chimiothérapie adjuvante dr anne-claire hardy-bessard clinique armoricaine, saint-brieuc sfcp, metz...

Chimiothérapie adjuvante

Dr Anne-Claire HARDY-BESSARDClinique Armoricaine, Saint-Brieuc

SFCP, Metz 19 Sept 2008

Quoi de neuf ?

• 18 Aout 2008 : RBU Inca Cancer du sein

• Décembre 2007 : SABCS

• Mai 2008 : ASCO

• Septembre 2008 : ASCO BREAST

RBU Inca Cancer du sein

ADJUVANT 1 2 3

EpirubicineEpirubicine + Herceptin

XX

Herceptin 1 an X

Taxol N+ ( 4 AC + 4 TXL / 3 sem) N+ hebdo

XX

Taxotère N+ ( TAC) N+ ( 3 FEC100 + 3 TXT) N- ( TAC ou TC)

XXX

Epirubicine

• Tous les droits mais pas avec l’Herceptin

Herceptin 1 an

• Association avec taxanes non évoquée

• TCH ???

NSABP B31T 3 sem. x 4

T 3 sem. x 4 + H hebdo. 12 moisAC x 4

HERAObservation H 3 sem. x 12 moisH 3 sem. x 24 mois

Toute chimio. adj. ou néoadj.

NCCTG N9831

T hebdo. x 12

T hebdo. x 12

T hebdo. x 12 + H hebdo. 12 mois

AC x 4

BCIRG 006

Tx 3 sem. x 4AC x 4

AC x 4 Tx 3 sem. x 4 + H 12 moisCarboplatine + Tx 3 sem. x 6 + H 12 mois

H hebdo. 12 mois

PACS 04FEC x 6

ET x 6

Observation

H 3 sem. x 12 mois

H = trastuzumab

AC = adriamycine-cyclophosphamide

ET = épirubicine-docétaxel

T = paclitaxel. Tx = docétaxel

D’après Saint-Gall 2003

Essais d’Herceptin® adjuvant

Schéma des deux études initiales • NSABP B31 2 770 patientes, N+, HER2 IHC 3+ ou FISH+

– Objectif : survie globale

• NCCTG N9831 3 300 patientes, N+ et N-, HER2 IHC 3+ ou FISH+

– Objectif : survie sans récidive

E.H. Romond et al., ASCO 2005

AC (adriamycine/cyclophosphamide 60/600 mg/m2 toutes les 3 sem. x 4

paclitaxel 175 mg/m2 toutes les 3 sem. x 4

paclitaxel 80 mg/m2 hebdomadaires x 12

trastuzumab dose de charge 4 mg/kg puis 2 mg/kg hebdomadaires x 51 (1 an)

Bras A (contrôle)

Bras B (séquentiel)

Bras C (concomitant)

Bras 1

Bras 2

AC P

H

Analyse combinée NSABP B31/NCCTG N9831

87 %87 %85 %85 %

67 %67 %

75 %75 %

AC AC TT 1 6791 679 261261AC AC THTH 1 6721 672 134134

%

HR = 0,48 ; 2 p = 3 x 10-12

AC AC THTH

AC T

Années depuis la randomisation

n Événements

Analyse combinée NSABP B31/NCCTG N9831 Survie sans maladie

0 1 2 3 4 550

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4 5

50

60

70

80

90

100

B31 N9831

AC AC TH 864 83TH 864 83AC AC T 872 171T 872 171 AC AC T 807 T 807 90 90

AC AC TH 808 51TH 808 51

n Événements

HR = 0,45 ; 2 p = 1 x 10-9 HR = 0,55 ; 2 p = 0,0005

AC AC THTH AC AC THTH

AC AC TT

AC AC TT

74 %74 %

87 %87 %85 %85 %

66 %66 %

78 %78 %

87 %87 %86 %86 %

68 %68 %

Années depuis la randomisation

%

n Événements

%

Analyse NSABP B31/NCCTG N9831 Survie sans maladie de chaque étude

AC AC THTH94 %94 %91 %91 %

87 %92 %AC T

AC AC TT 1 6791 679 9292AC AC THTH 1 6721 672 6262

HR = 0,67 ; 2 p = 0,015

Années depuis la randomisation

n Décès

B31/N9831

Analyse combinée NSABP B31/NCCTG N9831 Survie globale

100908070605040302010

0

0 1 2 3 4Years

Number of patients followedB 842 501 285 162 20C 840 520 285 178 17

AC --> T --> H Events=84

AC --> T + H --> HEvents=53

%

Hazard ratio=0.64Stratified logrank 2P=0.0114

Analyse NCCTG N9831 Quand commencer Herceptin? B vs C

Cancer du sein invasif HER2+ IHC3+ ou FISH+ avec confirmation centralisée

Chirurgie + chimiothérapie (néo)adjuvante (CT) radiothérapie

StratificationStratificationStatut ganglionnaire, type de CT adjuvante, RH, hormonothérapie, âge, région

RandomisationRandomisation

Trastuzumab8 mg/kg 6 mg/kg

3 sem. x 2 ans

Trastuzumab8 mg/kg 6 mg/kg

3 sem. x 1 anObservation

5 090 patientes incluses

5 081 patientes analysables à 1 an

n = 1 694 n = 1 694 n = 1 693

ASCO 2005 n = 3 387

M.J. Piccart-Gehbart et al. ASCO 2005

16

Etude HERA

Caractéristiques des patientes

Résultats

• Relecture centralisée du statut HER2• 50 % RH+ 32 % N-• 6 % chimiothérapie adjuvante sans anthracyclines

0,260,47-1,23

0,7696 %95 %Survie globale

< 0,0001

0,40-0,66

0,5189,7 %81,8 %Survie sans métastase

< 0,0001

0,40-0,63

0,5087,2 %78,6 %Survie sans récidive

pIC95RRBras trastuzumab

(Herceptin®)

Bras contrôl

e

Etude HERA

M.J. Piccart-Gehbart et al. ASCO 2005

Vie

sans

mala

die

(%

)

Mois depuis la randomisation

SSM IC95 p

127 85,8 0,54 0,43-0,67 < 0,0001

220 77,4

1 an d ’Herceptin®

Observation

100

80

60

40

20

0

n à risque

0 5 10 15 20 25

1 693 1 428 994 580 280 87

1 694 1 472 1 067 629 303 102

Événements

2 - ans% HR

Etude HERA : Survie sans maladie

M.J. Piccart-Gehbart et al. ASCO 2005

4 x AC60/600 mg/m2

4 x Docetaxel100 mg/m2

6 x Docetaxel and Carboplatin75 mg/m2 AUC 6

1 Year Trastuzumab

N=3,222

1 Year Trastuzumab

ACT

ACTH

TCH

Her2+(Central FISH)

N+or high risk N-

4 x AC60/600 mg/m2

4 x Docetaxel100 mg/m2

BCIRG 006

Stratified by Nodes and Hormonal Receptor Status

Endpoints

Primary• Disease-free Survival

Secondary• Overall Survival• Toxicity• Pathologic & Molecular Markers

Tumor Characteristics

Randomized (n=3,222)

AC-Tn=1,073

AC-THn=1,074

TCHn=1,075

Number of nodes + % % %

0 29 29 29

1 – 3 39 38 39

4 – 10 22 24 23

> 10 11 9 10

Tumor Size (cm) % % %

2 41 38 40

> 2 and 5 53 55 54

> 5 6 7 6

ER and/or PR + 54 54 54

Disease Free Survival

% D

ise

ase

Fre

e0.

50.

60.

70.

80.

91.

0

0 1 2 3 4 5

Year from randomization

77%

86%

80%

73%

84%

80%86%

93%

91%

Patients Events

1073 147 AC->T

1074 77 AC->TH

1075 98 TCH

HR (AC->TH vs AC->T) = 0.49 [0.37;0.65] P<0.0001

HR (TCH vs AC->T) = 0.61 [0.47;0.79] P=0.0002

First Interim Efficacy Analysis

RBU Inca Cancer du sein

ADJUVANT 1 2 3

EpirubicineEpirubicine + Herceptin

XX

Herceptin 1 an X

Taxol N+ ( 4 AC + 4 TXL / 3 sem) N+ hebdo

XX

Taxotère N+ ( TAC) N+ ( 3 FEC100 + 3 TXT) N- ( TAC ou TC)

XXX

HR positive

Patients with N+ and N-

≥ 2 cm(N = 4988)

P3: Paclitaxel 175Q3W x 4

P1: Paclitaxel 80QW x 12

D3: Docetaxel 100Q3W x 4

D1: Docetaxel 35QW x 12

Doxo 60 mg/m2 Cyclo 600

mg/m2 Q3W x 4 cycles

Week 12, randomization

Week 24, completion of therapy if HR negative

TamoxifenOR

Aromatase inhibitorOR

Switchx 5 years

±

Paclitaxel QW and Q3W vsDocetaxel QW and Q3W

Sparano JA, et al. SABCS 2005. Abstract 48.

OutcomePacli 3 n=1261

Pacli1n=1239

Docé3 n=1243

Docé1n=1245

P

Protocol-defined negative outcome

• All events, n 230 195 206 225

• Relapse ± death, n 199 172 171 192

• Death, other, n 21 18 24 24

• Contralateral BC, n 10 5 11 9

Survival without relapse/new tumor, HR compared with P3

1.20 1.13 1.03 .06

• 4-year disease-freeS, % 81 84 83 81

• 4-year overall survival, % 89 92 89 89

Sparano JA, et al. SABCS 2005. Abstract 48.

*Disease-free survival advantage of P1 over P3, P = .06; D3 and D1 regimens not significantly different from P3, P = .20 and .78, respectively.

Paclitaxel QW and Q3W vsDocetaxel QW and Q3W

RBU Inca Cancer du sein

ADJUVANT 1 2 3

EpirubicineEpirubicine + Herceptin

XX

Herceptin 1 an X

Taxol N+ ( 4 AC + 4 TXL / 3 sem) N+ hebdo

XX

Taxotère N+ ( TAC) N+ ( 3 FEC100 + 3 TXT) N- ( TAC ou TC)

XXX

TAC vs FAC

Docetaxel 75 mg/m2 Doxorubicine 50 mg/m2

Cyclophosphamide500 mg/m2

5-FU 500 mg/m2

Doxorubicine 50 mg/m2

Cyclophosphamide500 mg/m2

FAC

TAC

R Toutes les 3 semaines x 6 cycles

Stratification• Ganglions

1-3 4+

• Centre

Caractéristiques de la tumeur

TACn=745

%

FACn=746

%Taille de la tumeur, cm

2 40 43

>2 and 5 53 51> 5 8 6

Statut ganglionnaire

1-3

62

62

4 + 38 38

RE+ et/ou RP+ 76 76

HER2+ (FISH) 21 22

Survie sans rechute (ITT)

75%

N Evènements HR P

Log Rank stratifié

TAC 745 172 0.72 .0010

FAC 746227

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.00 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66

FAC

TAC

Pro

babili

té c

um

ula

tive

68%

Temps (mois)

Survie globale (ITT)

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.00 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66

FAC

TAC

Pro

babili

té c

um

ula

tive

87%

81%

N Evènements HR PLog-Rank stratifié

TAC 745 91 0.70 .0080

FAC 746 130

Temps (mois)

SSR par statut ganglionnaire%

en v

ie s

ans

rech

ute

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66

100

90

80

70

60

50

FAC

TAC

100

90

80

70

60

50

FAC

TAC

HR = 0.83 P = 0.17

HR = 0.61 P = 0.0009

1-3 ganglions >4 ganglions

Temps jusqu’au 1er évènement

Rapport des HRs 1.34 p= 0.1457

Temps jusqu’au 1er évènement

PACS 01

CHIRURGIE

R

6FEC100Fluorouracile 500 mg/m² J1Epirubicine 100 mg/m² J1Cyclophosphamide 500 mg/m² J1

6 cycles tous les 21 jours

3FEC100-3D3 FEC 100 tous les 21 jours suivis de 3 Docetaxel 100 mg/m²tous les 21 jours

Tamoxifene 20 mg/jour pendant 5 ans prescrit chez les patientes RH+ après chimiothérapieProphylaxie primaire avec G-CSF et antibiotiques non-autorisée

Stratification par: Centre Age: > or < 50 N: 1-3; > 4

Suivi médian: 59,7 mois

Caractéristiques

6FEC100N=996

3FEC100-3DN=1003

² test

Age, médiane (intervalle) 49,8 (26,2-66,9) 50,0 (25,2-65,0) 0,38

< 50 ans, % 50,7 49,8 0,70

Tumorectomie, % 51,2 52,9 0,59

pT 2 cm, % 65,5 60,9 0,08

N 1-3, % 61,3 62,4 0,77

SBR 2-3, % 84,7 82,7 0,51

RE positive, % 71,1 76,3 0,016

RE et RP negative, % 22,3 19,1 0,023

Tamoxifene, % 65,5 68,4

SSR à 5 ans, ITT

Log-rank non ajusté P= 0,012

Log-rank ajusté P = 0,014Pro

babili

té

0,00

0,25

0,50

0,75

1,00

Temps (ans)

0 1 2 3 4 5 6 7 8

3FEC100-3Docetaxel: 78,3%

6FEC100: 73,2%

HR (Cox model) = 0,83 [0,69-0,99], P = 0,041

Rechutes = 482218 (21,7%)264 (26,5%)

RR: 17%

SSR par N, ITTN > 4

Log-rank P = 0,042HR (Cox model) = 0,76 [0,58-1,00]

Kapla

n-M

eie

r E

stim

é

0,00

0,25

0,50

0,75

1,00

Survie (ans)0 1 2 3 4 5 6 7 8

6FEC100

3FEC100-3Docetaxel

N 1-3

Log-rank P = 0,120HR (Cox model) = 0,87 [0,68-1,11]

Kapla

n-M

eie

r E

stim

é

0,00

0,25

0,50

0,75

1,00

Survie (ans)0 1 2 3 4 5 6 7 8

6FEC100

3FEC100-3Docetaxel

Survie Globale, ITTPro

babili

té

0,00

0,25

0,50

0,75

1,00

Temps (ans)0 1 2 3 4 5 6 7 8

Décés = 235100 (10,0%)135 (13,5%)

Log-rank non ajusté P = 0,013

Log-rank ajusté P = 0,017

HR (Cox model) = 0,77 [0,59-1,00], P = 0,050

3FEC100-3Docetaxel: SG à 5 ans = 90,7%

6FEC100: SG à 5 ans = 86,7%

RR :23%

RBU Inca Cancer du sein

ADJUVANT 1 2 3

EpirubicineEpirubicine + Herceptin

XX

Herceptin 1 an X

Taxol N+ ( 4 AC + 4 TXL / 3 sem) N+ hebdo

XX

Taxotère N+ ( TAC) N+ ( 3 FEC100 + 3 TXT) N- ( TAC ou TC)

XXX

Phase III Trial Comparing Doxorubicin Plus Cyclophosphamide With

Docetaxel Plus Cyclophosphamide As Adjuvant Therapy for Operable Breast

Cancer

J Clin Oncol. 2006;24:5381-5387.Jones & al. SABCS 2007

US Oncology 9735: Study Design

•N=1016•71% ER+•48% N–

AC x 4 q3wDoxorubicin (60 mg/m2)Cyclophosphamide (600 mg/m2)

n=510

TC x 4 q3wTaxotere (75 mg/m2) Cyclophosphamide (600 mg/m2)

n=506

Eligibility: Stage I, II, or III disease

R

Jones et al. J Clin Oncol. 2006;24:5381-5387.

Chemotherapy doses based on actual BSA (no cap)Chemotherapy given prior to radiationTamoxifen for all ER+ patients after chemotherapy +/- radiation

Disease-free Survival by Treatment

Jones et al. SABCS 2007. Abstract 12.

Disease-free Survival by Treatment

and Age Group

Jones et al. SABCS 2007. Abstract 12.

DFS for HER2-positive Patients

Jones et al. SABCS 2007. Abstract 12.

27% HER+

DFS for HER2-negative Patients

Jones et al. SABCS 2007. Abstract 12.

Overall Survival by Treatment

Jones et al. SABCS 2007. Abstract 12.

Overall Survival by Treatment

Jones et al. SABCS 2007. Abstract 12.

•N=1016•71% ER+•48% N–

Survie Globale, ITTPro

babili

té

0,00

0,25

0,50

0,75

1,00

Temps (ans)0 1 2 3 4 5 6 7 8

Décés = 235100 (10,0%)135 (13,5%)

Log-rank non ajusté P = 0,013

Log-rank ajusté P = 0,017

HR (Cox model) = 0,77 [0,59-1,00], P = 0,050

3FEC100-3Docetaxel: SG à 5 ans = 90,7%

6FEC100: SG à 5 ans = 86,7%

RR :23%

PACSO1, 1999 ptes, toutes N+, 40% > 3N+

Etude TANGO

•N=3152•41% ER-•77% N+•65% III•61% > 2cm•55% <50 ans•26% HER2 3+

EC 90x 4 q3w puis 4 TXL 175 / 3 sem + GEM 1250 J1 J8

n=1576

n=1576

R

Pool et al. J Clin Oncol. 2008

EC 90x 4 q3w puis 4 TXL 175 / 3 sem

Etude TANGO

Pool et al. J Clin Oncol. 2008

Suivi 35 mois

339 décès

548 évènements

Pas de différence en DFS ni en SG

CALGB/CTSU 49907 > 65 ans

•N = 633•66% HR+•69% N+•54% > 2cm•61% > 70 ans

6 CMF ou 4 AC

R

Muss et al. J Clin Oncol. 2008

Capécitabine 2000 mg/m² J114/ 3 sem X6

DFS 91% TAC86% FACHR 0,66 ( 0,46-0,94) p = 0,202

Muss et al. J Clin Oncol. 2008

2,4 fois plus d’évènements dans le bras Capé p = 0,0003

2,1 fois plus de décès dans le bras Capé p = 0,02

2 DC toxiques dans le bras Capé

CALGB/CTSU 49907 > 65 ans

TAC vs FAC

Docetaxel 75 mg/m2 Doxorubicine 50 mg/m2

Cyclophosphamide500 mg/m2

5-FU 500 mg/m2

Doxorubicine 50 mg/m2

Cyclophosphamide500 mg/m2

FAC

TAC

R Toutes les 3 semaines x 6 cycles

T1-T3N0 II ou III 2cm < 35 ans HR-

Martin & al ASCO 2008

1059 patientesSuivi 6 ans

TAC vs FAC

Martin & al ASCO 2008

DFS 91% TAC86% FACHR 0,66 ( 0,46-0,94) p = 0,202

OS 97% TAC95% FAC45DC 19 TAC 26 FAC