activation des IRS-1 et 2, PI 3 kinase. - diminution du nombre de - diminution du nombre de transporteurs GLUT 4transporteurs GLUT 4 - défaut d’activation de la glycogène synthase - défaut d’activation de la glycogène synthase musculaire.musculaire.
i
IRS1
PI3-KPI3-K
GLUT 4
Métabolisme glucidique(Glycogène synthase, Hexokinase …)
les facteurs génétiques :les facteurs génétiques :
1. Polymorphisme des IRS
2. Mutations du récepteur (Très rares)
Rôle des Acides Gras Libres
dans L’Insulinorésistance
******Randle (1963) : In vitro Randle (1963) : In vitro
captation du Glucose en présence d’AGL en captation du Glucose en présence d’AGL en excès. excès. compétition ?compétition ?
en fait, défaut de GLUT4 en surfaceen fait, défaut de GLUT4 en surface
****** [aug. [aug. AGL AGL ]] sur tout le nycthémère dans le DII sur tout le nycthémère dans le DII (Reaven).(Reaven).
******Corrélation forte entre IR et contenu Corrélation forte entre IR et contenu intramyocytaire en intramyocytaire en triglycérides triglycérides : X 6 dans DII: X 6 dans DII
Des faits troublants !
i
IRS1
PI3-KPI3-K
GLUT 4
Métabolisme glucidique(Glycogène synthase, Hexokinase …)
Acides Gras Libres
Citrate
Acyl-CoA
Cytokines
Malonyl-CoA
TG
1.1. Activation de la phosphorylation du substrat majeur Activation de la phosphorylation du substrat majeur
du récepteur de l’Insuline, du récepteur de l’Insuline, IRS1IRS1 > , PI3 Kinase > > , PI3 Kinase > ( transport du Glucose. ( transport du Glucose.
2.2. L’excès d’oxydation des AGL dans le muscle entraîne L’excès d’oxydation des AGL dans le muscle entraîne une accumulation d’ATP, d’Acétyl-CoA et de citrate : une accumulation d’ATP, d’Acétyl-CoA et de citrate : > Inhibition de l’oxydation du Glucose > Inhibition de l’oxydation du Glucose (, PFK > & G6Ph > , (, PFK > & G6Ph > , Hexokinase)Hexokinase)
3.3. L’oxydation des AGL par le foie fournit les co-facteurs L’oxydation des AGL par le foie fournit les co-facteurs nécessaires à la Néo-glucogénèse (ATP, NADH, nécessaires à la Néo-glucogénèse (ATP, NADH, Acétyl-CoA).Acétyl-CoA).
4.4. des effets inhibiteurs de l’insuline / production des effets inhibiteurs de l’insuline / production hépatique de glucosehépatique de glucose..
FoieFoie
Acides Gras Libres
Cofacteurs (NADH,ATP,Acétyl-CoA)
Néoglucogénèse
Inhibition de l’oxydation du glucose
IRS1
Signal insulinique
GLUT (tissu hépatique,adipeux,musculaire)
Dyslipidémie (HDL, VLDL) TA
ATP, Acétyl-CoA, Citrate
ADIPONECTINE
IL-6, TNF Résistine
L’ ADIPONECTINE,
découverte en 1995découverte en 1995 Molécule de type cytokine produite par les adipocytes.Molécule de type cytokine produite par les adipocytes.
L’Arme du crime :
AdiponectineAdiponectine(trimères/multimères)(trimères/multimères)
FoieFoie
AdipoR1AdipoR1
AdipoR2AdipoR2 AMP kinaseAMP kinase
-- Production Glucose Production Glucose--Oxydation lipidiqueOxydation lipidique--TriglycéridesTriglycérides
- Stimule la captation - Stimule la captation de Glucosede Glucose--Oxydation lipidiqueOxydation lipidique--TriglycéridesTriglycérides
AMP kinaseAMP kinase
IRIRIRS1IRS1
MuscleMuscle
Rôle de L’ ADIPONECTINE,
Facteurs génétiques(chromosome 3)
Facteurs d’environnement :Régime hyperlipidique,
sédentarité
Hypo-Adiponectinémie
InsulinoRésistance
Dyslipidémie HTADT2
Le Tissu Adipeux
Le Commanditaire :
Adiposetissue
IL-6
Adiponectine
Leptine
TNFα
Adipsine(Complement D )
Plasminogenactivator inhibitor-
1(PAI-1)
Resistine Acides gras libres
Insuline
Angiotensinogène
Lipoproteine lipase
Acide lactique
Inflammation
diabete de type 2
Hypertension
Troubles lipidiques
Thrombose
Athérosclérose
Entracte !!!
Deuxième Piste:
Le Déficit insulinique
Déficit relatif (?) Insulinorésistance
Déficit absoluréduction du pool β insulaire
JP Haulot 01/04
la carence en insuline précède la découverte du DII (étude UKPDS n°16) :
Diagnostic du diabète
100%
40 - 50%
La capacité de réponse des cellules diminue bien avant le stade d’intolérance glucidique :
Adapted from Ferrannini E et al. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 493–500.
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
04 10 16 22 24
Per
cent
age
decr
ease
2-h plasma glucose (mmol/L)
6 8 12 14 18 20
NGT IGT
-cellresponse (DI)
Insulinsensitivity(IR)
T2D
Facteurs génétiques. Facteurs génétiques. Facteurs acquis.Facteurs acquis.
Les Formes MonogéniquesLes Formes Monogéniques sont rares : sont rares : Les MODY : - Glucokinase (MODY 2)Les MODY : - Glucokinase (MODY 2) - HNF 4a (MODY 1)- HNF 4a (MODY 1) - HNF 1a (MODY 3)- HNF 1a (MODY 3) - HNF 1b (MODY 5)- HNF 1b (MODY 5)
Les cytopathies mitochondrialesLes cytopathies mitochondriales
Les Formes PolygéniquesLes Formes Polygéniques sont les plus fréquentes sont les plus fréquentes Les gènes de susceptibilité (canaux potassiques, Les gènes de susceptibilité (canaux potassiques, PPARs…) PPARs…)
Diabète type I lent (LADA)Diabète type I lent (LADA)
2 à 5 2 à 5 %%
0,5 à 2 %0,5 à 2 %
5 à 10 %5 à 10 %
Les facteurs génétiques :
Glucose
GLUT 2
Le glucose stimule la sécrétion d’insuline par la cellule
Ca++
ATP
K+ K+ K+ K+ dépolarisation
K+
Canal potassique ATP dépendant / SURCanal potassique ATP dépendant / SUR
Dégranulation de l’insulineDégranulation de l’insulinecellule
K+
Parmi les gènes de susceptibilité, des mutations des Parmi les gènes de susceptibilité, des mutations des canauxcanaux potassiquespotassiques ont été retrouvées dans le DII : ont été retrouvées dans le DII :
UCP2
-
1.Place du diabète gestationnel et du RCIU
2.Place de l’Amyloïdose *3.Place des AGL***4.4.Place de l’hyperglycémie Place de l’hyperglycémie
chronique*** chronique***
Les facteurs acquis :
L’hyperglycémie maternelle augmente le risque de DT2
La malnutrition fœtale (carence protéique ou hypovascularisation placentaire) sélectionne un phénotype d’épargne, « thrifty phenotype ».
dysfonction mitochondriale des ÇbÇb , production de ROS intra-mitochondriaux diminution de la masse β insulaire ?
Place du diabète gestationnel et du RCIU chez le fœtus:
La dégénérescence hyaline fut décrit dès 1901 …
mais décrite seulement en 1986-88. Le dépôt amyloïde est retrouvé chez 90% des DII ! C’est une protéine b cellulaire coproduite avec
l’insuline. En quantité excessive (hyperinsulinisme)… elle
précipite > dégénérescence hyaline >
Apoptose.
Place de l’Amyloïdose
- 18
- 18
Dépôt amyloïde
Dépots amyloïdes
ILOT DE DIABETIQUE
ILOT DE SUJET SAIN
1.1. A court terme, Les AGL A court terme, Les AGL potentialisentpotentialisent la la
sécrétionsécrétion2.2. A long terme, ils A long terme, ils inhibentinhibent la sécrétion la sécrétion
d’insuline (anomalie fonctionnelle): d’insuline (anomalie fonctionnelle):
3.3. L’accumulation de TG et AGL intra-L’accumulation de TG et AGL intra-cellulaire ; cellulaire ; apoptoseapoptose des des Çb .Çb .
Place des AGL : LIPOTOXICITE
1.1. L’Hyperglycémie aïgue L’Hyperglycémie aïgue stimule la sécrétion stimule la sécrétion d’insuline.d’insuline.
2.2. L’Hyperglycémie chronique, L’Hyperglycémie chronique, au contraire la diminue .au contraire la diminue .
3.3. Apoptose Apoptose à long terme des à long terme des Çb .Çb .
Place de l’hyperglycémie Place de l’hyperglycémie chronique : chronique : GlucotoxicitéGlucotoxicité
Une troisième piste ,
LES INCRETINES !
Les Incrétines (GIP,GLP-1, Les Incrétines (GIP,GLP-1, CCK):CCK):
1.1. Ç K (duodénum) Ç K (duodénum) GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide) GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide)2.2. Ç L (jéjunum-iléon) Ç L (jéjunum-iléon) GLP-1 (glucagon like-peptide-1) GLP-1 (glucagon like-peptide-1)
Stimule insulinosécrétion / glucoseSupprime la sécrétion de Glucagon post-prandialRéduit la prise alimentaireRalenti la vidange gastrique
Glucose
Tissu adipeux
Grêle
Estomac
Foie
Sulphonylurées et glinides
Biguanides
Muscle
PancreasInsuline
Inhibiteurs de l’-glucosidase
Glitazones
GLP1 et inhibiteurs DDPIV
De la physiopathologie découle les principaux modes d’action des A.D.O. :
Rien oublié …
Anomalies de sécrétion du glucagon
Il existe une hyperglucagonémie relative dans le DT2 qui reflète une anomalie de la régulation de la fonction des cellules α. L’inhibition de la sécrétion de glucagon en réponse à l’hyperglycémie est inférieure à la normale. L’altération de la sécrétion de glucagon est précoce et précède l’apparition du DT2
CONCLUSION
Il faut bien conclure !
Il n’y a pas un diabète mais des
diabètes.
Notre Bilan des courses :
DT1 Auto-immun. DTSII « Diabésité » 2/3 des DTII,
facteurs environnementaux. DTSIII toutes les formes génétiques,
1/3 des DTII.
Le DTSII ou « Diabésité »
La sur bouffe notamment des graisses La mal bouffe des graisses huile de
PALME (végétale!) La sur bouffe des sucres rapides
(boissons) La mal bouffe des sucres notamment
du FRUCTOSE (rien à voir avec celui des fruits)
L’effet NICOTINE
Ac. Palmitique, Fructose…
Action sur le SNC
Diminution de la volonté
Grignotage
Addiction